白血病的治疗.ppt

白血病,白血病是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病。其克隆的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他组织中的白血病细胞大量增生积聚，并浸润其他组织器官，而正常造血受抑制。恶性克隆分化受阻凋亡受阻,白血病分类,一.据白血病细胞的成熟程度和自然病程急性白血病：细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情进展迅速，自然病程仅为数月。慢性白血病：细胞分化停滞在较晚阶段，多为成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情进展慢，自然病程数年。,白血病分类,二.根据主要受累细胞系分：急性白血病：急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病。慢性白血病：慢性粒细胞白血病和慢性淋巴细胞白血病。还有少见的毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病。,急性白血病,定义,急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。,分类,（四）MICM分型,光镜下形态的观察+组化对细胞识别的能力有限，少数病例也难以准确分型，因此需采用单抗及染色体分析，有助于白血病分型，为判断预后及指导治疗有意义。如t(15、17)染色体异常约见于90%以上M3,故为M3特有的异常。急淋t(8、14)易位，预后差。,原因：化学药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭表现：轻者表现为头痛、头晕，重者可有呕吐、视乳头水肿、视力模糊、面瘫、颈项强直、抽搐、昏迷等。是白血病髓外复发的主要根源CNSL可发生在疾病的各个时期，但常发生在缓解期，以急淋最常见，儿童病人尤甚，其次为急非淋M4、M5和M2。,表现：睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。多见于急淋化疗缓解后的幼儿和青年是仅次于CNSL髓外复发的根源。,睾丸浸润,实验室检查,一、血象：WBC大多增多，10109/L为白细胞增多性白血病，少数30%,M3为异常早幼粒为主30%(NEC),M6为原红+幼红50%，NEC中原始细胞30%，AML可有裂孔现象，AML可见Auer小体。低增生性白血病：原始细胞仍20%。,Marrowfindings,Normalbonemarrow,AMLmarrow,原淋、原粒、原单形态鉴别,原淋,原粒,原单,三、细胞化学协助形态学鉴别各类白血病常见AL的细胞化学鉴别,三：组织化学染色,四、免疫学检查,流式细胞术,免疫组化术,四、免疫学检查,四、免疫学检查,白血病免疫学积分系统（EGIL）,五、染色体和基因改变常伴染色体和基因改变。,白血病常见的染色体异常和受累基因,Cytogeneticfindings,六生化改变及其它尿酸，DIC时有凝血异常。CNSL时，脑压，脑脊液中WBC，蛋白质，涂片见白血病细胞。,诊断与鉴别诊断,一、诊断：根据临床表现，血象和髓象特点一般均能诊断，有条件应做MICM检查分析，因为其治疗及预后是不相同的。,白血病治疗回顾,一、白血病被发现很多年内一直没有有效的治疗方法。白血病只能护理,白血病治疗回顾,二、砷剂第一个被发现有效的药物Tiffana液：1709年，在尼泊尔用氧化砷溶液处死一名叫Tiffana的女犯人。Fowler液：1786年，英格兰Fowler将三氧化二砷配成1%溶液，治疗弛张热等，此后其成为广泛使用的强壮补药。1865年，德国医生将其用于慢性髓系白血病显效。此后持续应用达30年。,白血病治疗回顾,三、X线1895年被发现后在医学上广泛使用。对慢性白血病有效，终结了砷剂。使用40年。32P也用于治疗白血病可以改善症状，但不能延长生存期。以上方法都急性白血病无效。,白血病治疗回顾,四、化疗1、芥子气2、氮芥，开启了化疗治疗肿瘤3、1945年，抗代谢药物被发现，氨基喋呤开辟了急性白血病化疗的新纪元。,白血病治疗回顾,随后，烷化剂、抗代谢剂不断开发新的药物，其他化疗药业相继问世。抗瘤植物碱类、抗瘤抗生素、类固醇类等随化疗的不断发展，白血病的预后不断改进，由不治之症变成部分可治。,ALL近20年预后变化,1965年前生存期6个月1966年生存期2年5年DFS率20%30%1972年5年DFS率40%50%1980年儿童5年DFS率50%以上其中40%患儿10年不复发现在儿童5年DFS率达80%成人40%,AML,预后仍较差5年DFS率仅35%40%其中的APL（急性早幼粒细胞白血病）除外。,治疗,急性白血病的治疗包括两个重要环节：改善患者一般状况，防治并发症，为抗白血病治疗创造条件；大量杀灭白血病细胞，促进正常造血功能的恢复，具体措施为：,一：一般治疗,（一）紧急处理高白细胞血症（二）防治感染（三）纠正贫血（四）控制出血（五）防止高尿酸血症,二、抗白血病治疗（一）治疗策略：分诱导缓解治疗与缓解后治疗二阶段。1、诱导缓解治疗：目的是使患者迅速获得完全缓解（CR），化疗是主要方法。,CR的概念：白血病的症状与体征消失；外周血N1.5109/L,plt100109/L，分类中无白血病细胞；BM中，原粒（原单+幼单或原淋+幼淋5%；红系及巨核系列正常；无髓外白血病。,急性白血病化疗的重要进展之一是联合用药，联合药物的根据为：（1）作用于不同细胞周期的药物；（2）毒性不同，甚至可能互相抵消毒性；（3）能互相强化对白血病细胞的杀伤作用；（4）能比较有选择性地杀伤白血病细胞，而宿主细胞恢复较快。,2、缓解后治疗：目的是争取长期无病生存（DFS）和痊愈，主要手段为化疗和造血干细胞移植（HSCT）。,急性白血病治疗的另一重要进展为注意骨髓外白血病的防治，包括中枢神经系统与睾丸等处的白血病。,AML的治疗：诱导缓解：DA：CR85%HOAP或HA：CR60-80%巩固强化：原诱导方案巩固4-6疗程；中、高剂量Ara-C为基础的化疗方案，单用或加用D、M；换用新的方案维持治疗：巩固后1-2年可延长时间间歇化疗，不须长期维持。,急性白血病,ALL的治疗：诱导缓解：VP、VDP：CR：儿童：80-90%成人：50%，且易复发VDLP：成人CR可提高至72-78%鞘注防治CNSL。,急性白血病,2、缓解后治疗：为巩固强化及维持治疗。未作allo-HSCT者疗程3-4年,中枢神经系统白血病(CNSL)防治：鞘内注射MTX、DX、AraC头颅照射现少用,急性白血病的治疗,骨髓移植：是治疗白血病的另一个重要疗法。它对于缓解后的巩固治疗来说，不仅是一项重要的补充，而是进一步争取长期存活，乃至治愈的重大治疗。无病生存率高，急淋白血病五年可达50%，急粒白血病为51%。慢性粒细胞白血病3-5年为60%。,五：造血干细胞移植,异基因骨髓移植异基因外周血干细胞移植自身骨髓移植自身外周血干细胞移植脐血干细胞移植,急性早幼粒细胞白血病治疗,一、诱导缓解1、化疗以DNR、IDR等，CR可达60%因加重DIC及出血，有较高的早期死亡率目前不主张应用,一、诱导缓解2、全反式维A酸（ATRA）其缓解率可达85%，（72%90%）不增加DIC其机制是诱导具有t(15:17)或PML/RARa阳性的APL白血病细胞分化,一、诱导缓解3、砷制剂M3CR率可达65%98%。本药的作用机制可能是通过“原浆毒”作用诱导白血病细胞调亡。缓解后单用维持疗效也很好5年生存率92%，7年76.7%,一、诱导缓解双诱导：三氧化二砷+维A酸CR率90%98%三氧化二砷+IDRCR率92%维A酸+恩环类CR率95%,二、缓解后的治疗主要目标：完全清除白血病细胞克隆PML/RARa转阴,二、缓解后的治疗1、单用ATRA易复发2、双诱导缓解后继续连用巩固维持因三氧化二砷、维A酸的应用，APL的预后显著改善，长期DFS可达70%以上。,相比传统化疗药以细胞毒效应获取疗效，全反式维A酸机制是诱导具有t(15:17)或PML/RARa阳性的APL白血病细胞分化砷剂的作用机制可能是通过诱导白血病细胞调亡。,慢性粒细胞白血病,病程缓慢，脾大，可达巨脾。外周血粒细胞显著增多并有不成熟性。在受累细胞系中Ph标记染色体或（和）bcr/abl基因重排。,Ph染色体是一组异常的小的G组染色体，因在费城首次发现该染色体而命名。1960年，宾西法尼亚大学的PeterNowell以及癌症研究学院的DavidHungerford报道了与7例CML患者相关的“一个微小的染色体取代了四条最小常染色体中的一条。随后的研究确认了该染色体（Ph染色体）在CML中是非常常见的，但在其他疾病中罕见。,在1970年早期，随着染色体分析技术的出现，使Ph染色体的进一步分析成为可能。最早显示出异常的小的Ph染色体是一个22号染色体，确切的说是其长臂（q）的丢失。1973年，JanetRowley描述了该染色体即22号染色体丢失的部分（22-，见图6）易位到（转移）9号染色体上（9+）。实际上几乎所有CML患者（90%到95%）都有Ph染色体，并且该染色体的存在被用于CML诊断及治疗后随访。,慢性粒细胞白血病的临床表现,起病缓慢早期无自觉症状可有代谢亢进的表现：乏力、低热、多汗、盗汗、体重减轻脾大常最为突出：可达巨脾，感左上腹坠胀。可有肝肿大。,慢性粒细胞白血病的临床表现,病程演变：1.慢性期；可持续1-3年2.加速期：可持续几个月到数年3.急性变期：为慢粒白血病的终末期。临床表现类似急性白血病。预后极差，往往数月内死亡,慢性粒细胞白血病,治疗：一、化疗：单药治疗首选羟基脲。加速期及急变期期多需要联合化疗化疗可使大多数慢性期患者血象得到控制，但并不能延长患者的生存期,慢性粒细胞白血病疗效判定指标,完全血液学缓解（CHR）细胞遗传学缓解（CCR）分子生物学缓解（CMR）,慢性粒细胞白血病,干扰素的疗效CHR可达70%，加速期后疗效降低慢性期：主要细胞遗传学缓解20%40%完全细胞遗传学缓解5%30%中位生存期70月，单纯化疗50月,慢性粒细胞白血病,依马替尼疗效：最成功的分子靶向治疗药物慢性期CHR88%CGCR30%CGPR19%加速期CHR28%CGCR14%CGPR7%急变期CHR4%CGCR5%CGPR9%加速期可有24%的患者回到慢性期急变期有19%回到慢性期,伊马替尼的优越性,主要表现在：1、伊马替尼400mg/d作为一线治疗，5年总生存率为89。2、去除与CML无关的死亡和移植相关的死亡后，5年总生存率达95（干扰素治疗和进行相合的同胞供者的造血干细胞移植患者5年生存率分别为57和60）。3、4的患者因伊马替尼相关不良反应而停药，3/4级毒性反应的发生率随着时间推移而降低。,伊马替尼的优越性,主要表现在：4、患者生存状况与细胞遗传学合分子生物学反应的程度有关，而与反应出现的时间无关。