出血性疾病的诊断思路

出血性疾病的诊断思路,MackmanN.BloodDisMolec36:104,2006,Mechanismsofthrombusformation,FactorVII,出血性疾病-基因突变/获得性因素引起凝血因子/血小板质或量异常.,遗传性出血性疾病特点与危害性,终身性,致残性,遗传性,终生替代治疗家庭与社会沉重负担防治具有重要社会意义,WorldHemophiliaDay2010,April17,TheManyFacesofBleedingDisordersUnitedtoAchieveTreatmentforAll”,首次报告的罕见出血性疾病,DisorderYearAuthorGlanzmannthrombasthenia1918GlanzmannFactorVdeficiency1947OwrenFactorVIIdeficiency1951AlexanderFactorXIdeficiency1953RosenthalCombinedFVandFVIIIdeficiency1954OeriFactorXdeficiency1956/7Telfer/HougieFactorXIIIdeficiency1960DuckertProthrombindeficiency1962(1947)Quick,遗传性出血性疾病（安徽省立医院，2010，05）,HA/HB910FXIDeficiency3FgDeficiency3FVIIDeficiency1FXIIIDeficiency2FXIIDeficiency2FVDeficiency2FXDeficiency1VWD40GT3AquiredHA15,非血液科出血性疾病,骨科-血友病(骨关节病变)，最易误诊普外科-血友病，血管性血友病，FXIII缺乏(伤口不愈合),VK因子缺乏(肝胆疾病)。口腔科-血友病，FI缺乏，FV因子缺乏泌尿外科-血友病，FI缺乏,FVII缺乏。妇产科-VWD，血小板无力症,一、出血性疾病的分类血管壁功能异常遗传性（毛细血管扩张症、家族、单纯性）获得性（过敏性紫癜、血管炎、免疫性）数量遗传性、获得性Aa、巨核、免疫性、ITP、DIC血小板异常数量（ET，CML）功能异常（GT、BS、颗粒性）凝血功能障碍遗传性（血友病、VWD、其他凝血因子缺乏）获得性（VK缺乏，肝脏病，DIC、药物）病理性抗凝物质凝血因子抑制物肝素样抗凝物质；狼疮样抗凝物纤溶亢进遗传性t-PA/u-PA抗纤溶酶获得（DIC，血栓症）,（一）血管壁异常,1、先天性或遗传性遗传性毛细血管扩张症；家族性单纯性紫癜；先天性结缔组织病2、获得性感染:如败血症；过敏:如过敏性紫癜；化学物质及药物:如药物性紫癜；营养不良:如VitC及PP缺乏症；代谢及内分泌障碍:如糖尿病，Cushing病；其他:如结缔组织病，动脉硬化，机械性紫癜，体位性紫癜等,（二）血小板数量异常,1、血小板数量异常（1）血小板减少生成减少：如再生障碍性贫血、白血病、放化疗后骨髓抑制；破坏过多：多与免疫有关，如原发性血小板减少性紫癜(ITP)；消耗过度：如弥散性血管内凝血(DIC)；分布异常：如脾功能亢进等（2）血小板增多原发性：原发性出血性血小板增多症继发性：如切脾后等,血小板结构与功能,血小板功能缺陷,黏附异常巨大血小板综合征GP1b-FX血管性血友病（vWD）vWF量、质异常血小板型vWDGPIIb-FIX自发结合vWF聚集异常血小板无力症GPIIb-IIIa缺乏释放异常（颗粒异常）灰色血小板综合症粒储存异常或成分缺乏储存池病、致密体颗粒缺乏受体与信号传递异常环氧化酶缺乏症环氧化酶缺乏合成酶缺乏症合成酶缺乏信号传导缺陷症花生四烯酸不能动员,CoagulationCascade,M-CPoon,MD,Slide10,（三）凝血异常,1、先天性或遗传性（1）血友病A、B及遗传性F缺乏症（2）遗传性凝血酶原、F、缺乏症，遗传性纤维蛋白原缺乏及减少症，遗传性FIII缺乏及减少症2、获得性（1）肝病性凝血障碍（2）VitK缺乏症（3）尿毒症性凝血障碍等,（四）抗凝及纤维蛋白溶解异常,主要为获得性疾病肝素使用过量香豆素类药物过量及敌鼠钠中毒抗因子、抗体形成蛇咬伤、水蛭咬伤溶栓药物过量遗传性t-PA/u-PA抗纤溶酶,（五）复合性止血机制异常,先天性或遗传性血管性血友病(vWD)获得性弥散性血管内凝血(DIC),二出血性疾病的诊断与分析,病史+体征+实验室检测,（一）病史,出血史（出血年龄、部位）诱因（自发、创伤、手术）手术史（出血、伤口愈合）流产史（习惯性流产、死胎）药物史（阿司匹林、肝素、华发林、鼠药）家族史（出血史、近亲结婚）相关病史（肝、肾脏病）,（二）临床表现,出血部位：皮肤、黏膜、肌肉、关节、内脏特点：出血点、紫斑、血肿相关并发症：关节畸形、肌肉萎缩,常见出血性疾病的临床鉴别血管性血小板凝血障碍,性别女性多见女性多见多为男性家族史较少见罕见多见紫癜常见多见罕见大片瘀斑罕见多见可见血肿罕见可见常见关节罕见多见多见内脏偶见常见常见眼底罕见常见少见月经少见多见少见手术外伤少见可见多见,1.表型诊断（筛选、定性、定量）2.分型（HA/HB）3.严重程度（轻、中、重）家系分析（检出携带者；高危胎儿产前诊断）基因诊断(直接、间接）,（三）实验室检查,建立完善的检测体系,出血性疾病患者,家系调查,直接基因诊断,临床表型诊断,筛查凝血象血小板,确定携带者,核酸测序,LD-PCR(1/22内含子倒位）,遗传学控制,确定突变基因,早期治疗,确诊凝血因子检测,多重及长距离(LD-PCR),核酸测序费时,昂贵,仪器,F内含子1及22倒位技术比较,快速,准确,易操作,无污染,SouternBlot同位素,费时,复杂,（三）实验室检查,迅速、准确、实用、覆盖大部分出血原因1、筛选试验（1）血小板计数（2）出血时间（BT）（3）凝血酶原时间（PT）)-组织因子途径（4）激活的部分凝血活酶时间（APTT）-内源凝血途径（5）凝血酶时间（TT）（6）纤维蛋白原（Fg）,（2）出血时间（BT）,指刺破皮肤自然出血到自然止血的时间。反映血管壁，BPC功能。传统BT已不能满足临床需要：Duck法：缺乏准确性，应淘汰。IVY法：敏感但难以标准化出血时间测定器法(1969)：较敏感和准确,第7届全国血栓与止血会议(关于出血时间和凝血时间的建议)BT不能废除，对评价血管及BPC功能有一定价值，对于预测手术过程出血并无帮助，建议不再作为术前常规，对如下疾病有诊断价值：VWD;血小板功能异常;低(无)FI血症;遗传性毛细血管扩张症;抗血小板药物等。,血小板减少（假性vs真性）骨髓检查鉴别：生成破坏（免疫；非免疫性）,PT,APTT,PT、APTT、TT-NPLC-,HMWK,XII,PK,XI,IX,VIII,VII,X,V,II,I,TT,（3）凝血时间(CT),离体血液与异物表面接触，到血液自然凝固所需的时间，反映内源凝血系统整个凝血过程。玻片法：粗糙，敏感性差,仅测出FVIII0.15%，趋于淘汰。试管法：只能测出FVIII2%和FIX20”，APTT44.7，PT11.7，TT15.2ADP（2um)53.4,53.2,59.8Risto(1,25)12.7,10.1,15.3；(2.5)48.351.653.9vWF:Ag21.7%,血浆中存在各种分子量的多聚物。,PT,TT,APTT,PT,APTT-TT,PLC-N,HMWK,XII,PK,XI,IX,VIII,VII,X,V,II,I,共同途径(FX、V、II、I)凝血因子缺乏维生素K缺乏肝脏病口服抗凝药、鼠药,PT,TT,*DIC-FDP-D-dimer-Fibrinmonomer,APTT,APTT、PT、TTPLC,HMWK,XII,PK,XI,IX,VIII,VII,X,V,II,I,试剂标准化及质控,WHO和ICSH的血栓与止血委员会制定标准和提供试剂以达到全国、全球标准化，保证结果准确。采血：双注射器，针头(21G1.5，20G1.5)，清洁塑料试管或硅管。分离与储存血浆：温度与时间影响凝血因子活性，55%,25%时：抗凝剂用量=0.00185X全血量(ml)X(1-Hct)诱导剂的选择凝血活酶：ISI值越接近1，其敏感性越高),病例9、抗凝剂比例引起的凝血异常,患者，女，风心病拟行换瓣手术前凝血检查异常请血液科会诊既往：无出血史，家族史阴性查体：风心病面容，口唇紫绀，无贫血，无出血，二尖瓣听诊区可闻DM/III实验室检查：血小板、PT、TT、Fg均正常，APTT120”FVIII/FIX均正常RBCHg20g/L,血细胞比容(HCT)纠正试验：1:1;1:2;1:3;1:4枸橼酸钠抗凝APTT120”；：，“诊断：抗凝剂比例不符引起的“凝血异常”处理：无特殊，手术顺利无出血,出血性疾病的诊断(1),PTAPTTNPLTN,出血严重FVII缺乏,不出血轻型FVII缺乏口服抗凝药VK缺乏,PTProthrombintimeAPTTActivatedpartialthromboplastintimePLTPlateletcount,出血性疾病的诊断(2),PTNAPTTPLTN,出血,不出血FXII,HK/PK缺乏狼疮抗凝物肝素,严重FXI缺乏轻中度血友病A/B,Unprovoked,轻型VWD,Major重型血友病A