结直肠癌临床研究进展.ppt

结直肠癌临床研究进展,临床流行病学术前分期外科治疗辅助治疗,内容提要,临床流行病学,发病率与死亡率发病趋势老龄化性别构成改变发病部位趋向近侧大肠遗传与大肠癌多原发大肠癌大肠癌与糖尿病大肠癌与吸烟,发病率与死亡率,发病率与死亡率,发病率与死亡率,发病率呈上升趋势！全世界每年以2%速度上升中国上海每年以4.2%速度上升,发病率与死亡率,新病例数,芬兰7080年代直肠癌发病率上升男13.3%女10.9%挪威50年代中90年代初直肠癌发病率上升150%上海7080年代直肠癌发病率上升6.1%，年均0.6%,结肠癌增加显著，直肠癌也增加,发病率与死亡率,广东省大肠癌死亡率亦呈上升趋势,197019722.65/10万198519875.88/10万199019926.30/10万,发病率与死亡率,日本（1987）70岁以上13.7%美国（1993）54.4%上海（19721974）20.4%（19901992）32.9%,发病趋势老龄化,大肠癌中位年龄增加,发病趋势老龄化,发病趋势老龄化,中山医科大学肿瘤医院1964年1999年住院大肠癌3751例30岁60年代11.63%90年代6.17%,性别构成改变,性别构成改变,中山医科大学肿瘤医院1964年1999年住院大肠癌3751例60年代70年代80年代90年代女性38.7%39.8%42.7%42.6%,发病部位趋向近侧大肠,美国结肠癌40年代45%70年代67.7%80年代71.3%中山医肿瘤医院直肠癌60年代74.4%90年代63.9%,遗传性非息肉病性大肠癌（HereditaryNonpolyposisColorectalCancer，HNPCC）,染色体显性遗传，80%将患大肠癌发病年龄早（平均44岁）近侧结肠多（脾曲以上占70%）同时及异时多原发大肠癌多见型HNPCC其它器官癌瘤高发（子宫内膜、卵巢、乳腺.）（9%38%属型）,遗传与大肠癌,HNPCC的临床诊断,家庭中至少有3例组织学证实的大肠癌而且其中1例为其他2例之一等亲至少有连续二代发病有1例大肠癌在50岁以前被诊断HNPCC的一等亲属患大肠癌危险性最大的高危人群2025岁开始参加大肠癌筛查、监测,遗传与大肠癌,同时：一个以上的大肠原发癌在同一时间诊断或间隔在6个月以内诊断者谓“同时大肠癌”异时：诊断间隔6个月以上谓“异时大肠癌”发生率：1.4%8%（上海肿瘤医院异时癌检出率12.4%）,多原发大肠癌,大肠癌与糖尿病,大肠癌高发区糖尿病也高发病因相似上海大肠癌病人糖尿病检出率17.6%（胃癌伴糖尿病6.3%）,大肠癌与吸烟,吸烟的前20年与大肠小腺瘤有关20年以上与大肠大腺瘤有关妇女吸烟与结肠癌关系诱发时间35年,早期发现和术前分期,早期发现,中国浙江海宁县普查186234人（30岁）良性病变3225例（息肉3053例，直肠溃疡172例）大肠癌75例（类癌34例，息肉癌变20例，腺癌21例）其中早期癌54例（72%）,高危人群的标准,Eddy大肠癌病人的第一代亲属家族性大肠息肉病人及家属大肠癌根治术后的病人胆囊切除术后10年以上者大肠息肉、重症溃疡性结肠炎经久不愈及未治愈的血吸虫病人有盆腔放疗史者血吸虫流行区及大肠癌高发区35岁以上的男性患乳腺癌的妇女高脂肪、高蛋白、少纤维饮食的人群癌家属综合征的家族,早期发现,高危人群的标准,郑树3040岁以上有消化道症状者有大肠癌病史、腺瘤性息肉、慢性结肠溃疡、日本血吸虫肉牙肿者有癌瘤家族史及家族性息肉病、遗传性结肠病者有盆腔放疗史者有胆囊或阑尾切除史者,早期发现,早期发现,大肠癌的筛查,人群筛检模式（郑树，等）19891990，75813人（30岁）方法：间接血凝法粪便隐血试验（RPHA-FOB）（1-2份大便）数字模型危险度AD值（1张调查表）60cm纤维结肠镜初筛高危人群4299例，浓集度6.8%精筛，镜检3162例发现：大肠癌34例，腺瘤83例，息肉280例*高危人群癌检出率：644.1/10万,早期发现,直肠癌早期发现的最基本、最简易的有效方法直肠指检！李国材，等（1978）直肠癌延误诊断152例中，由于医生未作直肠指检造成的占87.5%,早期发现,早期发现和早期诊断,普及大肠癌知识（防癌宣传）医生对大肠癌的警惕性高危人群粪便隐血试验直肠指检镜检+活检,术前分期,直肠癌的准确术前分期有利于选择治疗。除临床检查（指检）、常规X线检查、内镜检查外，尚可应用：,直肠腔内B超CT扫描MRI扫描（放射免疫显像、PET）,术前分期,使用最多、简便、易行、经济T分期准确率：67%97%LN检测准确率：62%83%（直径0.4cm时准确率20%）,直肠腔内B超,术前分期,T分期准确率：33%77%LN检测准确率：22%73%,CT扫描,对直肠周围浸润情况判断优于CT对淋巴结检测亦困难,MRI扫描,术前分期,Dukes分期与TNM分期（1997）,1.Dukes分期,A期肿瘤侵犯粘膜、粘膜下层、部分肌层未有淋巴结转移B期穿透肌层、浆膜，未有淋巴结转移C期已有区域淋巴结转移D期已有远处转移，或已侵犯周围组织,术前分期,2.TNM分期（UICC，1997）,2.TNM分期（UICC，1997）,术前分期,术前分期,TNM分期（UICC，1997）,术前分期,TNM分期和Dukes分期的比较,外科治疗,微创手术全直肠系膜切除术保肛手术,微创手术,1.直肠腔内手术,经肛门内窥镜微手术(transanalendoscopicmicrosurgery，TEM）特点是：可视图像从体视光学双目镜获得，视野深度大大改善；设备特制，器械插入和操作是在平行平面上进行TEM能治疗传统器械不能及的较高部位病变安全、有效,用于切除直肠及乙状结肠的良性病变和早期癌。,微创手术,2.腹腔镜下结直肠癌切除手术（laparoscopiccolorectalresection，LCR）,LCR只有11年历史，发展较迟缓能否根治复发问题（插入孔或切口处）合并症,适用于较早期的结直肠癌，适应症应加控制！,全直肠系膜切除术,全直肠系膜切除术(totalmesorectalexcision，TME)Heald(1982年)首先提出。,直肠癌术后局部复发率3%50%(中位数18.5%)TME1033例平均局部复发率7.1%Heald（1992）报告局部复发率2.6%,保肛手术,安全切缘一直存在争论，“5厘米法则”发生动摇,表：我国直肠癌手术方式的进展,*包括经腹直肠切除、拉下术、肛门成形术、经腹骶吻合术、局部切除术。（摘自刘宝华：实用癌症杂志1991；6：343）,保肛手术,国内已经开展的保肛手术低位前切除术（经腹直肠切除术）双吻合器经耻骨入路直肠癌切除术腹骶联合直肠切除术直肠经腹肛门拉出切除术（改良Bacon术）根治性局部切除术,保肛手术,保肛手术的下切缘问题贾尔民（1987）下切缘23cm董新舒（1998）3cm，特殊5cm刘晖（1998）至少3cm，最好5cm陈汉华（1998）5cm王辉（1998）3cm或5cm,辅助治疗,化疗（术前、术中、术后）放疗（术前、术中、术后）,5-氟尿嘧啶（5-FU）喃氟啶（FT207）优福啶（UFT）氟铁龙（5-DFUR，Furtulon）丝裂霉素C（MMC）顺铂（DDP）卡铂（CBP）,常用药物：,化疗,改变“化疗对结直肠癌无效”的观点！,常用方案：,5-FU/LV方案：即5-FU+Levamisole（左旋咪唑）5-FU/CF方案：即5-FU+Leucovorin（CF，醛氢叶酸）,化疗,CF200mg+5%Glu250ml，iv.drip，2hrs，qd55-FU370400mg/m2，iv，CF一半时注入，qd54周一个疗程，可连用6个疗程，缓解率可达3050%。至于CF剂量尚有不同意见，近年文献证明低剂量（20mg/m2）与高剂量（200mg/m2）效果相当，而且副作用小。,化疗,新方案：CF/5-FU+CPT-11或L-OHP或二者同时加入,氟嘧啶类药物的发展,5FU已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年,5-FU开发,5-FU针剂,非选择性口服5FUFT207,肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon,新一代口服肿瘤激活希罗达,MechanismofXeloda,小肠,肝脏,希罗达,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤,希罗达,肿瘤血管生成因子(TP),CyD,5-DFCR=5脱氧氟胞苷;5-DFUR=5脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶,CE,希罗达作用机制图,211815129630,5-FU比值,肿瘤灶:邻近组织健康组织:血浆肿瘤灶:血浆,希罗达5-FU1,1KovachJS,BeartRWJr.InvestNewDrugs1989;7:1325,各组织中平均5-FU浓度比值口服希罗达与静脉注射5FU比较,希罗达作为一线化疗药治疗进展期结直肠癌期多中心临床试验,希罗达：III期临床试验设计,2个随机、开放、多中心III期临床试验希罗达对比Mayo方案作为一线化疗治疗进展期或转移性CRC一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大利亚、台湾。2个中心方案相同治疗希罗达2,500mg/m2/天，连续14天，3周一周期Mayo方案:5-FU425mg/m2+LV20mg/m2d15，每4周重复,静脉推注,研究目的,主要目的证明至少在总有效率上与5-FUCF方案相当次要目的比较疗效TTP生存期反应间期比较药物安全性比较生活质量比较医护资源利用情况,患者基础资料,IntegratedCRC,希罗达：肿瘤反应率,希罗达,(n=603),5,-,FU/LV,(n=604),PR+CR(%),25.7,16.7,p3)的发生率,腹泻口炎手足恶心呕吐白细胞减少综合症发热败血症,n=(596),n=(593),CRC：结论,作为治疗CRC一线药物，希罗达的有效率已经超过标准5FUCF方案（Mayo方案）（25.7%:16）对于5FU耐药的CRC，希罗达仍有21的疗效比静脉注射5FU/CF具有更好的耐受性,希罗达为进展期/转移性CRC提供了一种有效方便的口服化疗药：,IntegratedCRC,Xeloda随机的临床期研究（CutsemEV，etal.2000ASCO）,目的：评估晚期大肠癌病人口服Xeloda的三种方案，选择一种最适合于期临床试验的化疗方案方案：A组Xeloda1331mg/m2/天，分两次口服，连续B组Xeloda2510mg/m2/天，分两次口服，连服2周，休1周C组Xeloda1657mg/m2/天，分两次口服，连服2周，休1周+CF60mg/天，分两次口服，连服2周，休1周,Xeloda随机的临床期研究(续)（CutsemEV，etal.2000ASCO）,病人接受治疗6-12周后评估疗效，之后进入维持阶段，并接受总共48周治疗时间：1995.12-1996.02单位：欧洲，美国，加拿大，澳大利亚等国家21个医疗中心病例：109例入选，随机分组,表1:病人一般资料,表2:三组疗效,表3:三组与治疗相关的主要毒性反应率(%),结论:Xeloda为治疗晚期大肠癌提供一种新的有效的治疗选择。三种治疗方案均有令人鼓舞的疗效，加用CF的间歇性方案对肿瘤反应或中位疾病进展时间没有显著影响，根据毒性反应、剂量强度、有效率和疾病进展时间，Xeloda单药间歇性方案适用于期临床试验。,（J.ClinOncol2000；18：1337-1345）（2000ASCO）,Xeloda随机的临床期研究（PauloM，etal.2001ASCO）,目的：比较Xeloda与5-FU/CF（iv）治疗大肠癌的疗效和毒性副作用方案：Xeloda组Xeloda2500mg/m2/天，分2次口服，连服2周，休1周5-FU/CF组CF20mg/m2iv，qd55-FU425mg/m2iv，qd5时间：1996.091998.02单位：美国、加拿大、墨西哥、巴西等国家61个医疗中心病例：605例已转移的大肠癌随机分组,4周/疗程,病人接受治疗30周后评估疗效和毒性反应，然后继续治疗至48周,表1：两组病例一