（参考课件）PD的运动并发症和剂末现象的诊治.ppt

PD的运动并发症和剂末现象的诊治,青岛市市立医疗集团神经内科卢幸明,临床特征,运动症状（DA神经原减少50%以上）运动减少/运动不能僵直静止性震颤自失平衡障碍,非运动症状（累及胆碱能、肾上腺素能、5-HT、GABA)精神：抑郁、焦虑、认知损害、幻觉、淡漠、睡眠自主神经：便秘、血压降低、多汗、性功能障碍、流涎、排尿障碍感觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、不安腿综合症、嗅觉障碍,2,疾病的进展速度ChangeinUPDRS/year,StudyDrugUPDRS/year,DATATOPSelegiline12,ROADSLazabemide8,QE2CoQ109,TEMPORasagiline8.2,ELLDOPAL-DOPA10.6,TCH346TCH3467.6,3,左旋多巴-治疗的“双刃剑”,左旋多巴已成为为帕金森病治疗的“金标准”左旋多巴在改善帕金森病症状的同时，可能诱发运动并发症,4,左旋多巴相关运动并发症：发生率、时间,接受左旋多巴治疗5年以上的患者中约50%的患者出现运动并发症，在早发患者中几乎100%的患者均出现。新近的ELLDOPA研究显示PD运动并发症与左旋多巴剂量相关，比以前认为得出现的要早。左旋多巴（200mg,tid）治疗9个月后，20%的患者出现了剂末效应，16%出现了异动症。,5,存在问题,“长期L-dopa综合征”临床挑战？,6,PD运动并发症发病的机制,7,健康脑：多巴胺受体受到持续稳定的激动,静态：多巴胺能神经元以不依赖运动的3-6Hz频率张力性放电。纹状体多巴胺浓度保持稳定。运动：黒质致密带神经元周期性或暴发性放电。大量多巴胺释放，但多巴胺转运体重吸收保持纹状体多巴胺浓度稳定。,8,PD脑：早期,残存黒质多巴胺能神经元放电频率基本稳定纹状体内内源性多巴胺的浓度稳定降低外源性多巴胺能替代治疗多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动残存神经元保持了多巴胺的储存、释放和重吸收等缓冲机制。纹状体外源性多巴胺的浓度稳定结果：虽然多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动多巴胺/多巴胺受体激动剂的纹状体浓度稳定多巴胺受体受到稳定的激动症状改善是稳定持续的,9,PD脑：晚期,残存黒质多巴胺能神经元放电频率不稳定纹状体内内源性多巴胺的浓度不稳定降低外源性多巴胺能替代治疗多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动残存神经元丧失了多巴胺的储存、释放和重吸收等缓冲机制。纹状体外源性多巴胺的浓度随血药浓度脉冲样波动结果：多巴胺能药物血药浓度的脉冲样波动多巴胺/多巴胺受体激动剂的纹状体浓度随之脉冲样波动多巴胺受体受到脉冲样的激动。症状改善是波动性,10,左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏,纹状体多巴胺浓度随血药浓度波动,早期：虽然外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动，但纹状体突触的多巴胺浓度保持稳定。晚期：外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动，纹状体突触的多巴胺浓度也随之波动。,11,如何治疗左旋多巴相关的运动并发症,稳定黑质纹状体突触的多巴胺浓度多巴胺的合成、储存、释放、重吸收能力：由PD病理进程决定退行性变过程的逆转神经再生治疗？外源性左旋多巴替代治疗的脉冲样刺激可加重损伤改进给药模式持续性给药左旋多巴替代治疗：保持左旋多巴血药浓度的稳定延长半衰期/持续给药改进给药模式持续性给药直接、稳定的激动黑质纹状体突触的多巴胺受体延长外源性多巴胺受体激动剂半衰期多巴胺受体激动剂浓度稳定延长半衰期/持续给药改进药物代谢动力学,12,剂末现象的定义,一剂多巴胺能药物是PD症状显著改善的时间趋于缩短，患者服一剂多巴胺能药物后通常不足4小时PD症状即再度出现，再服一剂则症状缓解,异动症临界点,有效临界点,早期剂末现象,2小时,小时,13,剂末现象是症状波动的开始,各阶段多巴胺能药物并发运动波动的特点,初期,清晨少动,剂末现象,中期,剂量峰（或“开”期）异动症,双相异动症,“关”期肌张力异常,晚期,延迟的“开”期,无“开”期,“开/关”现象,冻僵足,14,引起患者注意的症状波动,1.下列三症状波动者占75.2%震颤、临晨动作缓慢、焦虑2.下列三症状波动者占78.7%晚间动作缓慢、情感障碍、无力3.下列三症状波动者占93.3%平衡差、动作缓慢、敏捷性降低4.下列三症状波动者占97.5%麻木、下午僵硬、清晨僵硬5.最后四个症状100%思维迟钝和缓慢、全身不适、肌肉缓慢的“抽痉”、从椅中起立困难,15,下列主诉提示症状波动开始,行动迟缓灵活性降低平衡障碍震颤出现晨僵无力清晨动作迟缓从椅子起立困难发音变低调,思维迟钝十分焦虑和情感障碍疼痛肌肉痉挛胸闷气短、心前区不适,16,九项症状筛查剂末现象问卷,1.震颤（手部、上肢或下肢等）2.动作缓慢（行走、吃饭或穿衣）3.情绪变化4.身体任何部位僵硬（上肢、下肢等）5.疼痛/酸痛6.灵活性减低（钮扣、写字等困难）7.情绪低落/思维迟钝8.焦虑/惊恐发作9.肌痉挛,症状,是否出现该症状,常在再次服药后症状缓解,是否是否,17,十九项症状剂末现象筛查问卷,症状,是否出现该症状,常在再次服药后症状缓解,1.震颤2.构音困难3.焦虑4.多汗5.情绪障碍6.乏力7.平衡出问题8.动作缓慢9.灵活性减退,18,十九项症状剂末现象筛查问卷,症状,是否出现该症状,常在再次服药后症状缓解,10.麻木11.全身僵硬12.惊恐发作13.情绪低落/思维迟钝14.难受的不适感15.肌肉常痉挛16.难以从椅子上站起17.忽冷或忽热感18.疼痛19.酸痛,19,持续性多巴胺能刺激（CDS）,20,持续性多巴胺能刺激（CDS）,概念：延长多巴胺能药物的半衰期或者改进多巴胺能药物的给药模式，提供更加持续的多巴胺受体刺激。概念的核心优化多巴胺能药物的药物代谢动力学使纹状体多巴胺浓度保持基本稳定使纹状体多巴胺受体受到持续激活治疗策略目标预防/延迟运动并发症的发生改善/逆转已经出现的运动并发症,21,实现CDS的方式,22,肠内持续灌注左旋多巴/卡比多巴凝胶,duodopa是左旋多巴/卡比多巴复合凝胶输注系统。通过胃造瘘，将输注管经十二指肠置入上段小肠，可调节的输注泵可以精确调节输注速度，以稳定的速度输注药物凝胶进入小肠吸收。,23,左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂,能否通过口服左旋多巴的方式实现CDS研究提示：多次口服左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂可以产生比较稳定的血药浓度关键是每个剂量的间隔时间要规律并且间隔较小。,24,口服长半衰期多巴胺受体激动剂,多巴胺受体激动剂的作用不受黑质多巴胺能神经元退行性变的影响规律服用长半衰期多巴胺受体激动剂或者持续性给予短半衰期多巴胺受体激动剂可以实现CDS预防和延迟运动并发症的研究证据居多对中晚期运动并发症的疗效不够理想,25,实现CDS方式比较：左旋多巴类,静脉或肠内输注左旋多巴：可产生稳定的左旋多巴血药浓度可严重波动疗效显著操作困难，并发症多，依从性差左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂口服延长左旋多巴半衰期，减少血药浓度的波动在一定给药模式下可模仿持续肠道输注方式的药物代谢动力学方便、依从性好。,26,实现CDS方式比较：多巴胺受体激动剂,长半衰期多巴胺受体激动剂口服：应用方便，可延迟/治疗运动并发症适合早期患者单药对晚期运动并发症疗效不理想阿扑吗啡持续性皮下注射：对晚期患者效果显著，特别是突然的关期发作费用昂贵，局部皮疹反应多不易被早期患者接受，难以实现预防和延迟运动并发症的作用罗替戈汀经皮给药：给药方便，疗效确实，依从性好仅为初步研究证据,27,COMT抑制剂与L-dopa代谢,3-OMD,COMT-1,L-dopa,DDC-1,DA,L-dopa,DA,COMT-1,HVA,COMT-1,3-MT,DOPAC,DDC,MAO-1,MAO-1,外周,血脑屏障,中枢,28,COMT抑制剂：背景,在外周，L-dopa在多个环节被COMT降解肠道：L-dopa被分解成3-OMD肝脏：吸收的L-dopa被COMT进一步分解通常仅有5%-10%L-dopa透过BBB在脑内，L-dopa和DA都可被COMT降解,29,COMT抑制剂：第二代,用吸电子集团（硝基最佳）取代儿茶酚中的羟基-Nitrocatechol-typesecond-generationCOMTinhibitors-Nitecapone、Entacapone、Tolcapone、Nebicapone、BIA3-335选择性高、结合力强、口服制剂动物实验：使L-dopa血浓度升高，3-OMD降低-托卡朋(tocapone,答是美)外周和中枢COMT双重抑制，作用强，时间长，肝脏毒性，第二线(ANNpracticeparemeter,2006)-恩他卡朋(entacapone)外周COMT抑制，作用较弱，时间较短，第一线-Nebicapone、BIA3-335：作用较强、时间较长的外周COMT抑制剂,30,COMT抑制剂的概况,Tolcapone:1997美国和欧洲上市Entacapone:1998欧洲上市，1999美国/加拿大上市Nebicapone:临床实验中Nitecapone、CGP28014:为开发成PD药药动学共性重复给药无血浆累积效应单次给药与频繁多剂量给药药动学相似Tolcapone和Entacapone与年龄无关Nebicapone在老年患者的利用度更高（与年轻的健康对照者相比）,31,对L-dopa的药效学,50-200mg范围，剂量依赖的增加L-dopaAUC超过200mg不增加L-dopa的全身利用度，原因：-对COMT的过强抑制时，L-dopa的其他代谢途径代偿性增强-与L-dopa竞争大的中性氨基酸载体，两者竞争性吸收COMT抑制剂增加时，L-dopa的Tmax增加对L-dopaCmax的影响健康人群-Tolcapone增加；Entacapone降低15%；nebicapone降低7-19%意义（降Cmax，升AUC）：减轻剂峰异动，增加耐受性；减轻脑中DA水平波动，减少运动并发症,32,COMT抑制剂：毒性和安全性,副作用-共性DA能强化：异动症、恶心、头晕、直立位低血压、呕吐、厌食、睡眠障碍、嗜睡、幻觉DA无关：腹泻（Tcolcapone最严重）、头痛、腹痛、尿脱色（Tcolcapone和Entacapone均有）肝毒性Tcolcapone-三期临床阶段报道13%，上市后几例严重肝毒性、致死性暴发性肝炎以及恶性综合征报道-1998年欧盟和加拿大退市，近期在欧盟27国上市，严密监测中；美国一直严密监测中Entacapone-三期临床和上市后无严重肝损害报道，肝酶升高罕见，无限制使用,33,对L-dopa药动学和药效学的影响,延长L-dopa半衰期50-75%增加L-dopaAUC30-45%增加L-dopa的谷浓度使外周3-OMD降低55-60%对L-dopa药动学的影响不受PD严重程度及年龄的影响,34,对14项研究，2566例接受COMT-I治疗的循证荟萃分析（Cochranemeta-analysis）比较TcolcaponeVSEntacapone的疗效和安全性两个COMT-I均明显优于对照组Tcolcapone的疗效（开期、关期、停药等指标）约比Entacapone高一倍安全性：肝毒性需监测建议：Entacapone疗效不佳（抵抗）者，可用Tcolcapone,Evidence-basedEfficacyComparisonofTolcaponeandEntacaponeasAdjunctiveTherapyinParkinsonsDisease,35,左旋多巴/卡朋多巴/恩他卡朋口服（1次/3h）获得与持续小肠输注方式类似的药物代谢动力学曲线。左旋多巴/卡朋多巴/恩他卡朋联用口服在一定的剂量和间隔下是一种方便可靠的CDS方式,36,StalevoTM,Carbidopa/levodopa/entacapone(12.5/50/200mg)tabletsCarbidopa/levodopa/entacapone(25/100/200mg)tabletsCarbidopa/levodopa/entacapone(37.5/150/200mg)tablets,StalevoTM50,StalevoTM100,StalevoTM150,37,Double-BlindTrialofLevodopa/Carbidopa/EntacaponeVersusLevodopa/CarbidopainEarlyParkinsonsDisecase,RCT研究，39w需要接受L-dopa治疗的PD患者LCE100/25/200mg,tidVSLC100/25,tidLCE组运动功能、日常生活能力较LC组有明显改善（p1%(流行病学)，5%-10%PD发病40岁13.平衡最大疗效和最小不良反应间平衡14.帕金森-高热综合征，等同于神经镇静剂恶性综合征，左旋多巴、多巴协同药突然撤停会诱发,46,无最大剂量：年轻患者最好600mg/d，需高于此剂量，可合用协同药早期应用多巴胺能协同剂，伴或不伴有左旋多巴，治疗后3-5年发生运动障碍的概率下降30%，但单药治疗1-2年，很难获良效年轻起病，更易发生运动波动多巴胺协同较左旋多巴更易产生幻觉、直立性低血压、意识错乱特定剂量的左旋多巴需4-8周达到最大疗效青少年20岁，小剂量反应明显，肌张力异常表现异常-注意鉴别多巴反应性肌张力障碍,47,没有药物减缓病情进展，没有药物可使病情恶化，治疗三阶段：早期：很好控制；中期：运动波动；晚期：跌倒、痴呆、无效多潘立酮(吗丁啉)：10-20mg，2/日，外周多巴胺能拮抗剂，减少恶心，高剂量导致中枢性多巴胺能阻断，Q-T延期，禁用甲氧氯普胺、丙氯拉嗪-中枢性多巴胺活性阻断紧张状态下，即使服用较大剂量