药物分析工作总结

1 / 35 药物分析工作总结 药物分析学是一门研究药品及各种制剂的组成、理化性质、真伪鉴别、纯度检查及其有效成分的含量测定等的一门学科。我们在进行药物分析方面的复习时要注意以下几点，略述一下。在药物分析的基本知识方面的要求：对于药物分析工作者来说，在熟练掌握药物分析原理与操作技能的基础上，正确理解药典和药典中各项条文规定。例如药典的内容包括那些方面，各个条文的注意点，附录中规定的片剂通则中规定的重量差异是多少，对崩解时限有何规定，高效液相色谱中的用于反相层析的常用固定相，药典中标准品，对照品与试药的区别及选用原则；正文部分的主要内容，熟悉药品质量制定的原则和内容，凡例中内容，例如药典采用的计理单位，符号与专门术语，如溶解度中的一些概念，药典中法定计量单位应如何表示；黏度如何表示；压力如何表示；什么是恒重；原料药含量百分数如规定 100%以上时，应如何理解，等等都要熟练掌握，以及中国药典和其他各国药典的差异如美国药典，美国国家处方集，英国药典，日本药局方等等以及有代表性的外国药典的基本内容和特 点。熟悉误差理论，掌握常用的统计学处理方法和分析效能的评价指标以及它们的意义。掌握药品质量标准的主要内容和要求。 2 / 35 杂质是药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人们健康有害的物质。杂质按来源分为一般杂质和特殊杂质。在药物的一般杂质项目包括氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、有机溶剂残留量、干燥失重等等，重点掌握砷盐、重金属检查方法的内容，操作过程中的注意点，干燥失重测定法的热分析法 具体方法及应用范围。对一些公式的掌握，如比旋度的公式、标示量的公式、滴定度的公式等等。在药物制剂分析方面，我们重点掌握片剂、注射剂、滴眼剂的稳定性考查，以及它们的检查项目。掌握药物制剂分析的特点，掌握含量均匀度和溶出度检查法，掌握 apc 复方制剂分析法和乳酸格林注射液的含量测定法。 第二部分为各类药物分析：熟悉中国药典收载的化学合成药和结构已经明确的天然药物，熟悉常用的鉴别反应和特殊杂质的检查方法 ；掌握主要含量测定方法。醇及其酯类中的杂质较多，如山梨醇的重要杂质是还原糖和总糖，苯甲醇的杂质是苯甲醛，盐酸苯海索的特殊杂质是吡啶苯丙酮，掌握盐酸苯海索片的所用的阴离子表面活性剂滴定法的原理，方法和条件。对巴比妥类药物分析要掌握常用的鉴别反应，掌握酸量法、银量法和紫外分光光度法等；对芳酸及其酯类药物的分析，掌握药物的鉴别法，阿司匹林、对氨基水杨酸钠和3 / 35 氯贝丁酯中特殊杂质及其检查方法，掌握酸碱滴定法、双相滴定法。有机含氮类药物的芳胺类药物的鉴别特征试验如重氮化 偶合反应，三氯化铁，重金属离子反应，杂环类药物的 分析如吡啶类药物和生物碱类药物的特征鉴别反应，掌握容量分析法，比色分析法。对 “ 三素 ” 类药物的分析： 1.维生素类药物 va， ve ， vb， vc 的特征鉴别反应以及各类的定量方法； 2.甾体激素类药物：掌握本类药物的分类及基本结构以及可供分析的官能团，鉴别反应，掌握比色分析法 3.抗生素类药物：掌握 b-内酰胺类抗生素的化学结构特点与碘量法，酸碱滴定法和 uv 法，掌握四环素类药物鉴别反应，掌握氨基糖苷类药物的鉴别，并区别链霉素与庆大霉素鉴别法的异同点。抗生素的效价测定方法有哪几点。 第三部分是各种分析方法：要掌握各类分析方法的基本理论和基本知识并掌握它们在各类药品检定中的应用。如重量分析，容量分析：酸碱滴定法要求掌握酸碱的基本理论，酸碱的 ph 值的计算，酸碱滴定中常用的指示剂的名称；沉淀滴定法要求掌握铬酸钾法，铁铵矾法和吸附指示剂法的测定对象，测定条件及常用的指示剂；络合滴定法要求掌握基本原理及其影响因素。氧瓶燃烧法，脂肪与脂肪油的检验方法，黏度测定法，折光率测定法，旋光度测定法，紫外 -可见分光光度法，荧光分析法 ，红外分光光度法，薄层色谱法，气4 / 35 相色谱法，高效液相色谱法，电泳法， ph 值测定法，电位法与永停滴定法，非水滴定法等等。 吡啶类药物 异烟肼的鉴别试验：还原反应。异烟肼的酰肼基有还原性，可还原硝酸银中的 Ag+成单质银，肼基则被氧化生成氮气。加氨制硝酸银试液 1ml，即产生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。 缩合反应。异烟肼的酰肼基可以和含羰基的试剂发生缩合反应。异烟肼与香草醛反应，生成异烟腙，测定熔点供鉴别。 沉淀反应。异烟肼分子中的吡啶环具有碱性，可以和重金属盐类乙基苦味酸形成沉淀。异烟肼和氯化汞可生成白色沉淀。和硫酸铜 -枸橼酸试液反应，先产生绿色沉淀，加热，沉淀变为红棕色。 尼克刹米的鉴别：戊烯二醛反应。属吡啶环的开环反应。尼克刹米分子中的吡啶环与溴化氰反 应，开环形成戊烯二醛的衍生物，再与苯胺缩合，形成黄色的希夫氏碱。 异烟肼也可发生戊烯二醛反应，但需先用高锰酸钾或溴水氧化为异烟酸，再与溴化氰作用。 5 / 35 与苯胺缩合形成黄色至棕黄色产物，与 联苯胺紫外分光光度法形成淡红至红色产物。 水解反应。尼克刹米分子中的酰胺基在碱性条件下可水解，加氢氧化钠试液，加热，即有二乙胺臭味逸出，能使湿润的红色石蕊试纸变成蓝色。 沉淀反应。尼 克刹米分子中的吡啶环也可以和重金属离子反应。尼克刹米和硫酸铜及硫氰酸铵作用，生成草绿色配位化合物的沉淀。 异烟肼中游离肼的检查：薄层色谱法。肼的检测限为 g ，控制限量为 %. 异烟肼的 含量测定：异烟肼分子中的酰肼基具有还原性，可采用氧化还原滴定法测定其含量。溴酸钾法。甲基橙作指示剂，溴酸钾滴定止粉红色消失。每 1ml 的溴酸钾滴定液相当于的 C6H7N3O。 异烟肼的片剂、注射剂均采用溴酸钾法测定含量。 6 / 35 还可使用溴量法、剩余碘量法测定含量，也可用非水溶液滴定法。 尼克刹米含量测定：非水溶液滴定法。溶剂：冰醋酸，指示剂：结晶紫，滴定液：高氯酸。至溶液蓝绿色。每 1ml 高氯酸滴定液相当于的 C10H14N2O。 紫外分光光度法。测定尼克刹米注射剂含量。注射剂的溶剂对非水溶液滴定法有干扰，所以采用本法。使用 %硫酸溶液溶解样品，是为了使药物呈离解状态，易溶于水。 非水滴定法：在非水溶剂中进行滴定分析的方法。 非水滴定法包括非水碱量法和非水酸量法。 在非水溶剂中滴定，不仅能增大有机药物的溶解度，还能改变药物的化学性质，使原来在水中不能进行完全的滴定反应能够顺利进行，从而扩大了酸碱滴定分析的应用范围。 非水滴定法 一、碱的滴定 7 / 35 溶剂：酸性溶剂，冰醋酸 标准溶液：基准物质 HClO4 冰醋酸溶液，邻苯二甲酸氢钾 指示剂：结晶紫、喹哪啶红、 a萘酚苯甲醇、电位法 测 定药物：碱性基团药物、胺类、氨基酸类、含氮杂环、有机碱盐弱酸盐 有机弱碱：胺类、生物碱类咖啡因 有机酸碱金属盐：枸橼酸钾 有机碱的氢卤酸盐：盐酸麻黄碱 有机碱的有机 酸盐：扑尔敏 二、酸的滴定 溶剂： 1、弱酸、极弱酸乙二胺、 DMF 8 / 35 2、不太弱羧酸醇类，乙醇 3、混合酸甲基异丁酮，区分性溶剂 甲醇苯混合溶剂 滴定剂、 基准物质：苯甲酸 指示剂： 溴酚蓝：黄蓝 偶氮紫：红蓝 百里酚蓝：黄蓝 测定的药物：酸性基团的药物 羧酸类：苯甲酸 9 / 35 酚类：苯酚 磺酰胺类：磺胺嘧啶 旋光度测定法的应用主要包括以下几个方面： 1药物鉴别 具有旋光性的药物，在 “ 性状 ” 项下，一般都收载有 “ 比旋度 ” 的检验项目。测定比旋度值可用来鉴别药物或判断药物的纯杂程度。中国药典要求测定比旋度的药物很多，如肾上腺素、硫酸奎宁、葡萄糖、丁溴东莨菪碱、头孢噻吩钠等。 2杂质检查 具有光学异构体的药物，一般具有相同的理化性质，但其旋光性能不同，一般有左旋体、右旋体和消旋体 之分，通过测定药物中杂质的旋光度，可以对药物的纯度进行检查。 3含量测定 10 / 35 具有旋光性的药物，特别是在无其他更好的方法测定其含量时，可采用旋光度法测定。中国药典采用旋光度法测定含量的药物有葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐氯化钠注射液、右旋糖酐葡萄糖注射液等。 分析方法的验证 1.精密度：至少 9 次测定结果进行评价，用相对标准偏差和可信限报告。 2.准确度：由回收率体现，至少 9 次测定结果进行评价，可制备 3 个不同浓度样品，各测 3 次。 3.专属性：一种方法仅对一种分析成分产生唯一信号 鉴别反应、杂质检查、含量测定方法，均应考察其专属性，如方法不够专属，应采用多个方法补充。 4.检测限： 试样中被测物能被测出的最低量，不必定量测定，只需指出高于或低于该规定浓度即可。 常用方法： 11 / 35 目视法； 信噪比法； 附上测试图谱 5.定量限：样品中被测物能被定量 测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。进行杂质和降解产物定量测定方法研究时，应确定定量限。常以信噪比为 10： 1 时相应浓度或注入仪器的量来确定。 6.线性：实验结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程度。要求列出回归方程、相关系数和线性图。 7.范围：能达到一定精密度、准确度 和线性的条件下，实验方法适用的高低限浓度区间。 8.耐用性：在条件稍有变动时，测定结果不受影响的承受程度。 变动因素：溶液的稳定性、提取次数、时间 12 / 35 酸碱滴定法在药品检验中 的应用十分广泛。常用的滴定方式有直接滴定法、间接滴定法等。 1.直接滴定法 C?Ka10 -8 的酸都可用碱滴定液滴定； C?Kb10 -8 的碱都可用酸滴定液滴定。如阿司匹林原料药的含量 测定方法。 2.间接滴定法 若药物难溶于水或有其他原因不宜采用直接滴定法时，可采用间接法测定。间接滴定法有剩余滴定法、置换滴定法等。如阿司匹林片的含量测定。 沉淀法的基本原理主要内容包括以下几点： 沉淀法是利用沉淀反应，将被测组分转化为难溶物，以沉淀形式从溶液中分离出来，并转化为称量形式，最后称定其重量进行测定的方法。沉淀法是重量分析法中最常用的一种分析方法。 13 / 35 沉淀法的操作步骤是：取样一溶解一加沉淀剂使其沉淀一过滤一洗涤一干燥至恒重一称量一计算。 为了确保分析结果的准确，沉淀法对沉淀形式和称量形式都有一定的要求。在试液中加入适当的沉淀剂，使被测组分沉淀出来，这样获得的沉淀称为沉淀形式。当沉淀形式经过滤、洗涤、烘干或灼烧后所得的物质形态， 是最后供称量时物质的化学组成，故称为称量形式。沉淀形式与称量形式可以相同，也可以不同。 1对沉淀形式的要求 沉淀的溶解度要小，以保证被测组分能沉淀完全。 沉淀要纯净，不应带入沉淀剂和其他杂质。 沉淀易于过滤和洗涤，以便于操作和提高沉淀的纯度。 沉淀易于转化为称量形式。 2对称量形式的要求 14 / 35 称量形式应具有确定的化学组成，否则无法计算分析结果。 称量形式应具有足够的化学稳定性。 称量形式的分子量应尽可能大，这样可使称量的物质质量较大，从而减小称量误差，提高方法的准确度。 氧化还原滴定法是以氧化还原反应为基础的一类滴定方法。 氧化还原反应的实质是电子得失，物质得失电子的能力与其氧化还原电对的电位高低有关，电位越高，其氧化态越易得到电子，是较强的氧化剂；电位越低，则其还原态越易失去电子，是较 强的还原剂。 氧化还原滴定法在药物分析中应用广泛，既可直接测定许多具有氧化性或还原性的物质，又可间接测定一些不具有氧化还原性的物质。 亚硝酸钠滴定法是利用亚硝酸钠滴定液在盐酸溶液中与芳伯氨基化合物发生重氮化反应，定量生成重氮盐，来测定药物含量的方法。其滴定反应如下： 15 / 35 Ar-NH2+NaN02+2HClAr -N2+C1-+NaCI+2H20 本法易受滴定条件的影响，主要影响因素有： 酸的种类与浓度 重氮化反应的速度与酸的种类及浓度有关，在 HBr 中最快，HCl 中次之， H2S04 或 HN03 中最慢。因 HBr 较贵，所以多用盐酸。加入过量的盐酸可加快反应的速度，使重氮盐在酸性溶液中稳定，同时可防止重氮氨基化合物的形成。但酸度也不宜过高，否则阻碍芳伯氨基的游离，反而影响重氮化反应速度。 工 作 总 结 工作 3 个月以来，在上级领导的正确指导下，在公司同事的热情帮助下，我对目前所从事的新药研发工作有了一个较清楚的认识。在我到公司上班的这 3 个月时间里，我学到了很多，下面就我在这 3 个月时间里的工作做一个总结，并将未来的工作计划及思路向各位领导做一个汇报，以期不断总结经验教训，使自己在未来的的工作中能扬长补短，为今后不断改进工作方法及思路，提高工作效率及效果提供依据。 16 / 35 工作总结： 在实验技能方面，初到公司，公司给我们安排了指导人，详细讲述了各种试验仪器使用应该注意的事项，使我在后面的工作中能熟练快速的使用各种分析仪器。目前这方面块的基本知识已经掌握，还需要在以后的工作中不断的加强各种分析仪器的维护及使用方面知识的学习。 在项目研究方面，通过 3 个月的工作和学习，在领导的指导和指导人及同事的帮助下，我对项目研究方面的知识有了整体的认识。对质量标准的建立，分析方法的验证，申报资料的撰写等各个方面的研究都有了较深刻的认识。 具体工作方面，通过对 AB 和 DCR 这 3 个申报生产的项目资料的整理工作，我对项目研究过程及资料整理方面有了深刻的认识。相信这也会为以后的工作打好一个基础。 此外，通过部门组织的一些活动，增进同事之间的交流，让我们在新员工工作之余能更快的融入公司这个大家庭。 工作计划 17 / 35 继续努力熟悉仪器使用方面的细节问题，争取做到能够及时发现问题及解决问题，避 免因仪器问题而影响实验工作的进度及准确性。 努力学习药物分析研究方面的知识和技巧，养成更加严谨的思维方式，在试验方案设计方面能够考虑到研究的整体性及全面性，及时学习最新的规范性的知识法规，同时，在整理撰写申报资料时不断总结经验，注意到书写格式、规 范性及完整性等方面的问题。 制定合理的工作计划，力争做到在高效完成工作的同时，尽快提高自己的能力，使自己取得长足的进步。 注重同事间的交流，像经验丰富的同事多学习，并不断对工作进行总结，注意平时的积累。 公司给我们提供了宽阔的发展空间，我们的梦想有多大，这个舞台就有多大。在前进的路上也许风雨兼程，也许荆棘丛生，但是只要我们坚定信念，自信自强，努力工作，一定会在未来的路上克服困难，收获阳光雨露。 18 / 35 典型药物分析知识点小结归纳 药物分析总结 1，新修本草，这是世界上最早的一部药典。 2，国家药品标准：是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应 (经营）、使用、检验和行政、技术监督管理部门共同遵循的法定技术依据。是强制性的法定计术标准。 3，药典：国家关于药品质量标准的法典。 4 5， XX 年版主要内容 一部：中药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂 二部：化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品 三部：生物制品 6，其他重要规定 ?水浴温度： 除另有规定外，均指 98100 ? 室温： 1030 ? 冰浴： 0 ? 放19 / 35 冷：指放冷至室温 ?阴凉处：不超过 20 ? 凉暗处：避光并不超过 20 ?1 10 ：固体溶质或液体溶质加溶剂使成 10ml 的溶液。 ?溶液的滴： 20 时 ，水相当于 20 滴 ?恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在以下。 ?精密称定：称取重量应准确至所取重量千分之一。 ?称定：称取重量应准确至所取重量的百分之一。 ?约：指取用量不得超过规定量的 10% ? 标准品 &对照品：用于鉴别、检查和含量测定的标准物质，指定单位制备、标定、供应。 标准品指用于生物检定、抗生素或生化药品含量或效价测定的标准物质，一般按效价单位 计。 对照品一般指化学药品，按百分含量计。 空白试验： 不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果。 7， Solubility 极易溶解 系指溶质 1g 能在溶剂不到 1ml 中溶解； 易溶 系指溶质 1g 能在溶剂 1不到 “10ml 中溶解； 溶解 系指溶质 1g 能在溶剂 10不到 30ml 中溶解； 略溶 20 / 35 系指溶质 1g 能在溶剂 30不到 100ml 中溶解； 微溶 系指溶质 1g 能在溶剂 100不到 1000ml 中溶解； 极微溶解 系指溶质 1g 能在溶剂 1000不到 10000ml 中溶解； 几乎不溶或不溶 系指溶质 1g 在溶剂 10000ml 中不能完全溶解。 8，空白试验不出现正反应试剂等不干扰鉴别试验 对照试验呈正反应试验条件正常 9，药物的杂质检查 一、 药物的杂质和纯度的概念 1，杂质 药物中存在的无治疗作用、或影响药物的疗效和稳定性、甚至对人体健康有害的物质。 2，纯度 药物的纯净程度。它是判定药品质量优劣的一个重要指标。对药物纯度的要求是随着生产工艺的改进、变化以及分离分析技术的发展而不断提高、完善的。 3，药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括参入或污染的外来 物质。 二、 药物中杂质的来源和分类 1.杂质的主要来源 生产过程中引入 21 / 35 原料药生产 制剂生产 *注意：生产设备也可能引入杂质 贮藏过程中引入：受外界条件影响而发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解、发霉等变化 2.杂质的分类 按杂质来源：一般杂质和特殊杂质。 一般杂质：指在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。 特殊杂质：指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。 按杂质结构：无机杂质和有机杂质。 按杂质性质：信号杂质和有害杂质。 三、杂质的限量检查 1杂质限量的概念 在不影响药物疗效和不发生毒性的前提下，药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常用百分之几或百万分之几来表示。 药物中杂质的检查，一般也不要求测定其含量，而只检查杂22 / 35 质的量是否超出限量 杂质限量检查 ?标准溶液体积 ?100 供试品量 3、一般杂质的检查方法 氯化物检查法 标准液： NaCl 标准液 硫酸盐检查法 标准硫酸钾溶液 铁盐检查法 盐酸酸性溶液、标准铁溶液：硫酸铁铵 FeNH4(SO4)2212H2O 重金属检查法 标准铅溶液：硝酸铅、硫代乙酰胺法、炽灼破坏法、硫化钠法、微孔滤膜 法 CH3CSNH2?H2O?CH3CONH2?H2S H2S?Pb2?PbS?H? 23 / 35 砷盐检查法 标准砷溶液：三氧化二砷 方法：第一法 (古蔡氏法 )、第二法 (二乙基二硫代氨基甲酸银法 ； Ag-DDC 法 ) 古蔡法 ： 加 KI 和 SnCl2 目的： ? 还原 As5+； ? 抑制 SbH3 生成； ? 形成锌锡齐， 使氢气的生成连续均匀。 醋酸铅棉花：吸收 H2S 酸碱度检查法 溶液颜色检查法 第一法：目视比 色法 :标准比色液进行比较的方法 第二法：分光光度法 :规定波长处吸收度值 第三法：色差计法 24 / 35 易炭化物检查法 澄清度检查法 与浊度标准液比浊的进行检查 炽灼残渣检查法 。 干燥失重测定法 概念 :药品在规定条件下 ,经干燥后所减失的量 ,以百分率表示；热分析法 残留溶剂测定法 4，特殊杂质的检查方法 原理 : 利用药物和杂质在物理和化学性质上的差异 10，巴比妥类药物的分析 不开环 水解 开环 25 / 35 环状结构 碱液 绪论 我国的药品质量管理法规 (熟悉 ) 药物非临床研究质量管理规范 英文版： Chinese Pharmacopoeia (Ch. P. ) 4.中国药典基本结构：分为三部 第一部： 中药材、饮片、植物油脂和提取物、中药成方制剂和单味制剂； 第二部： 化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品、药用辅料； 第三部： 生物制品。 26 / 35 5.中国药典的主要内容 : 凡例、正文、附录和索引等四部分 6. 凡例 1. 正文 :收载药品的质量标准。 2. 附录 :主要收载制剂通则、通用检测方法和指导原则等。 3. 名称与编排 中文名称：为药品通用名称，即法定名称； 英文名称：为国际非专利药品名称； 化学名称：按有机化学命名原则命名； 化学结构式：按药品化学结构式书写指南书写。 4. 项目与要求 性状： 27 / 35 是对药物外观、臭、味，溶解性、物理常数的规定。 外观：是对药物外表感观的规定，包括聚集状态、颜色等。 臭：气味。 味：味道。 溶解性：用名词术语表示近似的溶解度。 物理常数：具有鉴别的意义，也可以反映药品的纯度，是重要的指标。 鉴别 是根据药物的物理、化学或生物学性质进行的试验， 用于辨别药物的真伪。 检查 : 是对药物的安全性、有效性、均一性和纯度四个方面的检查。 含量测定 : 28 / 35 测定有效成分的含量。可采用化学的、仪器的和生物学的方法。 类别 按照药品的主要作用与用途或学科的归属划分。不排除作其他类别的药物使用。 制剂的规格 是指每一支、片或其他每一个单位制剂中主药的重量或含量或装量。 贮藏 是对药物贮存和保管条件 的基本规定。 贮藏条件用术语表示。 5. 检验方法与限