（参考课件）头颈部癌的化疗.ppt

头颈部癌的化疗,1,概述头颈部癌占全部恶性肿瘤的20-30%(国内)，我院占17%以鼻咽癌为常见，其次鼻腔及副鼻窦癌，喉癌占第三位来源绝大多数是上皮源性，其中鳞癌约占80-90%，其次为腺癌、肉瘤头颈部癌治愈率40%左右，治疗效果以甲状腺癌、腮腺癌、喉癌、鼻咽癌等治疗效果好，口咽癌、喉咽（下咽癌）最差,2,治疗策略综合治疗(手术、放疗、化疗)近20年，手术、放射技术有很大提高，但所有头颈部癌的长期生存率没有明显改善原因诊断时绝大多数（70-80%）属晚期，手术和放疗仍有50-60%局部复发，20-30%远处转移因此应用有效的全身治疗将是改善头颈部癌的重要策略,3,治疗原则（一）1.根据肿瘤的病理类型，原发部位、临床分期以及全身状况确定治疗原则，目的在于提高治愈率的同时改善生活质量2.早期病人采用手术或放疗，尽可能保留器官及其功能，进行必要的修补术3.中晚期病人应进行多学科综合治疗，如放射加手术或加不加化疗，晚期病人以全身治疗为主，必要时采用放疗或手术减症治疗,4,治疗原则(二)4.局部晚期头颈部癌采用术前或放疗前化疗，待肿瘤缩小后进行局部治疗5.生物治疗包括干扰素和白介素-2等处于实验和临床研究阶段，对某些肿瘤有效6.对症支持治疗，头颈部器官腔道密集，易于发生感染和道阻塞，及时处理有利于改善病人生活质量,5,化疗适应症1.局部晚期术前或放疗前治疗2.远处转移头颈部癌3.低分化或未分化鳞癌、腺癌、分化度差的肉瘤类的术后或放疗后的辅助治疗,6,方法1.全身治疗2.介入治疗用于局部晚期病人，经颈动脉注入化疗药,7,姑息化疗头颈鳞癌手术、放疗等局部治疗后，5年内有约30-50%死于复发，20-40%死于远处转移。复发、转移的晚期患者不治疗中位生存大约6个月，若化疗达CR生存可能延长1倍左右,8,单药治疗（一）5-FUMTXBLMCTXADMVLBDDPCBP有效率15-30%CR率5%缓解期短中位缓解期3-5个月中位生存6个月,9,单药治疗（二）DDP为最有效的药物有效率27-40%，缓解期6个月CBP可替代DDP有效率14-28%中位缓解期3-5个月90年代新药IFOTaxol泰素帝NVB健择Topotecan,10,SingleAgentsinRecurrentCancerAgentNoofEvaluablePatientsOverallResponseMethotrexate98831Bleomycin34721Cisplatin288285-Flurouracil11815,11,单药治疗（三）新药NVB:30mg/m2RR16-32%中位缓解期5.8月。Taxol:250mg/m2滴注24小时+G-GSFRR37%-40%中位缓解期4.5月中位生存期9月一年生存率33%,12,单药治疗（四）新药:Docetaxel:Docetaxel100mg/m2每3周重复一次RR32%-45%（CR率5%-14%）中位缓解期5-6.5月Gemcitabine:800mg/m2或1250mg/m2RR13%IFO:8g/m2+MensaRR25-33%,13,联合化疗（一）主要是含DDP和不含DDP的方案含DDP的方案优于不含DDP的方案最常用联合化疗方案为DDP+5FUDDP+5FU持续滴注RR32%CR5%-15%中位生存期6个月1年生存率20%,14,联合化疗（二）DDP+5FU(PF)持续滴注有效率高于DDP+5FUbolus给药DDP+5FU+CF(PFL)较PF毒性增高，但RR和生存率无区别DDP+5FU+IFN亦未提高RR和生存率,15,联合化疗（三）DDP可用CBP替代，但DDP+5FUVSCBP+5FURR为32%VS21%不含DDP的方案主要以MTX、BLM为基础，也可联合IFO等药物，疗效不明显优于单药，生存期不延长,16,联合化疗（四）TaxolTaxol200mg/m2+DDP75mg/m2或135mg/m2+DDP75mg/m2RR34-44%,1年生存率分别为28%和29%。MD。Anderson:一组52/53另一组50/56Recurrentormetastatic1.Taxol175mg/m2d1+IFO1000mg/m2d1-3+DDP60mg/m2d13-4周重复CR17%RR58%中位缓解期4.9月,中位生存期8.8月,1、2年生存率分别为42%和18%.ANC减少3-4度90%。2.Taxol175mg/m2d1+IFO1000mg/m2d1-3+CBPAUC6d13-4周重复CR16%RR58%比较MD。Anderson报道的DDP+5FUCR4-7%RR29-41%TIP和TIC具前景，正尝试用于局晚的新辅助化疗,17,联合化疗（五）Docetaxel:EORTC报道n=44locallyadvancedunresectableand/ormetastaticDocetaxel75mg/m2+DDP75mg/m2CR15%PR39%RR54%1999欧洲会议的一组报道n=48/53locallyadvancedDocetaxel75mg/m2d1+5FU750mg/m2CIVd1-5+DDP75mg/m2或100mg/m2RR71%,18,联合化疗（六）NVBNVB+DDP+5FU联合治疗51例局部晚期初治RR75%、CR23%。Gebbiaetal:DDP80mg/m2d1+5FU600mg/m2d2-5+NVB25mg/m2d2、8n=80例RecurrentormetastaticCR13%，PR42%，RR55%效果略优于DDP+5FU的联合化疗方案,19,联合化疗（七）GemcitabineGemcitabine+DDP+Taxol21例CR1例（5%），PR4例（19%）RR24%,20,联合化疗（八）美国东部头颈癌协作组采用三组治疗晚期头颈部肿瘤DDP+MTX+BLM+VCRDDP+5FU单剂DDP显示联合组比单剂DDP有效率明显高，但毒性亦正增加，且无生存益处,21,Bio-ChemotherapyDDP+5FU+IL-2RR35-55%意大利研究报道（headandneckApril2001)DDP100mg/m2d1+5FU1000mg/m2Ci96hIL-2SQ4.5MIUd8-12d15-19every3weeksCR26.6%RR53.3%CR中位缓解期16.2月PR13.3月总14月,22,综合治疗1.诱导化疗或新辅助化疗2.辅助化疗3.同步化放疗4.交替化放疗,23,诱导化疗(一)优点1.手术或放疗前肿瘤血液供应和局部解剖尚未改变，从而可提高药物进入肿瘤组织内，增加疗效。2.清除微小转移灶。3.缩小肿瘤负荷，并降低分期，从而减少乏氧细胞数目，提高肿瘤对放射敏感性，争取到手术切除机会，甚至缩小手术范围可保留某些器官功能，以提高生活质量。4.初治，一般状况好，从而可提高化疗的疗效，而且对化疗有较好的依从性和耐受性。,24,诱导化疗(二)缺点1.化疗延长了整个治疗时间2费用昂贵3.取得成功化疗后，病人拒绝进一步局部治疗4.影响后期姑息化疗的疗效5.在一些随机试验中诱导化疗对生存率没有影响,25,诱导化疗(三)头颈癌诱导化疗方案DDP25mg/m2/dIVd1-55-FU800mg/m2/dIVd2-5CF500mg/m2/dIVd1-628天一周期共三周90例CR57%RR80%（PaulM.B.etal.HeadandNeck.1993;15:5）,26,诱导化疗(四)PhaseIIstudieswithinductionchemotherapyDrugdoseandNoof%ResponseDurationofschedulePatientsrate(CR)survivalDDP100mg/m2d142III80(31)37%3years5FU1000mg/m2CId1-576IVDDP25mg/m2d1-419III78(49)61%24months5FU1000mg/m2d1-460IVDDP100mg/m2d131III-IV3(31)larynx44%BLM15u/m2CId1-3hypopharynx28%5FU1000mg/m2CId1-4oropharynx22%DDP25mg/m2CId1-512III80(57)NS5FU800mg/m2CId2-678ICF500mg/m2CId2-6,27,诱导化疗(五)VeteranAffairoLaryngeal研究组报道：可切除的喉癌332例随机分为2组1.诱导化疗+放疗或手术。2.手术+放疗。结果：2周期诱导化疗后有效率86%（CR31%。PR54%）两组2年生存率均为68%，化疗组显示高局部复发率和低的远处转移率,喉保护率为64%。,28,诱导化疗(六)Paccagnellareported:237pt先前未治IIIandIV随机分为：1.化疗-手术-放疗(或手术或放疗)2.手术-放疗(或手术或放疗)化疗方案:DDP100mg/m2d15FU1000mg/m2d1-5ivCI21d重复共4周期结果:3年总无病生存率无不同分别为29%和30%但不能手术病人:化疗-放疗vs单放疗局部控制率为44%vs33%(P0.05)3年无病生存率为24%vs10%(P0.05)远处转移率为14vs38%(P0.05),29,诱导化疗(七)VeteransAffairLaryngealcancerstudygroup报告（RadiotherOncol:43(1)1997）461例头颈部恶性肿瘤随机分为：1.放疗或手术加放疗（标准治疗组）2.诱导化疗随后放疗或手术加放疗（诱导化疗组）诱导化疗采用DDP100mg/m2d15Fu1g/m2/d持续120小时输注结果:诱导化疗组和标准组有效率分别为71%和60%（P0.05）诱导化疗未能改善长期生存。,30,诱导化疗(八)新的诱导化疗方案Seminarsinoncology274suppl82000pp13-24USPosnerMRetal:TPF-5方案TPF-4方案T25-60mg/m2d1T60mg/m2d1P25mg/m2d1-5P31.25mg/m2d1-4F700mg/m2CIVd2-5F700mg/m2CIVd2-528天重复21天重复TPF-5方案TPF方案T75mg/m2d1P75mg/m2或100mg/m2d1F1000mg/m2CIVd1-421天重复,31,RRTPFTPF-4TPF-5PFLn=23n=30n=40CR(%)14(61)19(63)17(40)PR(%)9(39)9(30)22(53)CR+PR(%)23(100)28(93)40(93)CRatprimarysite(%)867269Overallsurvival78(3-yr)83(2-yr)52(5-yr)Diseasefreesurvival(%)78(3-yr)53(2-yr)51(5-yr)结论:TPF较PF或PFL疗效更高且毒性相当,颇具前途,32,诱导化疗(九)综合多组诱导化疗的结果显示：RR可达60-100%，CR可达31-63%PF或PFL方案可考虑作为标准治疗方案，TPF或TPFL方案是否优于PF或PFL方案尚需进一步研究。有作者认为诱导化疗对于喉及下咽癌具有明显的保留发音，吞咽等正常功能，给病人比较满意的生存质量的作用，但多组随机试验的结果均显示诱导化疗与单用外科和放疗的标准治疗所达到的生存率相比并无改变。对不可切除病例是否改善生存亦尚待进一步的研究。,33,辅助化疗（一）适应症:高危病人高危:切缘阳性或肿瘤周围切除不足二个或二个以上区域淋巴结转移包膜外浸润方案:DDP+5FU组合辅助化疗头颈部恶性肿瘤中其确实作用尚有待于进一步证实,34,辅助化疗（二）美国学者报告：448例术后病人随机分为：术后放疗组术后化疗放疗组结果：随访4年，显示高危组病人（包括切缘不净，多发颈淋巴结转移和包膜外侵犯）术后化疗局部控制率及生存率均明显提高，而对低危组病术后辅助化疗无益处。,35,同步化放疗（一）目的：提高局部控制率，降低放射野外的微小转移，同步化疗中化疗能减少放射局域内肿瘤细胞的数目，改善血液供应，减少乏氧细胞，增加放射敏感性。,36,同步化放疗（二）1.放疗同步进行的单一药物有DDP、5Fu、MTX、HU、BLM和新药Taxol、Taxotere、NVB。2.化放疗同时进行有增加毒副作用危险，需减少化疗药物剂量或采用分段放疗3.对于可切除的喉及下咽癌，同时化放疗可作为保护喉功能的标准治疗方式，而对不能切除的喉及下咽癌，予同时化放疗可改善局部控制率和总生存率。,37,同步化放疗（三）1单药化疗+放疗Sanchiz等报道N=577例局部晚期头颈癌病人随机对比5-FU+放疗VS单用放疗两组无疾病进展生存率分别为37%和17%（P0.001）总生存率分别为42%和17%（P0.001）,38,同步化放疗（四）1单药化疗+放疗美国放射肿瘤治疗组124例不能手术的头颈部恶性肿瘤放疗+DDP100mg/m2第1、22、24天静脉输注CR率71%4年生存率43%，局部控制率和总生存率较历史对照组明显改善,39,同步化放疗（五）2联合化疗德国Wendt等277例不能切除的晚期头颈癌随机分别采用单用放疗VS放疗+联合化疗DDP60mg/m2+5Fu350mg/m2/d+CF100mg/m2/d，所有药物均96小时持续静脉滴注结果：联合组VS单放组3年总生存率48%24%（P0.0003）局部控制率36%17%（P0.004）,40,同步化放疗（六）法国J.Bonillet和美国D.C.Hsiung-Stripp进行了相似的临床研究局部晚期不能手术泰素+卡铂诱导化疗2个周期然后泰素每周应用1-2次同时进行经典的每周5天的放疗结果：放化疗的主要毒性是粘膜炎（2-3度100%）病理CR72%（法国），CR率（T4、T2-3）分别为60%和96%（美国）18个月生存率45%（法国）无病生存率（T4、T2-3）分别为47%和88%（美国）以上结果均显示局部晚期头颈部癌同时化放疗可改善局部控制率和总生存率。,41,同步化放疗（七）结论:同时化放疗治疗局部晚期不能手术的头颈部癌的近期有效率可达75%-100%,2年生存率35%-45%.多数方案具有较好耐受性,虽然最佳的化疗方案和剂量还不清楚,尚无标准的化放疗方案,但是以泰素为主的方案和一些新药方案都显示很高的疗效.同时放疗中多药联合化疗较单药化疗有明显益处.同时化放疗可改善局部控制率和总生存率,有明显的生存益处,42,交替化放疗(一)已有一些临床试验对于交替化放疗与单用放的效果进行了对比研究。Merlano对157例和期头颈部肿瘤采用放疗与化疗（5Fu+DDP）交替治疗，显示交替治疗较单一放疗能增加局部控制率和延长1倍的生存期。,43,交替化放疗(二)一组报告:采用连续静脉输注5Fu200mg/m2/天+DDP20mg/m2/天和放疗交替与单独放疗对比研究，结果：交替组3年生存率41%，单放组23%（P0.05）CR率交替组34%，单放组17%（P0.05）局部失败率亦显示单放组明显高。,44,2000Lancet355March18949-955总结1965-1993年63randomisedtrialmeta-analysis10741病人TrialcategoryAbsolutebenefitAt2yrAt5yrp值Adjuvant1%1%0.35Neoadjuvant2%2%0.38Concomitant7%8%0.0001Total4%4%90%为低分化鳞癌和未分化癌主要治疗手段是放射治疗，外科治疗对初治的鼻咽癌患者是不适宜的单纯放射治疗的5年生存率为50-60%，5年累积复发率20-30%，5年累积远处转移率20-25%。复发/转移的鼻咽癌联合化疗有较高的缓解率，DDP+5FURR为50-91%。运用多种综合治疗方法，已显示部分转移的鼻咽癌能长期生存，1.62-9%.,50,鼻咽癌(二)转移鼻咽癌的综合治疗可采用以下原则:转移鼻咽癌-联合化疗-缓解-少部分骨转移-转移灶根治放疗少部分肺转移、纵隔、肺门-手术或放疗多部位、多器官-化疗-带瘤生存,51,鼻咽癌(三)分层综合治疗方案T1-T2T3-T4外照射（68GY）常规外照射或加速超分割N0-N1+外照射（56GY）+后装诱导或同期化疗常规外照射常规外照射或加速超分割+N2-N