（内科学专业论文）44例原发性胆汁性肝硬化的临床特征分析.pdf

广 伽俐j j 删 9 2 0 目录 一、摘要 中文论著摘要1 英文论著摘要3 二、英文缩略语5 三、论文 前言6日u 青o 资料与方法6 结果7 讨论1 0 结论1 1 四、本研究创新性的自我评价1 2 五、参考文献1 3 六、附录 综述1 4 在学期间科研成绩2 3 致谢2 4 个人简介2 5 中文论著摘要 4 4 例原发性胆汁性肝硬化的i 临床特征分析 目的 总结原发性胆汁性肝硬化( p b c ) 患者的临床特征及诊治经验，以提高对该病的 认识。 方法 对我院2 0 0 7 年 - - 2 0 0 9 年收治的4 4 例p b c 患者的临床特征、生化、免疫学及组 织学等资料进行回顾性分析。 结果 本组4 4 例患者中，女性4 3 例( 4 3 4 4 ) ，男性1 名( 1 4 4 ) ，确诊平均年龄 ( 5 2 5 9 + 9 3 4 2 ) 岁，病程为4 天到2 0 年不等，临床症状主要为乏力( 2 0 4 4 ) ，其 次为皮肤瘙痒4 例( 4 4 4 ) ，食欲不振3 例( 3 4 4 ) ，腹胀3 例( 3 4 4 ) ，上腹部不适 3 例( 3 4 4 ) ，无症状因其他的疾病发现本病2 例( 2 4 4 ) 。主要体征为脾大2 2 例 ( 2 2 4 4 ) ，肝掌1 3 例( 1 3 4 4 ) ，腹水1 3 例( 1 3 4 4 ) ，蜘蛛痣6 例( 6 4 4 ) ，黄疸2 0 例( 2 0 4 4 ) ，腹壁静脉曲张2 例( 2 4 4 ) ，食管静脉曲张9 例( 9 1 4 ) ；生化指标 中肝功能异常为主，其中碱性磷酸酶，冬氨酸转氨酶，谷丙转氨酶，谷草转氨酶， 血清总胆红素均高于正常值，p 0 0 5 ；免疫学指标中免疫球蛋白i g m ，i g g 平均为均 高于正常值，p 0 0 5 ；免疫学指标中抗核抗体有3 5 例为阳性( 3 5 4 4 ) ，抗线粒体 抗体( a m a ) 阳性2 5 例( 2 5 2 9 ) ，a m a m 2 阳性1 8 例( 1 8 3 0 ) ，a m a m 4 阳性 1 1 例( 1 1 2 8 ) ，a m a m 9 阳性2 例( 2 2 8 ) 。4 4 例p b c 患者中共有1 6 例行肝穿刺， 其中有7 例属于早期( i i i ) ，有5 例属于晚期( i i i i v ) ，有2 6 例的患者应用 熊去氧胆酸进行治疗，有5 例有效。希望通过此文章能够引起我们医生的重视， 减少漏诊，误诊，及早的确定治疗方案，提高患者的生活质量，延长生存期。 讨论 研究原发性胆汁性肝硬化患者多见于4 0 岁以上的老年女性，早期诊断困难， 预后不良。 关键词 原发性胆汁性肝硬化，抗线粒体抗体，临床特征 2 c l i n i c a lc h a r a c t e r i s t i c so f4 4c a s e sw i t h p r i m a r y b i l i a r y c i r r h o s i s o b j e c t i v e t os u m m a r i z et h ec l i n i c a lc h a r a c t e r i s t i c sa n d e x p e n e n c ei nt h ed i a g n o s i sa n d t r e a t m e n to fpr i m a r y b i l i a r yc i r r h o s i s ( p b c ) 。 m e t h o d c l i n i c a ld a t ao f4 4 p a t i e n t s 谢n lp b ci n c l u d i n g t h ec l i n i c a l m a n i f e s t a t i o n s ， l a b o r a t o r yt e s t s ，p a t h o l o g i c a lf i n d i n g s a n d t h e r e s p o n s e t o t h e r a p y w e r e a n a l y z e d r e t r o s p e c t i v e l y 。 r e s u l t s 4 3p a t i e n t sw e r ef e m a l e s ( 4 3 4 4 ) ，a n d1w a s m a l e ( i 4 4 ) t h em e d i a na g ea t d i a g n o s i sw a s5 3y e a r s ( r a n g e ：3 7 - - 7 7 y e a r s ) t h em o s t c o m m o n s y m p t o m s w e r ef a t i g u e ( 2 0 4 4 ) ，f o l l o w e db yp r u i t u s ( 4 4 4 ) ，ap o o ra p p e t i t e ( 3 4 4 ) ，d i s t e n s i o no f t h ea b d o m e n ( 3 4 4 ) ，t h e e p i g a s t r i u mi l l ( 3 4 4 ) ，t h es y r n p t o m l e s s b e c a u s eo f o t h e rd i s e a s e sd i s c o v e r i n gt h i ss i c k n e s s ( 2 4 4 ) 。t h em a i ns i g ni s e n l a r g e ds p l e e n ( 2 2 4 4 ) ，f o l l o w e db yc i r r h o t i cp a l m s13c a s e s ( 13 4 4 ) ，a s c i t e s13c a s e s ( 13 4 4 ) ，s p i d e r n e v u s6c a s e s ( 6 4 4 ) ，ja u n d i c e2 0c a s e s ( 2 0 4 4 ) ，a b d o m i n a lw a l lv a r i c o s i t y2c a s e s ( 2 4 4 ) ，e s o p h a g u s v a r i c o s i t y 9 c a s e s ( 9 14 ) 。i nb i o c h e m i s t r yt a r g e t l i v e r f u n c t i o ni sn o ti n an o r m a l r a n g ep r i m a r i l y ，t o t a lb i l ea c i d ( t b a ) ，a l k a l i n e p h o s p h a t a s e ( a l p ) a n d r - g l u t a m y lt r a n s f e r a s e ( 1 - g t ) l e v e l sw e r eo b v i o u s l ye l e v a t e d i nm o s tp a t i e n t s r e s p e c t i v e l y ，p 0 0 5 ；i nt h ei m m u n o l o g yt a r g e t si m m u n o g l o b u l i n m ，g ( i g m ，i g g ) a v e r a g el e v e l sw e r eh i g h e rt h a nt h en o r m a lr a n g e ，p 0 0 5 ；i nt h e i m m u n o l o g yt a r g e t s t h e a n t i - n u c l e a r a n t i b o d y w a sp o s i t i v ei n35o f4 4 3 p a t i e n t s ( 35 4 4 ) ，a n t i m i t o c h o n d r i a la n t i b o d y ( a m a ) w a s p o s i t i v ei n2 5o f2 9 p a t i e n t s a m a - m 2w a sp o s i t i v ei n18 o f3 0 p a t i e n t s ，a m a - m 4w a s p o s i t i v ei n 11o f2 8p a t i e n t s a m a m 9w a sp o s i t i v ei n2o f 2 8 p a t i e n t s 1 6 p a t i e n t su n d e r w e n t p a t h o l o g i c a le x a m i n a t i o n ，w i t h ( 7 16 ) i ne a r l ys t a g e ( s t a g ei i i ) a n d ( 5 16 ) i n a d v a n c e ds t a g e ( s t a g ei i i i v ) 2 6p a t i e n t su n d e r t o o kt h ec o n v e n t i o n a lt h e r a p y 晰t l l u r s o d e o x y c h o l i ca c i d ( u d c a ) ，a n dt h ei m p r o v e m e n t r a t ew a s19 ( 5 2 6 ) c o n c u l a t i o n t h er e s e a r c hs h o w st h a tp r i m a r yb i l i a r yc i r r h o s i s ( p b c ) p a t i e n t s s e ei n 4 0y e a r - o l da b o v eo l da g ef e m a l e ，t h ee a r l yd i a g n o s i si sd i f f i c u l t ，a n d i th a sa b a d p r o g n o s i s k e vw o r d s p r i m a r yb i l i a r yc i r r h o s i s ；a n t i m i t o c h o n d r i a la n t i b o d y ；c l i n i c a lc h a r a c t e r i s t i c s 4 英文缩略词表 英文缩略词英文全称 中文名称 p b c p r i m a r yb i l i a r y c i r r h o s i s 原发性胆汁性肝硬化 a a s l da m e r i c a l la s s o c i a t i o nf o rt h e s t u d yo fl i v e rd i s e a s e s美国肝病研究学会 a l pa l k a l i n e p h o s p h a t a s e碱性磷酸酶 a l ta l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e 谷丙转氨酶 a s t a s p a r t a t e a m i n o t r a n s f e r a s e 谷草转氨酶 1 - g t 1 , - g l u t a m y l t r a n s f e r a s e 天冬氨酸转氨酶 a n aa n t i c l e a r a n t i b o d y抗核抗体 a m a a n t i - - m i t o c h o n d r i a l a n t i b o d y抗线粒体抗体 a n c a a n t i n e u t r o p h i l i c c y t o p l a s m i c a n t i b o d i e s 抗中性粒细胞胞浆抗体 s m aa n t i s m o o t hm u s c l e a n t i b o d y抗平滑肌抗体 s l e s y s t e m i cl y p a se r y t h e m a t o s u s系统性红斑狼疮 a i ha n t o i m m u n e h e p a t i t i s自身免疫性肝炎 u d c a u r s o d e o x y c h o l i c a c i d 熊去氧胆酸 i g m ，i g gi m m u n o g l o b u l i nm ，g免疫球蛋白m g 4 4 例原发性胆汁性肝硬化的临床特征分析 刖罱 原发性胆汁性肝硬化( p b c ) 是一种病因未明的肝内胆管进行性非化脓性破坏 的疾病，以慢性肝内胆汁淤积为主要临床特征。原发性胆汁性肝硬化( p b c ) 属于 典型的自身免疫性疾病1 ，在病理上表现为进行性非化脓性破坏性小胆管炎，最终 发展为肝硬化，甚至肝衰竭2 ，该病在我国发病率一直很低，近年由于诊断手段提 高，确诊率逐年增加。本文回顾性分析了4 4 例原发性胆汁性肝硬化( p b c ) 患者 的临床资料，旨在指导临床j 下确诊断该病。现将4 4 例原发性胆汁性肝硬化( p b c ) 的临床资料总结如下： 资料与方法 一、研究对象 2 0 0 7 年2 0 0 9 年期间在消化内科及感染科住院的原发性胆汁性肝硬化( p b c ) 患者共4 4 例。 二、入选标准 在排除病毒性肝炎，药物性肝损伤，酒精性肝炎，肝内占位性病变，其他的 自身免疫性疾病的肝损伤的基础上，符合2 0 0 0 美国肝病研究学会( a a s l d ) 原 发性胆汁性肝硬化( p b c ) 诊断标准3 1 碱性磷酸酶( a l p ) 等反映胆汁淤积性的生化指标升高。 2 超声或胆管造影提示胆管j 下常。 3 血清抗线粒体抗体a m a 或a m a m 2 亚型阳性。 4 对于血清a m a 或a m a m 2 亚型阴性的患者要求肝脏病理学检查符合p b c 的改变。 6 采用s p s s 软件1 0 0 对计量资料进行t 检验，用均数士标准差表示，计数资 料以例数或百分率进行描述。 四、研究指标 患者确诊年龄、性别、病程、症状、体征、病理结果、常见的生化指标及免 疫学指标等，包括碱性磷酸酶( a l p ) 、谷丙转氨酶( a l t ) 、谷草转氨酶( a s t ) 、天冬 氨酸转氨酶( 丫g t ) 血清总胆红素，免疫学指标包括免疫球蛋白i g m 、i g g 抗 核抗体( a n a ) ，抗粒体抗体( a m a ) 及其亚型( a m a m 2 ) 。 五、检验方法 肝功能检查采用干化学法，抗核抗体，抗线粒体抗体采用免疫荧光法，免疫 球蛋白采用免疫比浊法。 六、药物疗效判断标准 分析治疗前后疾病的改善情况，结合实验室检查指标对疗效进行判定，以 a l p 或者血清总胆红素下降5 0 为治疗的有效标准。 结果 一、一般情况和临床表现 本组4 4 例患者中，女性4 3 例( 4 3 4 4 ) ，男性1 名( 1 4 4 ) ，确诊平均年龄 ( 5 2 5 9 士9 3 4 2 ) 岁，病程为4 天到2 0 年不等，临床症状主要为乏力( 2 0 4 4 ) ，其 次为皮肤瘙痒4 例( 4 4 4 ) ，食欲不振3 例( 3 4 4 ) ，腹胀3 例( 3 4 4 ) ，上腹部不适 3 例( 3 4 4 ) ，无症状因其他的疾病发现本病2 例( 2 4 4 ) 。主要体征为脾大2 2 例 ( 2 2 4 4 ) ，肝掌1 3 例( 1 3 4 4 ) ，腹水1 3 例( 1 3 4 4 ) ，蜘蛛痣6 例( 6 4 4 ) ，黄疸2 0 例( 2 0 4 4 ) ，腹壁静脉曲张2 例( 2 4 4 ) ，食管静脉曲张9 例( 9 1 4 ) 。 二、合并症 4 4 例患者中有4 例有胆囊结石，1 例有干燥综合症，l 例有类风湿性关节炎， 诊断为糖尿病3 例，血糖升高的4 例，自身免疫性甲状腺疾病3 例，银屑病2 例， 带状疱疹1 例。 7 三、生化指标及免疫学指标 生化指标中肝功能异常为主，其中碱性磷酸酶平均为( 2 8 8 6 2 + 1 9 9 0 3 9 ) ，天 冬氨酸转氨酶平均为( 5 1 3 7 1 士4 5 3 0 0 1 ) ，谷丙转氨酶平均为( 1 1 6 3 5 士9 9 8 2 4 ) ，谷 草转氨酶平均为( 1 0 4 2 8 + 8 6 5 6 3 ) ，血清总胆红素平均为( 4 8 6 1 4 + 6 1 4 4 4 1 ) 均高 于正常值，p 0 0 5 。 免疫学指标中免疫球蛋白i g m 平均为( 4 2 0 4 2 + 3 2 0 5 8 9 ) ，i g g 平均为 ( 1 7 9 5 6 - a ：4 9 1 3 3 ) 均高于正常值，p 0 0 5 免疫学指标中抗核抗体有3 5 例为阳性 ( 3 5 4 4 ) ，抗线粒体抗体( a m a ) 阳性2 5 例( 2 5 2 9 ) ，a m a m 2 阳性1 8 例( 1 8 3 0 ) ， a m a m 4 阳性1 1 例( 1 1 2 8 ) ，a m a m 9 阳性2 例( 2 2 8 ) 。 表1 ，临床指标 a l ta s ta l p 指标 i g g ( g ，l ) l e , m ( e e l )t - g t ( u l )直胆( i m a o l l )总胆( 岬儿) ( u ，l )( u l )( u ，l ) 均值】7 8 5 6 4 2 0 41 1 6 3 51 0 4 2 8 2 8 8 6 25 1 3 7 i3 3 9 4 14 8 6 1 4 标准葺=4 9 1 3 3 3 2 0 59 9 8 28 6 5 61 9 9 0 4 5 3 0 5 05 86 1 4 4 t3 7 85 4 0 95 0 7 45 3 8 54 6 26 8 3 43 3 2 33 0 3 5 参值 6 9 5 _ 一1 5 1 50 4 一一1 5 9o 埘 5 - 3 4 4 0 _ 一1 5 0 l m 4 78 6 3 4 一7 0 5 范围 四、肝穿刺病理结果 4 4 例p b c 患者中共有1 6 例行肝穿刺活检，其中a m a 阳性者7 例，a m a 阴性者9 例。p b c 的病理分期一般分为4 期4 ：l 期为胆管炎期，2 期为胆管增生 期，3 期为瘢痕形成期，4 期为肝硬化期。由于p b c 的四期存在有过渡情况，所 以将检查组织分为早期组( 1 ，2 期) 和晚期组( 3 ，4 期) 两组。本组病例有7 例 为早期，5 例为晚期，早晚期之间的为2 例，有1 例未分期，1 例为p b c 与a i h 的重叠综合症。主要病理表现有淋巴细胞及少许嗜酸性粒细胞浸润，肝细胞灶状 坏死，胆管上皮增生，肉芽肿样病变：存在不同程度的纤维化，结缔组织增生， 形成不全分隔的有4 例，肝实质广泛破坏，弥漫性纤维化的有1 例。图1 4 分别 为i 期、l l | 期、期 一i v 期。 图1 ，i 期p b c 图3 ，i 期p b c 图2 ，i i i 期p b c 图4 ，一期 五、胃镜检查 本组4 4 例患者中有1 4 例行胃镜检查，其中有9 例存在食管静脉曲张。表示 已经进入肝功能失代偿期，有出现食管静脉曲张破裂出血的风险。 六、治疗情况 本组患者有2 6 例在住院期间应用熊去氧胆酸治疗，其中有l 例应用了糖皮质激 素，熊去氧胆酸常用剂量) 白1 3 - 1 5 m g k g d 口服，同时辅以保肝治疗，平均住院 天数为1 9 天。出院前食欲差及乏力等症状明显缓解，黄疸及皮肤瘙痒缓解不明显。 部分患者生化指标显著改善，其中5 例患者a l p 和( 或) 总胆红素下降达到5 0 ，为 治疗有效，占1 9 ，治疗有效的患者占的比例偏小，考虑与观察到的治疗时间短 有关，所有患者终生服用熊去氧胆酸，随访到的患者指标得到良好控制。 9 讨论 原发性胆汁性肝硬化( p b c ) 是一种慢性进展性自身免疫性肝病，好发于中年 女性，年龄4 0 岁6 0 岁之间，早期诊断较困难，发现时多属症状期及终末期。本组 患者男女比例为1 ：4 3 ，病程为4 天n 2 0 年不等，本病病因和确切的发病机制至今 尚不完全清楚，可能与遗传因素，病毒和细菌感染、自身免疫状态及环境因素有 关，它与自身免疫性疾病有着共同的免疫发病基础，常常合并一些自身免疫性疾 病，常见的有糖尿病、干燥综合症、自身免疫性甲状腺病。本病起病隐匿，临床 症状无明显的特异性，以乏力为主，甚至无症状，少数以黄疸、皮肤瘙痒起病， 确诊时患者已经进入肝功能失代偿期，存在脾大、肝掌、腹水、食管静脉曲张等 体征，所以早期诊断比较困难。4 4 例患者中有3 5 例患者抗核抗体为阳性，亦说明 它对p b c 有一定的特异性，有研究发现超过5 0 的p b c 患者出现a n a 阳性，甚至 在a m a 阴性的患者中更常见，对a m a 阴性的p b c 患者具有辅助诊断作用意义5 。 a m a 是诊断p b c 最价值的指标，尽管p b c 患者体内a m a 的产生机制仍不清 楚，但是a m a 已经作为诊断p b c 的特异性抗体。a m a 共有9 种亚型，其中与p b c 相关的有a m a m 2 ，a m a m 4 ，a m a m 9 ，其中a m a m 2 对p b c 的诊断特异性高，而 且在疾病的早期就已经出现，可以早于临床表现的出现，灵敏度及特异度均达到 9 5 以上6 。p b c 患者还可以同时伴有其他免疫指标异常，j t h i g g 、i g m 升高。 虽然在排除其他疾病的基础上，只要有胆汁淤积的表现及a m a 或者m 2 亚 型阳性患者即可诊断p b c ，但是肝穿刺病理仍是诊断p b c 重要而可靠的依据，本 组病例肝穿刺的例数虽然不多，但是对于a m a 阴性的p b c 患者的诊断起着重要 的作用。本组病例肝穿刺中有9 例a m a 阴性。 由于该病至今病因不明，治疗上尚无法做到对因治疗，以对症和支持治疗为 主，饮食上以低脂，高糖，高蛋白为主，治疗的关键是抑制异常免疫反应，减轻 淤积胆汁的毒性作用。药物治疗主要目的是延缓或阻止疾病进展为肝硬化，主要 的药物包括治疗胆汁郁积的熊去氧胆酸及针对免疫异常发病机制的糖皮质激素等 免疫抑制剂7 。目前熊去氧胆酸是唯一被美国f d a 批准用于治疗p b c 的药物，应长 期乃至终生使用8 。虽然临床上以熊去氧胆酸为主要治疗药物，它能够使一部分人 的生化指标有所改善，对轻度的皮肤瘙痒有一定的改善，但对顽固性瘙痒，消瘦， l o 肝脾肿大及皮肤色素沉着无明显的改善作用，对组织学改善不明显9 ，特别是对晚 期p b c 患者作用甚微。糖皮质激素对于p b c 没有明显的治疗效果，而且副作用大， 但是在某个特殊病例单独应用u d c a 药物没有效果时联合应用可以取得一定得效 果。如本组病例病理提示a i h - p b c 重叠综合症。其他药物如环孢素a 等免疫抑 制剂疗效有限，而且有严重的不良反应，不提倡应用。目前，肝移植是唯一有效 的方法1 0 ，虽然肝移植有一定的术后复发率，但是总体预后好。 结论 综上所述，对于中老年女性患者、长期肝功能异常，肝炎病毒标记物或病 毒复制指标阴性时，应该及时检测a m a 或者a m a m 2 ，必要时考虑肝穿刺活检， 将有助于p b c 的临床早期诊断，减少漏诊，误诊，及早的确定治疗方案，提高患 者的生活质量，延长生存期。 本研究创新性的自我评价 国内外对原发性胆汁性肝硬化均有报道，但是国内与国外相比，文章数量少， 粗糙，研究不深入。本文对4 4 例p b c 患者临床资料的分析可全面体现原发性胆 汁性肝硬化的临床特征，对临床正确诊断p b c 具有指导意义。 1 2 参考文献 1h e a t h c o t ee t m a n a g e m e n to fp r i m a r yb i l i a r yc i r r h o s i s t h ea m e r i c a na s s o c i a t i o n f o rt h e s t u d yo f l i v e rd i s e a s e sp r a c t i c eg u i d e l i n e s 【j 】h e a t o l o g y ，2 0 0 0 ，3 1 ，( 4 ) ：1 0 0 5 1 0 1 3 2 i n v e m i z z i p r o l e o fxc h r o m o s o m ed e f e c ti n p r i m a r yb i l i a r yc i r r h o s i s j 】h e p a t o l r e s ，2 0 0 7 ，3 7 ：s3 8 4 3 h e a t h c o t ee t m a n a g e m e n to fp r i m a r yb i l i a r yc i r r h o s i s t h ea m e r i c a na s s o c i a t i o nf o r t h e s t u d y o fl i v e rd i s e a s e sp r a c t i c eg u i d e l i n e s j 】h e a t o l o g y ，2 0 0 0 ，31 ，( 4 ) ：10 0 5 - 1013 4l u d w i g j t h ep a t h o l o g yo fp r i m a r yb i l i a r yc i r r h o s i sa n da u t o i m m u n ec h o l a n g i t i s 【j 】 b a i l l i e r e sb e s t p r a t tr e s c l i ng a s t r o e n t e r o l ，2 0 0 0 ，14 ( 4 ) ：6 01 - 6 13 5 m j p r i m a r yb i l i a r y c i r r o s i sa n d a u t o a n t i b o d i e s 【j 】j p n j c l i n i n m u n o l ，2 0 0 8 ，3l ( 1 ) ：4 7 5 5 6j o n e sd e p a t h o g e n e s i so f p r i m a r yb i l i a r yc i r r h o s i s 【j 】g u t ，2 0 0 7 ，5 6 ( 1 1 ) ：1 6 1 5 - 1 6 2 4 7 尧颖，杨晋辉，尤丽英等原发性胆汁性肝硬化6 8 例临床分析【j 】肝脏中华内科杂 志，2 0 0 8 ，1 3 ( 1 ) ：3 5 - 6 8 陆轮根，曾民德胆汁淤积性肝病【m 】北京：人民卫生出版社，2 0 7 ：1 6 9 _ 1 8 l 9 端木潜，何峰原发性胆汁性肝硬化【j 】实用肝脏病杂志，2 0 0 9 年2 月第1 2 卷 l 期 l o 景洪恩，彭志海，徐宁肝移植治疗原发性胆汁性肝硬化【j 】上海医学，2 0 0 4 ，2 7 ( 2 1 ) ： 8 0 0 8 0 1 1 3 综述 原发性胆汁性肝硬化的研究进展 摘要：原发性胆汁性肝硬化( p b c ) 的自然病程一般呈进展性过程，从无症 状到死亡平均为1 5 2 0 年。在病理上表现为进行性非化脓性破坏性小胆管炎，最 终发展为肝硬化。p b c 的病因和确切的发病机制至今尚不完全清楚，可能与遗传 因素，病毒和细菌感染、自身免疫状态及环境因素有关。抗线粒体抗体( a m a ) ， 此项检查已经成为p b c 免疫诊断的主要检查项目，抗核抗体( a n a ) ，抗中性粒 细胞胞浆抗体( a n c a ) ，抗平滑肌抗体( s m a ) 亦有相应的临床意义，对于a m a 阴性的患者以肝穿刺结果作为诊断重要依据。由于该病至今病因不明，治疗上尚 无法做到对因治疗，以对症和支持治疗为主，饮食上以低脂，高糖，高蛋白为主， 治疗的关键是抑制异常免疫反应，减轻淤积胆汁的毒性作用。国内的研究和国外 在该病的研究上差距甚大，还有很多的问题有待解决。 关键词：原发性胆汁性肝硬化，发病机制，诊断，治疗。 原发性胆汁性肝硬化( p b c ) 的自然病程一般呈进展性过程，从无症状到死 亡平均为1 5 2 0 年【l 】o 一般可分为4 个阶段：1 ：无症状肝功能检查正常，处于疾 病的早期，肝脏组织检查可能正常，可能发现与p b c 相应的改变，但是可检测出 血清的a m a 。 2 ：无症状，但是肝功能异常，经过5 年的随访约8 0 的患者出现p b c 的症 状及体征。 3 ：有临床症状，但是肝功能尚且可以代偿，突出表现为瘙痒和嗜睡。 4 ：肝功能失代偿期表现，患者出现腹水，静脉曲张破裂出血等肝功能衰竭的 表现。 原发性胆汁性肝硬化( p b c ) 在病理上表现为进行性非化脓性破坏性小胆管 炎，最终发展为肝硬化。一般分为4 期1 期胆管炎期，2 期为胆管增生期，3 期为 1 4 瘢痕形成期，4 期为肝硬化期。由于p b c 的四期存在有过渡情况，所以将检查组 织分为早期组( 1 ，2 期) 和晚期组( 3 ，4 期) 两组【2 1 。具有诊断意义的是汇管减 少甚至消失，小胆管增生，增生的胆管周围有淋巴细胞侵润，小叶周围的肝实质 有明显的淤胆，并有胆栓形成，此为p b c 的特征性病理改变，但常用于外科手术 标本，针刺活检组织中较少见到【3 1 。 一、发病机制 p b c 的病因和确切的发病机制至今尚不完全清楚，可能与遗传因素，病毒和 细菌感染、自身免疫状态及环境因素有关，它与自身免疫性疾病有着共同的免疫 发病基础，相关文献报道约7 0 的患者并发干燥综合症在内的自身免疫性疾病。 1 、遗传因素 大量资料表明，许多的自身免疫性疾病，都有其遗传学的基础，同样p b c 可 能也存在某些易感基因【4 】。有人认为p b c 有家族性，通常多见母女及姐妹组合， 男女比例高达1 ：1 0 ，最近有资料表明，在淋巴细胞中具有x 染色体单体的女性 p b c 患者具有较高的发病率【5 】。根据临床观察p b c 及其他自身免疫性疾病的女性 患者x 染色体单体增加。这种现象被认为可以导致特定的x 连锁基因单倍量不足， 从而增加了患病率【6 】。p b c 患者早期的组织改变是胆管细胞表达雌激素受体，雌 激素受体基因多态性在某些人群中显示出与该病存在联系阴。 2 、胆汁酸毒性机制的假说 胆酸一方面激活凋亡受体( f a s 受体) 通过凋亡的诱导蛋白b i d 导致线粒体 功能障碍，最终导致细胞凋亡，另一方面胆酸可激活存活途径，对抗细胞凋亡。 一种胆酸的毒性的大小取决于激活这两个途径的强度，有害性胆酸，如去氧胆酸， 鹅去氧胆酸，主要激活死亡受体，导致细胞凋亡。而熊去氧胆酸主要是激活存活 途径，具有细胞保护作用，这一假说有助于解释胆汁淤积导致肝损害的机制及阐 明熊去氧胆酸的治疗作用机制【8 】。凋亡可能是导致胆管上皮细胞消失的主要机制， 以往认为凋亡主要是有f a s 系统启动，但是最近提出导致p b c 凋亡的另一机制， 即t r a i l 可以有到肝细胞和胆管上皮细胞凋t ：t 9 1 。 3 、体液免疫 环境中硫辛酸的同类化合物，可以和a m a 发生交叉反应，通过与a m a 体外 反应性试验发现在试验动物中能诱导产生a m a t l 0 】。b a s s e n d i n e 将4 个种系杂交小 鼠用线粒体抗原p d c 或p d c e 2 免疫，所有的小鼠均出现p b c 典型的表现，的 肉芽肿非化脓性胆管炎，来为a m a 的直接致病作用提供证据，在肝移植后a m a 持续阳性亦提示它可能参与p b c 的发病。【1 1 1 但是也有研究认为a m a 的滴度与病 情无关，a m a 的滴度及a m a m 2 的水平不随治疗后肝脏指标改善而降低，与 b e n s o n 等研究一致。f 1 2 l o 、b r i e n 等报道，对a m a 阳性的自身免疫性肝炎( a i h ) 随访2 7 年，并未发现其发展为p b c 的临床和组织学证据，提示a m a 在p b c 中 可能不起直接的致病作用【1 3 】。 经研究发现，人类感染疾病后在没有明显的肝损伤情况下，血清中的p d c ( a m a 靶抗原) 抗体i g g 已经被识别出它的存在，说明了a m a 存在没有导致 b e c ( 胆管细胞) 损伤的证据。近期有人认为可能是a m a 非同种型i g g 所致， 这些模型仍处于进一步的研究中【1 4 】。 4 、感染因素 大多数证据证明p b c 病人大肠杆菌引起的尿道感染发病率增加，有研究表明， 病毒或细菌等微生物可能通过分子模拟机制打破机体对线粒体抗原的自身耐受， 诱发p b c 。 1 5 1 最早期观察表明细菌还有丙酮酸脱氢酶复合物p d c 可与哺乳动物 发生完全的交叉反应。最近有学者提出了变异病原体感染理论，从p b c 患者的肝 组织和引流区淋巴结中发现人类反转录病毒的证据，它能够感染培养物诱导标记 表型变异【1 6 1 。 5 、细胞免疫 与细胞免疫反应相关的有t 淋巴细胞，树突细胞，b e c 等等【1 7 1 。 ( 1 ) 、很多证据表明自身反应性t 细胞参与发病，并对胆小管破坏起重要作用， 并且提示大量的c d 4 + 和c d 8 + t 细胞在p b c 的免疫发病机制中起重要作用。 ( 2 ) 、b e c 表达有多聚免疫球蛋白受体，负责转运i g a ，刚好m 2 抗体是分 泌型i g a 抗体，两者结合，可通过胞饮作用进入细胞内，在穿细胞的过程中，与 细胞内自身抗原结合，引起半胱氨酸酶活化导致b e c 凋亡。 1 6 应答及诱导免疫耐受方面起着重要的作用，免疫组化研究发现p b c 病人内部交错 树突细胞数量增多及c d 8 3 + d c 细胞分布较局限，说明d c 在p b c 中发挥作用。 二、诊断方面 自1 9 6 5 年w a l k e r 等首次用间接免疫荧光法发现p b c 患者中存在抗线粒体抗 体( a m a ) 以来，此项检查已经成为p b c 免疫诊断的主要检查项目【1 8 】，抗核抗体 ( a n a ) ，抗中性粒细胞胞浆抗体( a n c a ) ，抗平滑肌抗体( s m a ) 亦有相应的临 床意义，对于a m a 阴性的患者以肝穿刺结果作为诊断重要依据。 l 、抗线粒体抗体 近年来研究发现a m a 存在若干的亚型，其中第二亚型a m a m 2 对p b c 的 诊断最具特异性1 9 】。a m a 也可见于药物性肝病，s l e ，原发性硬化性胆管炎，自 身免疫性肝炎，但在p b c 中特异度及敏感度高达9 5 以上。a m a 阴性及阳性在 临床上及生物各方面都相似，结合肝穿刺活检组织的病理结果亦可作出p b c 诊断 1 2 0 。a m a 与a m a 亚型联合检测对于诊断p b c 进而判断p b c 病情具有重要意义 【2 1 1 。a m a 是针对线粒体两层生物膜的抗体，根据所针对的抗原，将a m a 分为9 种亚型，与p b c 相关的有2 、4 、9 ，其中a m a m 2 对该病的诊断特异度高，在疾 病的早期即出现。a m a m 2 的靶位主要是线粒体内膜上的2 氧酸脱氧酶复合物家 族成员中丙酮酸脱氢酶复合物e 2 亚单位为主要的靶抗原2 2 1 。 其他的各型的检测 也有重要意义。a m a m 2 伴a m a m 4 阳性多见于p b c 严重类型。a m a m 2 伴 a m a m 9 阳性多见于轻型患者及p b c 患者家属【2 3 】。有文献报道抗m 4 抗体阳性患 者病情较重，疾病处于进展期，抗m 9 抗体阳性的患者处于疾病的初期病情较轻。 在p b c 患者中a m a 亚型的转化与疾病进展的关系还有待研究【2 4 1 。m 2 ，m 4 ，m 9 联合检测对于p b c 诊断并不优于单独检i 贝! m 2 ，而检测的成本明显升高，但是对 于疾病程度的判断，m 4 有一定的价值，同时具有m 2m 4 阳性者其黄疸的程度， g g t ，a l p 值要高于m 2 阳性而m 4 阴性者【2 5 】。只能说a m a 及a m a 亚型联合 检测对于诊断p b c 进而判断p b c 的病情具有重要作用。 2 、抗核抗体 1 7 抗核抗体( a n a ) 是以细胞核成分为靶抗原的自身抗体的总称，常见的有多核 点型和核膜型。a n a 是p b c 的特异性抗体之一【2 6 1 。其中常见的s p l 0 0 及g p 2 1 0 的特异度高达9 6 以上。研究发现超过5 0 的p b c 患者出现a n a 阳性，甚至在 a m a 阴性患者更常见，对a m a 阴性的p b c 具有辅助诊断作用意义【2 7 1 。 3 、抗中性粒细胞胞浆抗体 抗中性粒细胞胞浆抗体( a n c a ) 是指与中性粒细胞及单核细胞胞浆中溶酶 体发生反应的抗体，它与疾病活动性有关，疾病缓解期滴度下降或消失，与p b c 相关的a n c a 包括抗嗜酸性粒细胞过氧化物酶抗体及抗髓过氧化物抗体【2 8 】。 4 、抗平滑肌抗体 抗平滑肌抗体( s m a ) 的靶抗原是胞浆骨架蛋白如肌动蛋白，肌钙蛋白。高滴 度的s m a 与自身免疫性肝炎密切相关，但是在p b c 患者中阳性率较低，直接诊 断价值不高，与在其他的疾病的鉴别诊断中发挥作用【2 9 】。 虽然在排除其他疾病的基础上，只要有胆汁淤积的表现及a m a 或者m 2 亚 型阳性患者即可诊断p b c ，但是肝穿刺病理仍是诊断p b c 重要而可靠的依据，其 对早期及a m a m 2 阴性的患者更有价值。 大量研究表明，自身抗体在p b c 的发病中起着重要的作用，但是其产生与 p b c 发病关系仍不清楚，仍然需要更深层次的认识，从而在免疫机制方面寻求p b c 的防治方法。 三、治疗方面 由于该病至今病因不明，治疗上尚无法做到对因治疗，以对症和支持治疗为 主，饮食上以低脂，高糖，高蛋白为主，治疗的关键是抑制异常免疫反应，减轻 淤积胆汁的毒性作用。 药物治疗主要是延缓或阻止疾病进展为肝硬化，从而延长患者的生存期，减 少或延缓对肝移植的需求，主要的药物包括治疗胆汁郁积的熊去氧胆酸及针对免 疫异常发病机制的糖皮质激素等免疫抑制剂，但是其疗效有限，具有诱发或加重 骨质疏松等不良反应，目前仅限用于经批准的临床试验【3 0 1 。目前已经有多种药物 用于治疗p b c ，但是熊去氧胆酸是唯一被美国f d a 批准用于治疗p b c 的药物， 1 8 多主张每月1 3 1 5 m g k g 应长期乃至终生使用。在正常情况下人体内胆汁中含 3 的熊去氧胆酸，是黑熊中体内的主要胆汁酸，在中国传统医学中常用于肝脏病 的治疗【3 2 】。同时熊去氧胆酸( u d c a ) 的治疗也会出现一些不良反应，最常见的报道 是体重的增加，这种体重增加是非进展的【3 3 】。 熊去氧胆酸( u d c a ) 的作用机制尚不确定，可能是多因素的，表现为增加内 生的胆汁酸的分泌，并减少内生胆汁酸的潜在细胞毒作用，改变和减少炎性细胞 因子的产生，保护细胞膜的稳定，并减少异常的h l a 抗原产生【3 4 1 。熊去氧胆酸 ( u d c a ) 是促进胆汁分泌和保护因子通过促进胞外分泌和将载体蛋白插入肝细 胞管面等方式对抗胆汁淤积，而且在体外表现出广泛的免疫调节作用，增加自然 的杀伤细胞活性，稳定线粒体膜，抑制细胞凋亡，它治疗胆汁郁积作用可能是联 合细胞保护，免疫抑制作用，抗凋亡及利胆等【3 5 】。 熊去氧胆酸( u d c a ) f l 甚显著改善患者的肝功能指标并降低免疫球蛋白，但是对 于白蛋白水平及p t 无影响，有明显的退黄作用，对轻度的皮肤瘙痒有一定的改善， 但对顽固性瘙痒，消瘦，疲乏，肝脾肿大及皮肤色素沉着无明显的改善作用【3 嗣。 熊去氧胆酸( u d c a ) 对晚期的肝硬化作用甚微，而肝移植是治疗晚期p b c 唯一有 效的方法，虽然有一定的术后的复发率，但是总体预后好，在欧美，p b c 已经成 为肝移植的主要指征之一【3 。 肝脏移植的时机是现在研究的课题之一。最常用的通常m a y o p b cn a t u r a l h i s t o r ym o d e l 模型，对p b c 患者进行术前度评分【3 8 】。m a y o 为7 8 分时是肝移 植的最佳时机，大于7 8 分的患者移植术后死亡率，重症监护的时间，住院时间 及所需费用均明显增) j n t 3 9 1 。 四、展望 目前原发性胆汁性肝硬化( p b c ) 是一个原因不明确的以胆汁淤积为主的慢性 肝病。今后还需要在此方面的研究多下功夫，国内的研究和国外在该病的研究上 差距甚大，还有