Buchwald反应的最新进展.ppt

1,BuchwaldCouplingReaction,2,1.Buchwald反应概述2.Buchwald反应的影响因素3.常用Buchwald反应条件总结4.Buchwald反应优化原则,TodaysOutline,BuchwaldcouplingReaction,3,1.Buchwald反应概述,1.1Buchwald反应的定义,钯催化和碱存在下胺与卤代芳基，烯烃基和杂环芳基的交叉偶联反应，产生C-N键，生成胺的N-芳基化产物。,其通式如下：,BuchwaldcouplingReaction,4,其后，(5b)中的一个卤原子被胺取代，形成中间体(7)，(7)被强碱(8)去质子化，生成(9)。然后(9)有两种可能的转化方式，一是发生还原消除生成需要的产物芳胺(10)，二是发生-氢消除生成副产物芳烃(11)和亚胺(12)。两种情况下Pd-L物种都获得再生，进入下一个催化循环。,1.2Buchwald反应机理,BuchwaldcouplingReaction,首先，Pd(II)催化剂(1)被还原为活性的Pd(0)物种(2)，(2)脱去一个配体形成(3)，进入催化循环。芳卤(4)与(3)发生氧化加成成中间体(5)，(5)与自身二聚物(5b)形成平衡。,5,1.3Buchwald反应的起源,耶鲁大学的Hartwig在1994年同时发现了这一反应类型,麻省理工学院的Buchwald在1994重新发现了这一反应类型,BuchwaldcouplingReaction,6,2.Buchwald反应的影响因素,2.1配体2.2钯催化剂2.3溶剂2.4碱,BuchwaldcouplingReaction,7,BuchwaldcouplingReaction,8,2.1Buchwald配体,BuchwaldcouplingReaction,9,2.1Buchwald配体活性较好的配体,1070663-78-3,787618-22-81g/Aldrich/￥490,564483-18-75g/SCRC/￥800,564483-19-81g/Aldrich/￥451,857356-94-61g/Aldrich/￥3034,1160861-53-90.25g/Aldrich/￥2800,1160861-60-8,657408-07-61g/Alfa/￥548,213697-53-11g/Aldrich/￥533,224311-51-71g/Aldrich/￥479,BuchwaldcouplingReaction,10,2.1配体,D.W.Old,J.P.WolfeandS.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,1998,120,97229723.,此配体同时适用Suzuki和KetoneArylation反应,BuchwaldcouplingReaction,11,J.P.WolfeandS.L.Buchwald,Angew.Chem.,Int.Ed.1999,38,24132416.,此配体同时适用Suzuki和KetoneArylation反应,BuchwaldcouplingReaction,12,X.H.Huang,K.W.Anderson,D.Zim,L.Jiang,A.KlaparsandS.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,66536655.,BuchwaldcouplingReaction,拓展了反应底物的类型,13,X.H.Huang,K.W.Anderson,D.Zim,L.Jiang,A.KlaparsandS.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,66536655.,BuchwaldcouplingReaction,用水做溶剂，给出了很好的结果，说明XPhos不是很容易被氧化,酰胺和磺酰芳烃反应的首次报道,14,BuchwaldcouplingReaction,15,M.D.Charles,P.SchultzandS.L.Buchwald,Org.Lett.,2005,7,39653968.,BuchwaldcouplingReaction,能有效催化卤代杂环芳烃的C-N偶联反应，另外对2级胺的反应选择性很好,16,B.P.Fors,D.A.Watson,M.R.BiscoeandS.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,1355213554.,BuchwaldcouplingReaction,目前最好的配体之一，对1级胺的选择性最高。,17,2.2钯催化剂,BuchwaldcouplingReaction,活性催化中心都是Pd(0)中间态,18,2.2钯催化剂,1cas1148148-01-92cas1028206-56-51g/Aldrich/￥19003cas1028206-58-74cas1028206-60-15cas1142811-12-8,BuchwaldcouplingReaction,19,2.2钯催化剂,J.D.Hicks,A.M.Hyde,A.M.CuezvaandS.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,1672016734.,BuchwaldcouplingReaction,Pd(allyl)Cl2型钯催化剂反应实例之一,20,2.2钯催化剂,B.P.Fors,P.Krattiger,E.StrieterandS.L.Buchwald,Org.Lett.,2008,10,35053508.,BuchwaldcouplingReaction,Pd(OAc)2在H2O作用下被还原为Pd(0),21,2.3溶剂,BuchwaldcouplingReaction,甲苯：常用试剂之一，对碘代芳烃反应尤其突出；1,4-二氧六环：常用试剂之一，由于其自身毒性，有时会用Bu2O代替；叔丁醇也会被用到，如果反应需要更高温度，可用叔戊醇代替；反应体系除氧会比较好些，但是对无水条件不是很苛刻，有时反应会在含水体系中做。,22,2.4碱,BuchwaldcouplingReaction,23,2.4碱,BuchwaldcouplingReaction,24,3反应底物,3.1亲电试剂3.2亲核试剂：芳香胺类3.3亲核试剂：脂肪胺3.4亲核试剂：酰胺类3.5亲核试剂：NH杂环3.6亲核试剂：二苯甲脒和肼类,BuchwaldcouplingReaction,25,BuchwaldcouplingReaction,26,3.1亲电试剂,反应活性：IBrCl？,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,1289812899.,BuchwaldcouplingReaction,27,3.1亲电试剂,反应活性：IBrCl？,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,1289812899.,Conclusion:氧化加成：BrorIClTransmetalationrate:ClBrI,BuchwaldcouplingReaction,28,3.1亲电试剂,碘代物成为C-N偶联反应中较难反应的底物之一,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,57665768,甲苯是碘代物C-N反应较好的溶剂，因为它对I负离子的溶解性最小,BuchwaldcouplingReaction,29,3.1亲电试剂ArOTf,TetrahedronLett.,1997,38,63636366,ArOTf较易水解，生产副产品ArOH,BuchwaldcouplingReaction,30,3.1亲电试剂ArONf,Nf:O(CF2)3CF3,比OTf水解速度慢,J.Org.Chem.,2006,71,430433,BuchwaldcouplingReaction,31,3.1亲电试剂,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,66536655,将反应底物从的卤代芳烃拓展到芳香酚类,BuchwaldcouplingReaction,32,3.1亲电试剂ArOMs,强碱会使ArOMs水解,J.AM.CHEM.SOC.2008,130,1355213554,ArOMs的原子经济性更好，但是它也更难发生氧化加成反应,BuchwaldcouplingReaction,33,3.1亲电试剂ArOMs,H2O的加入很重要，将Pd(OAc)2还原成活性Pd(0)中间体，Org.Lett.2008,10,3505,Org.Lett.,2010,12,23502353,BuchwaldcouplingReaction,34,3.1亲电试剂：杂环芳烃,较难反应的一类底物：氧化加成或者还原消去环节会出问题；杂原子的存在会和活性Pd(0)中间体络合而使催化剂中毒失活。,Q.L.Shen,S.Shekhar,J.P.StambuliandJ.F.Hartwig,Angew.Chem.,Int.Ed.,2005,44,13711375Q.Shen,T.OgataandJ.F.Hartwig,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,65866596,BuchwaldcouplingReaction,35,3.1亲电试剂：杂环芳烃,J.Org.Chem.2000,65,1158-1174,BuchwaldcouplingReaction,36,3.1亲电试剂：杂环芳烃,Org.Lett.,2005,7,39653968,BuchwaldcouplingReaction,37,3.2亲核试剂：芳香胺类,J.AM.CHEM.SOC.2009,131,1742317429,1,L1,BuchwaldcouplingReaction,胺基和酚基共存情况下，用钯化学可以选择性的反应到胺基上,38,3.2亲核试剂：芳香胺类,要实现酰胺进行反应，而苯胺不参与反应可以用Cu催化反应进行,J.AM.CHEM.SOC.2003,125,6653-6655,BuchwaldcouplingReaction,39,3.2亲核试剂：芳香胺类,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,65236527,BuchwaldcouplingReaction,对于这种碱性较弱的杂环胺类也具有较高的催化活性,40,3.2亲核试剂：芳香胺类,Chem.Sci.,2011,2,5768,BuchwaldcouplingReaction,BrettPhos对于这类碱性较弱的芳香杂环胺类也具有较高的催化活性,41,3.2亲核试剂：芳香胺类,Chem.Sci.,2011,2,5768,BuchwaldcouplingReaction,RuPhos对于2级胺具有较高的催化活性和选择性,42,3.2亲核试剂：芳香胺类,Chem.Sci.,2011,2,5768,BuchwaldcouplingReaction,要得到三芳基取代胺可以用RuPhos，收率较高,43,3.2亲核试剂：芳香胺类,J.Org.Chem.,2000,65,53275333,BuchwaldcouplingReaction,JohnPhos也可以催化“一锅煮”反应得到三芳基取代胺,44,3.3亲核试剂：脂肪胺类,J.AM.CHEM.SOC.2008,130,1355213554,BuchwaldcouplingReaction,BrettPhos是目前催化脂肪胺和卤代芳烃活性最高的催化剂，另外它对1级胺的反应选择性极高,45,3.3亲核试剂：脂肪胺类,J.AM.CHEM.SOC.2008,130,1355213554,在2级胺共存的情况下选择性的反应在1级胺上,BuchwaldcouplingReaction,46,3.3亲核试剂：脂肪胺类,Chem.Sci.,2011,2,57,含有质子性官能团可以在不被保护的情况下参与反应，BrettPhos对于1级胺的选择性很好,BuchwaldcouplingReaction,47,3.3亲核试剂：脂肪胺类,J.AM.CHEM.SOC.2003,125,6653-6655,BuchwaldcouplingReaction,芳香胺脂肪胺共存情况下，使用钯催化剂可以选择性的反应在芳香胺上,48,3.3亲核试剂：脂肪胺类,4RuPhos,Chem.Sci.,2011,2,57,BuchwaldcouplingReaction,RuPhos对于2级胺的选择性很好，催化活性也很高，5员环和6员环的反应活性较好,49,3.3亲核试剂：脂肪胺类,4RuPhos,Chem.Sci.,2011,2,57,BuchwaldcouplingReaction,非环状2级胺容易发生-H消去反应，RuPhos是此类反应的较好配体,50,3.3亲核试剂：脂肪胺类,TetrahedronLetters50(2009)36723674,BuchwaldcouplingReaction,二甲胺较难反应，遇到此类反应可以选择2和5,51,3.4亲核试剂：酰胺类,J.AM.CHEM.SOC.2003,125,6653-6655,BuchwaldcouplingReaction,酰胺类的C-N偶联反应一般是选择Cu催化，在这里，Buchwald配体也可以实现这一类反应,52,3.4亲核试剂：酰胺类,Tetrahedron65(2009)65766583,BuchwaldcouplingReaction,配体6是目前1级酰胺催化反应活性最高的配体，H2O的加入有效的促使Pd(0)中间体的生成,53,3.4亲核试剂：酰胺类,Org.Lett.,2010,12,23502353,BuchwaldcouplingReaction,配体6可以实现ArOMs的反应，大大拓展了反应底物,54,3.4亲核试剂：酰胺类,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,1672016734.,BuchwaldcouplingReaction,L10能有效的促使2级酰胺的C-N偶联反应，在此反应中要加入分子筛除水，水的存在可能会导致酰胺水解。,55,3.5亲核试剂：NH杂环类,Org.Lett.,2000,2,14031406,BuchwaldcouplingReaction,这三个配体适用于吲哚的C-N偶联反应,56,3.5亲核试剂：NH杂环类,BuchwaldcouplingReaction,后来发现XPhos对吲哚类化合物也具有较好的催化活性,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,66536655.,57,3.5亲核试剂：NH杂环类,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,65236527,BuchwaldcouplingReaction,tBuXPhos对于吲唑和吡唑类的C-N反应具有较好的催化作用,58,3.5亲核试剂：NH杂环类,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,