CsA应用难治性肾病综合征PPT课件.ppt

CsA在难治性肾病综合征中的应用,难治性肾病综合征的认识,排除:“假”难治“真”难治,“真”难治-（1）,病理类型难治膜增生性肾小球肾炎（MPGN)局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)膜性肾病(MN)中，重度系膜增生性肾小球肾炎（包括部分IgA肾病)肾小球轻微病变性肾病（部分）,病理类型轻，但出现：1.激素依赖2.激素抵抗3.激素加用其他免疫抑制药物无效,“真”难治-（2）,难治性肾病综合征的治疗困惑,大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用激素依赖、激素抵抗、频繁复发细胞毒类的副作用及疗效不佳嘌呤抑制剂起效的相对缓慢,难治性肾病综合征复杂的免疫病理机制,循环及局部产生的免疫复合物在肾小球基底膜上沉积炎症细胞（单核、淋巴、中性粒细胞）浸润及损害补体系统激活各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHCII,TCR,Calcineurin,MAPkinases,IL-2,IL-2R,OtherTcellBcell,Targetofrapmycin(TOR),IL-15,IL-7,IL-9etal.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,denovonucleotidesynthesis,GC,anti-CD40L,FK506,CsA,GC,IB,Sirolimus,Tcell,GC-R,NF-B,MMF,anti-IL-2R舒莱、赛尼哌,Aza,CTX,anti-CD40,LEF,OKT3,免疫细胞活化过程,FTY720,诱导归巢,免疫抑制剂,第一代,GC，CTX，AZA,第二代,CsA,第三代,MMF，FK506，Sirolimus,第四代,OKT3，Anti-IL2-R，FTY720，Anti-CD40，Anti-CD40L，Leflunomide，Anti-CD80/CD86，,化学结构,新山地明活性成分环孢素分子结构11个氨基酸构成环状多肽分子结构式:C62H111N11O12分子量:1202.64,环孢素分子结构,作用机制,新山地明选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,1)新山地明抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2,2)新山地明抑制细胞毒性T淋巴细胞增殖,3)新山地明抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T淋巴细胞表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性,抗原提呈细胞,T辅助细胞CD4,CsA,供体HLA,IL-1,T辅助细胞CD4,CsA,IL-2受体,IL-2受体,IL-4,5,6受体,B细胞,补体激活,肾脏,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded1988:285-317,4)新山地明作用于细胞周期的G0和G1期,作用机制:新山地明不同于其他免疫抑制剂,与传统免疫抑制剂相比,新山地明的选择性作用机制未导致骨髓抑制(动物模型和人体研究证实)1显著降低严重感染2-5显著降低排斥反应发生率3-6,WishJB.TransplantProc1986;18(suppl2):15-18CanadianMulticentreTransplantStudyGroup.NEnglJMed1986;314:1219-25CanafaxDMetal.TransplantProc1986;18(suppl1):192-6ShafferDetal.AmJSurg1987;153:381-6SutherlandDERetal.AmJKidneyDis1985;5:318-27FeduskaNJetal.TransplantProc1986;18(suppl1):136-40,药代动力学,新山地明vs.传统环孢素吸收分布代谢/排泄,个体间吸收差异很大个体间AUC曲线变化非常大部分存在2个峰值群体间血药浓度/用药不稳定,环孢素血浓度(g/L),在稳定的移植患者中传统环孢素的典型药代动力学图象,吸收:传统环孢素局限性,个体内吸收差异很大导致群体内血药浓度/用药不稳定,许多患者药物吸收后的血中药物浓度差异显著,可达3倍,29名稳定肾移植患者,二次测定相隔1周,剂量不变,12小时AUC（药物暴露）(h.g/L),500040003000200010000,吸收:传统环孢素局限性,传统环孢素的吸收局限性吸收受多种因素影响生物利用度变异大,吸收:传统环孢素局限性,增加患者管理难度影响临床疗效,传统环孢素生物利用度%,比例%,吸收:传统环孢素局限性源自剂型化学特性,亲脂性,不溶于水,与水和GI分泌液接触时形成大颗粒,巨乳液,高分子量,GI粘膜通透性,易被蛋白酶降解和灭活,口服的吸收度低、变异大、不可预测,降解和吸收需要胆盐和胰酶参与,吸收/血药浓度受胆汁分泌和胃肠道动力的影响,传统环孢素的化学性质导致其药代动力学局限性,新山地明:全新剂型优化化学特性,新山地明剂型的进步,表面活性剂,亲水性溶剂,亲脂性溶剂,微乳化技术带来新山地明的问世新山地明是环孢素微乳浓缩剂型新山地明是四种成分的精确平衡亲脂性溶剂亲水性溶剂表面活性剂环孢素,新山地明:全新剂型优化化学特性,新山地明与液体接触后自然形成透明的微乳液,环孢素原药,传统环孢素剂型,新山地明,药物与水相溶,新山地明:全新剂型优化化学特性,满足环孢素最佳剂型的两个标准,环孢素血药浓度(ng/ml),新山地明:全新剂型改善吸收,新山地明平均峰浓度生物利用度(AUC)达峰时间,传统环孢素基础药代动力学,59%,29%,1小时,新山地明:全新剂型改善吸收,新山地明吸收不受胆汁影响，优于传统环孢素,新山地明:全新剂型改善吸收,新山地明的剂量与生物利用度呈线性关系，优于传统环孢素,48例健康志愿者服用单剂传统环孢素和新山地明后的剂量AUC关系,药代动力学:分布,环孢素广泛分布于机体各组织中浓度最高部位：肝脏、脂肪其次：脾脏、肾脏、胰腺在血液中41-58%：红细胞4-9%：淋巴细胞5-12%：粒细胞33-47%：血浆,药代动力学:代谢与排泄,新山地明代谢99%的在人体肝脏内通过细胞色素P-450酶被代谢为约15种产物新山地明排泄代谢产物主要通过胆汁分泌经肠道排出体外少部分（6%）通过尿液排出体外少于1%经尿以原形排出,新山地明药代动力学小结,新山地明更易于患者管理吸收更快速、更完全生物利用度高，用药量减少剂量与生物利用度呈线性易与调整剂量血药浓度变异性小/药代动力学稳定更便于监测，更可预测,药物相互作用,增加环孢素血药浓度的药物,对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用1,2,3辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）为其主要靶细胞，作用于淋巴细胞激活的早期阶段抑制T淋巴细胞合成和释放白介素-2（IL-2）抑制IL-2受体（IL-2R）的合成非免疫抑制作用4,5,6恢复基底膜的电荷屏障恢复基底膜的机械屏障,新山地明治疗肾病综合征的最新作用机制,1.MeyrierA.JNephrol1997:10(1):14-242.SherachEM.AnnuRevImmunol.1985;3:397-423.3.TejaniA,IngulliE.ContribNephrol.1995;114:1-5.4.AmbatavananS,FauvelJP,SibleyRK,MyersBD,JAmSocNephrol1996;7:290-85.ZietseR,WentingGJ,KramerP,SchalekampMA,WeimarW.ClinSci(Lond).1992Jun;82(6):641-506.ZietseR,DerkxFH,SchalekampMA,WeimarW.ContribNephrol.1995;114:6-18.,钙调免疫抑制剂可能成为难治性肾病综合征的理想药物,他克莫司：仅有小样本及该例报道环孢素A：已有大量循证医学证据,CsA在难治性肾病综合征中的应用,已有大量循证医学证据,Cyclosporinversuscyclophosphamideforpatientswithsteroid-dependentandfrequentlyrelapsingidiopathicnephroticsyndrome:amulticentrerandomizedcontrolledtrial,PonticellC,etal,NephrolDialTransplant.1993;8(12):1326-32,Arandomizedtrialofcyclosporineinsteroid-resistantidiopathicnephroticsyndrome,PonticellC,etal,KidneyInt.1993Jun;43(6):1377-84,TreatmentofidiopathicnephroticsyndromewithcyclosporinAinchildrenHamedRM,etalJNephrol.1997Sep-Oct;10(5):266-70CyclosporinAplusprednisonetreatmentofsteroid-sensitivefrequentlyrelapsingnephroticsyndromeinchildrenAksuN,etal,TurkJPediatr.1999Apr-Jun;41(2):225-30,Long-termresultsofcyclosporine-inducedremissionofrelapsingnephroticsyndromeinchildren,KimPK,etal,YonseiMedJ.1997Oct;38(5):307-18,Cyclosporineinpatientswithsteroid-resistantnephroticsyndrome:anopen-label,nonrandomized,retrospectivestudy.,GhiggeriGM,etal,ClinTher.2004Sep;26(9):1411-8,RecurrenceofseveresteroiddependencyincyclosporinA-treatedchildhoodidiopathicnephroticsyndrome,KemperMJ,etal,NDT.2004May;19(5):1136-41,C1-C2pointmonitoringoflow-dosecyclosporinagivenasasingledailydoseinchildrenwithsteroid-dependentrelapsingnephroticsyndromeSingle-centreexperiencewithcyclosporinin106childrenwithidiopathicfocalsegmentalglomerulosclerosis,NakahataT,etal,ClinNephrol.2005Oct;64(4):258-63,MahmoudI,etal,NephrolDialTransplant.2005Apr;20(4):735-42,Initialtreatmentofidiopathicnephroticsyndromeinchildren:prednisoneversusprednisonepluscyclosporineA:aprospective,randomizedtrialHoyerPF,etal,JAmSocNephrol.2006Apr;17(4):1151-7,CsA在难治性肾病综合征中需要关注的问题,疗效：不同病理类型副作用：尤其是肾毒性复发问题：,肾病综合征对CsA的反应（回顾性分析）,Meyrier.Karger,basel:1995:28,治疗成人FSGS,新山地明组激素抵抗型FSGS的患者缓解率69，安慰剂组为4,安慰剂激素（n23）,p0.001,0,20,40,60,80,100,新山地明组,安慰剂组,CattranDCetal.KidInt1999；56：22202226.,新山地明激素（n26）,缓解率：新山地明VS安慰剂）,治疗成人FSGS,长期随访结果,新山地明组部分缓解,安慰剂组部分缓解,新山地明组完全缓解,蛋白尿的缓解率（）,12,24,52,78,104,P0.001,P0.05,0,20,40,60,80,100,新山地明+低剂量激素治疗26周之后，超过40%的激素抵抗型FSGS患者获得持续缓解,随访时间(周),CattranDCetal.KidInt1999;56:2220-26,治疗成人FSGS,长期随访结果,随访时间（周）,新山地明组,安慰剂组,两组同一随访时间相比均为P0.05,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,220,0,10,20,30,40,50,60,肌酐清除率(Ccr)下降50%的患者比例,随访4年时，新山地明组肾功能好于安慰剂组(P0.05),CattranDCetal.KidInt1999;56:2220-26,治疗成人MCD,缓解情况,MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2001；55：143148.,单独使用低剂量环孢素可以使成人MCD患者缓解,3,1,2,8,6,2,0,2,4,6,8,10,12,全部病例,复发病例,首发病例,获得缓解的患者数量,n=11,n=7,n=4,Mildproteinuria,Moderateproteinuria,Heavyproteinuria,=4to8g/dwithorwithoutrenalinsufficiency,ACEIARB,dietaryproteinrestriction,MaintainBP125/75,Observefor6mo,ACEIARB,dietaryproteinrestriction,MaintainBP125/75,Observefor=6mo,Persistentnephroticrangeproteinuria,Persistentheavyprotein-uriaand/ordecreasingrenalfunction,Cytotoxic/steroids,Cyclosporine,Cytotoxic/steroids,Cyclosporine,治疗成人MN,JAmSocNephrol,16:1188-1194,2005,治疗成人MN,CyclosporinAtreatmentforidiopathicmembranousnephropathyCSAtherapyatadosageof5mg.kg-1.d-1iseffectiveininducingremissionofnephroticsyndromeinadultIMNpatientswithinthreemonthswitharesponserateof80%Arelativelyhighrateofrelapse(50%)wasobservedwithin2yearsafterthewithdrawalofCsAtreatment,YaoX,etal,ChinMedJ(Engl).2001Dec;114(12):1305-8,治疗成人MN,TheremissionofnephroticsyndromewithcyclosporintreatmentdoesnotattenuatetheprogressionofidiopathicmembranousnephropathyIMNnephroticpatientstreatedwithprednisoloneandlowdosesofcyclosporinAshowedahighremissionrateofnephroticsyndrome.,GoumenosDS,etal,ClinNephrol.2004Jan;61(1):17-24,治疗IgAN,LongtermtreatmentofIgAnephropathywithcyclosporineACsAsignificantlyloweredmoderatetohighproteinuriainpatientswithIgAN.Thetherapywaswelltoleratedandside-effectswerenotsosevereastorequireCsAwithdrawal,RenFail.2000Jan;22(1):55-62,儿童患者的疗效,Single-centreexperiencewithcyclosporinin106childrenwithidiopathicfocalsegmentalglomerulosclerosisCsAiseffectiveinthetreatmentofchildrenwithidiopathicFSGS:ahighrelapserateondrugwithdrawal,MahmoudI,etal,NephrolDialTransplant.2005Apr;20(4):735-42,儿童患者的疗效,环孢素治疗儿童激素依赖型肾病综合征,环孢素是儿童激素依赖型肾病综合征的有效治疗药物，86%的患儿对治疗有反应,43,43,14,GarciaCetal.TransplantProc1998；30：415657.,儿童患者的疗效,环孢素治疗儿童难治性肾病综合征,环孢素显著降低肾病患儿尿蛋白,P=0.01,0,1,2,3,4,5,6,7,8,全部,FSGS,MCD,IgM肾病,MPGN,狼疮肾炎,HIV肾病,尿蛋白g/24h,P0.0001,P0.001,P=0.03,P0.0001,P=0.007,P=0.06,病理分型,SinghAetal.PediatrNephrol1999;13:26-32,减少肾毒性,Initialremission-inducingeffectofverylow-dosecyclosporinmonotherapyforminimal-changenephroticsyndromeinJapaneseadults,MatsumotoH,etal,ClinNephrol.2001Feb;55(2):143-8,减少肾毒性,C1-C2pointmonitoringoflow-dosecyclosporinagivenasasingledailydoseinchildrenwithsteroid-dependentrelapsingnephroticsyndrome.,NakahataT,etal,ClinNephrol.2005Oct;64(4):258-63,减少肾毒性,Long-termtreatmentoffocalsegmentalglomerulosclerosisinchildrenwithcyclosporinegivenasasingledailydose,ChishtiAS,etal,AmJKidneyDis.2001Oct;38(4):754-60,减少肾毒性,Single-dos