作用于肾上腺素受体的药物

,第九章作用于肾上腺素受体的药物,镇静催眠药与安定药阿片类镇痛药及其拮抗药吸入麻醉药、静脉麻醉药、局部麻醉药骨骼肌松弛药及其拮抗药,作用于胆碱受体的药物作用于肾上腺受体的药物强心苷和抗心律失常药控制性降压药血浆容量扩充药,AnestheticsPharmacology,已经学习章节的内容,正在以及将要学习的内容,AnestheticsPharmacology,吸入麻醉药静脉麻醉药局部麻醉药,血压下降,抑制,心肌与传导交感神经延髓心血管中枢,AnestheticsPharmacology,降低医疗风险！,作用于胆碱受体的药物作用于肾上腺受体的药物强心苷和抗心律失常药控制性降压药血浆容量扩充药,AnestheticsPharmacology,教学要求（一）掌握：、肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药（二）熟悉：肾上腺素受体阻断肾上腺素受体阻断药（三）了解：肾上腺素能神经及其递质肾上腺素受体肾上腺素能神经,体内过程药理作用临床应用不良反应,外周作用及机制拟肾上腺素药的构效关系,拟交感胺药(sympathomimeticamines)拟肾上腺素药基本化学结构属-苯乙胺，又称拟交感胺类药，即：化学结构和药理作用与内源性交感神经介质（交感胺）相似的药物,第一节概述,AnestheticsPharmacology,拟肾上腺素药(adrenergicdrugs)化学结构与肾上腺素相似,能与肾上腺素受体结合产生肾上腺素能神经递质兴奋效应相似的药物,肾上腺素（adrenaline,epinephrine,AD)多巴胺（dopaine,DA）麻黄碱（ephedrine）去甲肾上腺素（noradrenaline,NE）间羟胺（metaraminol）去氧肾上腺素（phenylephrine）甲氧胺（methoxamine）异丙肾上腺素（isoprenaline）多巴酚丁胺（dobutamine）,、受体激动药,受体激动药,受体激动药,拟肾上腺素药物分类,AnestheticsPharmacology,肾上腺素直接作用的机制,拟肾上腺素药（第一信使）,细胞表面的受体,G蛋白,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP（第二信使）,蛋白激酶,蛋白通道磷酸化,Ca+浓度,（第三信使）,AnestheticsPharmacology,肾上腺素间接作用的机制,拟肾上腺素药,递质的合成,递质的释放、转运和贮存,生物转化,AnestheticsPharmacology,肾上腺素受体1部位：皮肤、黏膜血管平滑肌（血管、虹膜、消化道括约肌、尿道）效应：血管、平滑肌收缩。2部位：肾上腺素能神经末梢突触前膜效应：负反馈调节NE的释放,型肾上腺素受体（alphareceptors）,肾上腺素受体1部位：心脏（心房和心室，SAandAVnode，浦肯野氏纤维）效应：兴奋性效应2部位：血管平滑肌（冠状、骨骼肌、内脏）效应：冠状、骨骼肌扩张、内脏收缩部位：平滑肌（支气管、尿道、胃肠道、膀胱）效应：平滑肌松驰部位：肝细胞、胰岛细胞、脂肪细胞（3）效应：血糖，脂质分解代谢、组织耗氧量,型肾上腺素受体（betareceptors）,第二节拟肾上腺素药肾上腺素（Adrenaline,epinephrine）,AnestheticsPharmacology,来源与理化性质家畜肾上腺髓质嗜铬细胞中合成（占85%）药用肾上腺素主要由人工合成的盐酸盐化学稳定性差，在碱性溶液中易氧化变色在酸性环境中较稳定给药方式,AnestheticsPharmacology,一、体内过程,Adrenaline,肝、肾、代谢,尿排泄,迅速再分布,效应器,（不易通过血脑屏障）,AnestheticsPharmacology,二、药理作用Epinephrine激动、受体,小剂量以兴奋受体为主大剂量受体作用占优势,1、心脏作用,兴奋心肌、窦房结、传导系统,2受体,心肌收缩力心率传导心肌兴奋性耗氧量,冠脉血流量,AnestheticsPharmacology,1受体,2、血管作用,受体类型密度用药剂量,小剂量（1-2ug/min-1）-扩张周围血管的2受体,大剂量（10-20ug/min-1）-兴奋、受体,兴奋为主,AnestheticsPharmacology,取决于,Adrenaline冠脉血量,肺水肿,心肌收缩力激动2受体,小剂量,过量,Adrenaline,AnestheticsPharmacology,3、血压,心肌收缩力心排量BP,骨骼肌血管扩张DBP不变或下降,血流重新分布-更适合应激下的供需要求,治疗剂量,脉压增加,AnestheticsPharmacology,大剂量,外周阻力DBPMAP,血管强烈收缩,肾上腺素的翻转作用：术前应用受体阻滞剂（如酚妥拉明）出现血压再用肾上腺素时，可使升压转为降压,AnestheticsPharmacology,受体已被阻断。Adr仅能兴奋2受体，使血管扩张,4、支气管,兴奋支气管平滑肌上的2受体，使其松弛，,收缩支气管平滑肌粘膜血管,毛细血管通透性,治疗支气管哮喘发作及组胺等引起的支气管平滑肌痉挛,AnestheticsPharmacology,5、代谢提高机体代谢率-提高氧耗率25%促进糖原分解血糖（糖尿病患者禁用）促进脂肪分解为机体提供能量6、中枢神经系统不易透过血脑屏障中枢作用不明显大剂量，烦躁，头痛（脑血管）,AnestheticsPharmacology,AnestheticsPharmacology,三、临床应用1、心跳骤停,Epinephrine(首选药),窦房结传导系统与心肌,有利于心脏与全身血流灌注,心、脑复苏,外周血管收缩脑血管扩张,脑血流,AnestheticsPharmacology,2、过敏性休克,Epinephrine(首选药),抑制过敏介质释放,血管收缩、BP减少渗出,减轻声门水肿扩张支气管平滑肌,缓解呼吸困难,AnestheticsPharmacology,3、支气管哮喘控制支气管哮喘急性发作4、与局部药伍用延缓局部药的吸收（局麻药）5、局部止血,AnestheticsPharmacology,四、不良反应,高敏病人-面色苍白、头痛、不安、心前区痉挛、心悸剂量过大-血压骤升，脑出血发生室性心律失常,注意,AnestheticsPharmacology,禁忌症,1、器质性心脏病、高血压病、冠状动脉病、甲亢、糖尿病(慎用)2、手指、足趾、阴茎或外耳等部位手术行局麻时不加Adr，因血管收缩而引起局部组织坏死3、氟烷时慎用,人类拿我做实验，我失血过多，是否也首选肾上腺素呢？,去甲肾上腺素(Noradrenaline,NA;Norepinephrine,NE),体内过程,NE,去甲肾上腺素能神经末梢释放的化学递质,只适宜静脉注射,作用时间短,不易透过雪-脑脊液屏障,药理作用主要激动受体对心脏1受体作用较弱对2受体无作用,AnestheticsPharmacology,一、血管兴奋血管受体，除冠脉扩张外，所有小动脉、静脉均收缩,总外周阻力,兴奋心脏，腺苷冠脉舒张，冠脉流量增加,收缩程度:皮肤粘膜血管肾血管其它血管（脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管等）,二、心脏心肌收缩力传导心输出量，心肌耗氧量HR,外周阻力心率减慢心输出量过量心律失常（弱于AD）,激动1受体,整体情况：血管收缩Bp反射性心率,三、血压较强的升压作用小剂量兴奋心脏，心输出量，收缩压，舒张压不变，脉压差变大较大剂量血管强烈收缩外周阻力收缩压，舒张压，脉压差变小,AnestheticsPharmacology,临床应用一、休克：主要用于神经性休克急剧血压或严重低血压二、上消化道出血：13mg稀释后口服,AnestheticsPharmacology,不良反应一、局部组织坏死：药液外漏，强烈的缩血管组织坏死酚妥拉明5-10mg溶于10-15ml生理盐水局部浸润二、肾衰：少尿、无尿、肾实质损害禁忌症高血压，动脉硬化，器质性心脏病、少尿、无尿、微循环障碍等,AnestheticsPharmacology,异丙肾上腺素(Isoprenaline,IP),AnestheticsPharmacology,异丙肾上腺素是人工合成品，常用盐酸或硫酸盐,口服无效,雾化吸收快舌下含服静脉注射,给药途径,作用时间长,药理作用纯-受体兴奋剂,儿茶酚胺中最强的受体激动剂,一、心血管作用（1）兴奋心脏1受体，正性肌力、正性频率、加快传导心肌收缩力增加心率加快心肌耗O2传导加速（2）兴奋血管2明显舒张骨骼肌血管、舒张冠脉（舒张肾血管和肠系膜作用弱）冠脉血流不增加，加重心肌氧供不足，心律失常,AnestheticsPharmacology,二、支气管平滑肌兴奋2受体，使支气管平滑肌扩张，缓解哮喘三、其他：肝糖原及脂肪分解升血糖作用弱,AnestheticsPharmacology,临床应用一、支气管哮喘控制急性发作二、心律失常:治疗、度房室传导阻滞三、感染性休克：低排高阻性休克四、心跳骤停：窦房结衰竭、传导阻滞所致不良反应心悸、头昏。剂量过大，心肌耗氧量，心律失常禁忌症心动过速、冠心病、心肌炎、甲状腺功能亢进,AnestheticsPharmacology,是合成去甲肾上腺素的前体，药用为人工合成品体内过程一、口服在肠和肝脏中破坏，无效静滴，作用迅速、短暂（MAO,COMT代谢）二、外源性不易通过血脑屏障，无明显中枢作用,AnestheticsPharmacology,多巴胺(Dopamine，DA),作用机理（1）激动、受体(兼)（2）直接作用于多巴胺受体(肾肠系膜血管受体)（3）通过交感神经末稍释放NorDopamine对血流动力学作用随剂量而异,药理作用兴奋心脏1受体，1受体、多巴胺受体,AnestheticsPharmacology,一、心血管系统,小剂量(1-2ug/kg/min)激动外周多巴胺受体，肾血管、肠系膜血管、冠脉扩张,中等剂量(2-10ug/kg/min)激动1受体，心肌收缩力增加,CO对心率影响不大,大剂量(10ug/kg/min)主要作用受体，增加周围血管阻力,舒张压升高，降低肾血流,二、肾脏小剂量(1-2ug/kg/min)激动外周多巴胺受体，肾血管、扩张，肾血流量增加，利尿作用,AnestheticsPharmacology,大剂量(10ug/kg/min)主要作用受体，肾血管明显收缩，降低肾血流,临床应用一、休克：广泛用于休克(心源性、创伤性、感染性)强心、利尿适于少尿、心肌收缩无力的休克二、急性肾衰竭、急性心功能不全心脏术后低心排患者小剂量静脉滴注可促进排尿(增加心肌收缩力、心输出量、扩冠脉肾、肠血管、使骨骼肌和皮肤血管舒张，使休克时血液分配合理),不良反应用药过量，心悸、心律失常、肾功能下降漏出血管可致局部坏死一旦发现立即停药,局部浸润(受体阻断药),植物麻黄中提取的生物碱，性质稳定口服易吸收，通过血脑屏障，兴奋中枢明显，大部分原型肾脏排泄。,AnestheticsPharmacology,麻黄碱(Ephedrine),特点：一、心血管作用与肾上腺素相似，但较温和而持久二、对支气管平滑肌松弛作用弱，较Adrenaline持久三、口服有效(支气管哮喘病人口服)四、能透过血脑屏障，中枢兴奋作用较强，引起精神兴奋，失眠，不安等五、易出现快速耐药性,AnestheticsPharmacology,药理作用直接作用：兴奋、1、2受体间接作用：促NA释放,临床应用一、低血压515mgiv或1530mgim用于椎管内麻醉、吸入麻醉、静脉麻醉引起的低血压二、预防支气管哮喘发作或支气管哮喘的治疗三、滴鼻以消除鼻黏膜肿胀,AnestheticsPharmacology,特点：一、双重作用直接兴奋受体；间接作用在囊泡置换NA，促进NA释放,AnestheticsPharmacology,间羟胺(metaraminol)又称阿拉明,性质稳定。主要激动受体,兴奋1受体弱,二、以释放NE为主，效能类似去甲肾上腺素主要表现在-受体激动效应，但作用弱，时间长,三、兴奋心脏可增加每搏量及冠脉血流量，周围血管阻力，SBP及DBP，反射性心率,四、肾血管作用弱，肾血量降低或不变五、用于抗休克治疗比NE更适宜，是NE的良好代用品六、椎管内麻醉时用于纠正血压下降,AnestheticsPharmacology,去氧肾上腺素（phenylephrine)又称苯肾上腺素、新福林、人工合成品一、纯受体兴奋剂直接作用突触后膜受体，促进NE的释放。二、血管收缩作用较NE弱而持久，可反射性使心率，治疗阵发性室上性心动过速。,AnestheticsPharmacology,特点：,三、肾、皮肤、肢体血流减少，肾血流量降低，较少用于休克治疗四、用于椎管内麻醉、吸入麻醉、静脉麻醉引起的低血压,AnestheticsPharmacology,可乐定（clonidine)又名可乐宁，合成的咪唑啉衍生物通过激动中枢肾上腺素能神经元上的2受体,AnestheticsPharmacology,主要作用：镇静、镇痛与降压,给药途径口服、静脉、皮下、硬膜外,一、降压作用（强度：中偏强）机制：咪唑啉受体作用部位：中枢表现：外周阻力下降，心率减慢，CO下降,药理作用,对心肌收缩力、肾血流无影响,二、镇静镇痛作用镇静：激动蓝班核去甲肾上腺素能神经元突触前膜的2受体，使去甲肾上腺素释放减少，产生镇静作用镇痛：激动脊髓背角2受体，产生镇痛作用。另抑制脊髓P物质的释放，椎管内可乐定能产生良好的镇痛作用三、缓解戒断症状,AnestheticsPharmacology,一、高血压治疗二、辅助控制性降压三、麻醉前用药及麻醉中的辅助用药四、椎管内镇痛,AnestheticsPharmacology,临床应用,adrenoceptorblockingdrugs能与肾上腺素受体结合，缺乏或仅有微弱内在活性，从而阻断肾上腺素能神经递质或外源性激动药与受体相互作用的药物。,第三节肾上腺素受体阻断药,AnestheticsPharmacology,1、2：酚妥拉明、酚苄明、乌拉地尔1：哌唑嗪2：育亨宾1、2：普萘洛尔、吲哚洛尔：艾司洛尔、醋丁洛尔,AnestheticsPharmacology,受体阻断药,受体阻断药,、受体阻断药拉贝洛尔,受体阻断药受体阻断药是选择性地与肾上腺素受体相结合，妨碍肾上腺素能或拟肾上腺素药对受体的作用，从而产生抗肾上腺素作用的药物。,AnestheticsPharmacology,酚妥拉明（phentolamine，regitine）又名立其丁，与受体结合疏松，易解离，属竞争性拮抗药体内过程口服30min血药浓度达高峰，效果为注射给药的20注射后15min作用达高峰，持续1530min,AnestheticsPharmacology,一、血管舒张血管，血压下降（舒张静脉、小静脉小动脉）（1）直接松弛血管（一般剂量）（2）阻断受体（较大剂量）：对静脉强于动脉,AnestheticsPharmacology,药理作用阻滞1、2受体对1受体阻滞作用2受体,二、心脏心率收缩力心输出量机理：（1）扩张血管，血压下降反射性兴奋交感神经（2）阻断突触前膜2受体，促进NA释放三、其他拟胆碱：兴奋胃肠平滑肌拟组胺样作用：胃酸分泌；皮肤潮红,AnestheticsPharmacology,临床应用一、防治嗜铬细胞瘤切除术中的高血压二、充血性心衰和急性心肌梗死增加心肌收缩力，降低前后负荷，降低肺动脉压，扩张冠状动脉三、抗休克四、外周血管痉挛性疾病雷诺氏病，血栓闭塞性脉管炎，NA静滴外漏稀释后局部浸润注射,AnestheticsPharmacology,不良反应一、低血压二、腹痛、腹泻，胃酸分泌增加及皮肤潮红三、心动过速、心律失常、心绞痛、冠心病患者慎用,AnestheticsPharmacology,酚苄明（phenoxybenzamine）又名酚苄胺、苯苄胺，与受体以共价键形式牢固结合，故作用更强而持久。1受体阻滞作用2受体，约10倍。体内过程一、口服后20-30%被吸收局部刺激性大，常静脉注射，60min达高峰，半衰期24h二、具有较高的脂溶性,可贮存于脂肪缓慢释放，排泄较慢三、起效慢，作用强而持久，一次用药可持续34天,AnestheticsPharmacology,药理作用与酚妥拉明相似，但起效慢，作用强大而持久一、血压扩血管与交感神经张力有关卧位：交感张力较低，对血压影响小立位：交感张力较高，使血压下降体位性低血压二、心脏兴奋心脏，心率血压降低，反射性兴奋交感阻断突触前膜2受体，NA释放三、其他：抗组胺、抗5HT,AnestheticsPharmacology,临床应用一、抗休克，应注意补充血容量二、嗜铬细胞瘤手术前治疗用药三、外周血管痉挛性疾病不良反应常见：体位性低血压、心动过速、疲乏嗜睡,AnestheticsPharmacology,哌唑嗪（prazosin)选择性1受体阻断剂一、无促进神经末梢释放NA作用，无明显加快心率的作用二、主要用于高血压口服吸收好，通常口服抗高血压药,AnestheticsPharmacology,乌拉地尔(urapidil)又称压宁定，脲嘧啶衍生物机制：中枢与外周双重扩血管作用外周：阻滞1受体，使外周阻力降低中枢：激活5-HT1A受体，降低延髓心血管中枢交感神经反馈调节，降低外周血管阻力，降低血压，减轻后负荷，增加左心排血量，且不出现心动过速。常用且效能较为缓和的围手术期抗高血压药,AnestheticsPharmacology,肾上腺素受体阻断药adrenoceptorblockers是一类典型的竞争性拮抗药，指能与去甲肾上腺素受体或肾上腺素受体激动药竞争受体，从而拮抗肾上腺素作用的药物。临床应用的受体阻滞剂有十余种，其中以心得安为典型。,AnestheticsPharmacology,分类一、按对受体的选择性1、选择性阻断1：阿替洛尔（atenolol）、美托洛尔(metoprolol)、艾司洛尔（esmolol）2、阻断1和2：普萘洛尔（propranolol）3、阻断（1和2）和受体：拉贝洛尔（labetalol)二、按有无内在拟交感活性1、有内在拟交感活性：吲哚洛尔，醋丁洛尔2、无内在拟交感活性：普萘洛尔,AnestheticsPharmacology,体内过程口服易吸收，生物利用度个体差异大阿替洛尔、吲哚洛尔普萘洛尔、美托洛尔艾司洛尔（esmolol）iv主要被血浆中的酯酶水解，半衰期为10min肝脏代谢、肾脏排泄,AnestheticsPharmacology,药理作用一、受体阻断作用1、心血管系统与机体机能状态有关正常人休息时影响小，心脏交感神经张力增高时：抑制心脏：阻断1受体心率心收缩力传导心输出量心肌耗氧量阻断外周血管2受体血管收缩（肝，肾，骨骼肌，冠状血管血流降低）对血压的影响：心脏抑制，反射兴奋交感N血管收缩,外周阻力正常人血压变化不大（抑制心脏，外周阻力）高血压者降压效果肯定（长期用药）,AnestheticsPharmacology,2、支气管平滑肌阻断2受体，收缩支气管正常人影响小哮喘人敏感，诱发、加重哮喘3、其他：阻断脂肪细胞1、2受体，抑制脂肪分解阻断肝细胞2，抑制肝糖原分解，部分对抗AD升血糖作用,AnestheticsPharmacology,二、内在拟交感活性（intrinsicsympathomimeticactivity）在阻断受体的同时，对受体尚有部分激动作用三、膜稳定作用(membrane-stabilizingactivity)类似局麻药膜稳定作用高于临床有效血药浓度剂量（数十倍），与膜离子通道蛋白结合，关闭通道，影响Na+，K+，Ca+内流，细胞膜兴奋性,临床意义不大。四、其他噻吗洛尔：减少眼房水形成，降低眼内压,AnestheticsPharmacology,临床应用一、高血压抑制心肌收缩力，CO，血压；抑制肾素，降低血管紧张素水平；阻断突触2受体，抑制NA释放二、心绞痛与心肌缺血HR，降低心肌耗氧，改善缺血区供血三、心律失常阻断受体，减慢心率。用于快速型心律失常，对室上性优于室性