（内科学专业论文）tace联合经皮穿刺瘤内碘油化疗乳剂注射治疗中晚期肝癌的临床观察.pdf

rs 艺上0j 中文摘要 l i i ii ii iii i ii i1 1 1 i ii 18 018 6 3 肝动脉化疗栓塞术联合经皮穿刺瘤内碘油化疗乳剂 注射治疗中晚期肝癌的疗效比较 摘要 目的：探讨肝动脉化疗栓塞术( t a c e ) 联合经皮穿刺瘤内碘油化疗乳 剂( c a l e ) 注射治疗中晚期肝癌的临床疗效。 方法：选择5 6 例t a c e 治疗后碘油沉积不全的中晚期肝癌患者，男4 4 例，女1 2 例，年龄3 2 - - - 6 5 岁，平均5 1 3 岁；a f p 4 0 0ug m l 者3 0 例，2 0u g m l a f p 4 0 0ug m l 者1 7 例，a f p 2 0ug m 1 者9 例；临床分期i 期3 2 例， i i 期2 4 例；肝功能c h i l d 分级a 级4 0 例，b 级1 6 例。入选病例均无严重心、 肺、。肾等重要器官疾病，无门静脉主干或肝静脉癌栓形成，肿瘤直径 l o o m ，病灶数 3 个。所有患者按就诊先后顺序随机分组，其中选择2 6 例 l a c e 联合经皮穿刺瘤内c a l e 注射治疗作为治疗组，3 0 f 歹u 重复t a c e 治疗作为 对照组。t a c e 治疗的方法：采用s e l d i n g e r 方法经股动脉穿刺插管，5 fr h 或y a s h i r o 导管置于腹腔动脉和肠系膜上动脉造影，明确肿瘤的部位、大 小、数目及供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血靶血管缓慢注入c a l e ，注 入的c a l e 是吡柔比星( t h p ) 4 0 ，- - 6 0 m g 、卡铂( c b p ) 2 0 0 - - 一3 0 0 m g 、丝裂霉 素( 删c ) l o 1 6 m g 与超液化碘油l o - - 一2 0 m l 混合成的乳剂，注药后加用明 胶海绵颗粒进行供血支主干血管栓塞。治疗组患者采用联合经皮穿刺瘤内 c a l e 注射治疗，在透视或b 超引导下，选用2 1 gc h i b a 穿刺针经皮穿刺到靶 区后，注入t h p 4 0 m g 、c b p 2 0 0 m g 与超液化碘油5 一- - l o m l 的乳剂。术后密切观 察穿刺点有无渗血及血肿形成，观察体温和药物的不良反应，常规给予抗 感染、护肝、止痛、止吐等对症、营养支持治疗；术后常规每1 2 个月复 查c t 或彩超若发现病灶有残留或复发，可行再次治疗，连续治疗2 , - - , 3 次为 一疗程。两组均在1 个疗程结束后，定期复查腹部c t 或m r i 、彩色多普勒超 声、a f p 澳o 定和随访1 年生存率，观察比较两组总有效率、a f p 平均下降率、 肿瘤血供减少率、1 年生存率及毒副反应，并对结果进行统计学分析以评 价治疗组的临床疗效。 结果：5 6 例患者均完整随访，肿瘤病灶共计8 6 个，肿瘤大d x 5 - - 一l o c m ， 平均5 2 2 o a m ，其中治疗组肿瘤病灶共计4 1 个，对照组共计4 5 个。治疗 中文摘要 组患者采用t a c e 联合经皮穿刺注药累计5 8 次，平均为2 3 次，其中采用d s a 引导穿刺4 7 次( 8 1 ) ，b 超引导穿刺1 1 次( 1 9 ) ，均穿刺注药成功，治 疗成功率为i 0 0 。对照组重复t a c e 治疗累计8 6 次，平均为3 o 次，均治疗 成功。所有病例均完成1 个疗程完整的治疗后并进行数据统计，结果是治 疗组总有效率，a f p 平均下降率及肿瘤血供减少率分别为7 6 9 2 ，7 8 2 6 ， 9 2 3 ；明显高于对照组的4 3 3 3 ，4 5 8 3 ，6 3 3 3 ( p o 0 5 ) 。治疗组的毒副反应主要表现为穿 刺部位的轻度疼痛、低热，血常规和肝功能的变化均在正常范围内，其毒 副反应发生明显低于对照组，并无严重并发症发生。 结论：t a c e 联合经皮穿刺瘤内c a l e 注射治疗中晚期肝癌疗效优于单纯 肝动脉化疗栓塞，且经皮穿刺瘤内c a l e 注射治疗肝癌是安全和有效的，可 作为经动脉途径的补充，以提高肝癌综合性介入治疗的远期疗效。 关键词：中晚期肝癌；肝动脉化疗栓塞术；综合性介入治疗；碘油化 疗乳剂；临床疗效。 4 0 0 u g m l3 0c a s e s ，2 0 u g m l a f p 弋 4 0 0 u g m lw e r e17c a s e s a f p 2 0 u g m li n9c a s e s 3 2c a s e so fc l i n i c a ls t a g eip h a s e ，i ip h a s e2 4c a s e s l i v e rf u n c t i o na n dc h i l dg r a d ea9 0 c a s e s ，bg r a d e16c a s e s s e l e c t e d p a t i e n t sh a dn os e r i o u sh e a r t ，l u n g ，k i d n e ya n do t h e rv i t a lo r g a n sd i s e a s e s ， p o r t a lv e i nt r u n ko rh e p a t i cv e i nt h r o m b o s i s ，t u m o rd i a m e t e r 1 0 c m 1 e s i o nm u m b e r 4 0 0ug m 1 者3 0 f f 0 ，2 0ug m l a f p 4 0 0 u m 1 者1 7 例，a f p o 0 5 ) ，见t a b l e1 。 3 病例入选标准 3 1 无严重心、肺、肾等重要器官疾病； 3 2 肿瘤直径l o c m ，数目 3 个； 3 3 无门静脉主干或肝静脉癌栓形成； 3 4 肝功能c h l i d p u g h 分级a 或b 级，临床分期i 期或i i 期； 3 5 k a r n o f s k y 评分8 0 。 4 主要设备、器械和药品 4 1 设备 大型c 臂数字减影血管造影( d s a ) ( 德国西门子公司) ； g eh i s p e e dc t ( 美国g e 公司) ； 1 5 双梯度超导磁共振成像仪( m r i ) ( 美国g e 公司) ； s i - 4 0 0 彩色多普勒超声。 4 2 器械 介入治疗用的手术包； 5 - fr h 导管、y a s h i r o 导管、1 5 0 c m 亲水导丝( 天津哈娜好医材有限公司) ； p r o g r e a t 微导管( 日本t e r u m o 公司) ； 5 - f 血管鞘( 美国m e d t r o n i c 公司) ； 2 1 gc h i b a 穿刺针( 美国c o o k 公司) 。 研究论文 4 3 药物 对比剂：碘普罗胺、碘海醇； 化疗药物：吡柔比星、卡铂、丝裂霉素、氟脲嘧啶； 栓塞材料：超液化碘油、p v a 微粒、明胶海绵颗粒； 其他药物：2 利多卡因、肝素钠、盐酸曲马多、地西泮、地塞米松、阿 扎司琼、昂丹司琼、生理盐水等。 5 介入治疗方法 5 1 术前准备 常规行三大常规、肝肾功能、凝血功能、a f p 定量、胸片、心电图等 检查，并行增强c t 或m r i 检查以观察肿瘤的大小、部位、碘油沉积、有无 门静脉癌栓等情况。术前4 小时禁饮禁食，双侧腹股沟区备皮。签署介入 放射诊疗知情同意书。经皮穿刺瘤内c a l e 注射治疗术前1 5 分钟肌注盐酸曲 马多l o o m g 、地西泮1 0 m g 。 5 2t a c e 治疗 所有病例均采用s e l d i n g e r 方法经股动脉穿刺插管，5 fr h 或y a s h i r o 导管置于腹腔动脉和肠系膜上动脉造影，明确肿瘤的部位、大小、数目及 供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血靶血管缓慢注入c a l e ，对于肿瘤供血 动脉迂曲、细小的应用微导管技术。注入的药物是吡柔比星4 0 - 6 0 m g 、卡 铂2 0 0 3 0 0 m g 、丝裂霉素1 0 - - - 1 6 m g ，并与超液化碘油1 0 2 0 m 1 混合成乳剂； 碘油用量根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血的多寡灵活掌握，透视下 依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现少许门静脉小分支影为界 限。并加用明胶海绵颗粒进行供血支主干栓塞。术后给予抗感染、护肝、 保护胃粘膜、止痛、止吐等对症、营养支持治疗。治疗间隔1 5 2 个月。 5 3 治疗组的治疗方法 t a c e 治疗1 2 次后根据影像学复查的结果，若发现病灶有残留或肿 瘤内碘油沉积有缺损，则采用联合经皮穿刺瘤内c a l e 注射治疗。常规消 毒、铺巾，2 利多卡因5 1 0 m l 进行针道局部麻醉，在d s a 透视或b 超 引导下选用2 1 gc h i b a 穿刺针经皮肝穿刺瘤内多点多部位注入c a l e 。选 择d s a 透视引导穿刺的患者，穿刺后注入1 2 m 1 对比剂造影判断是否在 瘤内，并在透视实时监视下进行注药，术中见c a l e 在瘤内弥散良好时， 可继续加压注药，如出现注药困难或向靶区外弥散时，则改变注药点直到 研究论文 碘油缺损区被充填。经瘤内注入的乳剂：t h p 4 0 m g + c b p 2 0 0 m g + 超液化碘油 5 1 0 m l ，碘油乳剂的用量根据影像监测的情况判断注入。术后密切观察 穿刺点有无渗血及血肿形成，观察体温和药物的不良反应，术后给予抗感 染、护肝、止痛、止吐等对症、营养支持治疗。治疗间隔1 2 个月，连 续2 3 次为一疗程。 5 4 对照组的治疗方法 每1 5 2 个月重复t a c e 治疗，连续治疗2 3 次为1 疗程，全部对照组 患者均进行了1 个完整疗程的治疗。 6 随访观察 术后1 个月、3 个月、半年、一年、继而每半年一次随访。定期复查c t 或m r i 、彩色多普勒超声，生化全套检查和a f p 钡u 定；若发现病灶残留或复 发，可行再次治疗。5 6 例患者进行1 年的随访，期间有5 例因死亡中止随访， 未出现失访病例。 7 疗效评价标准 7 1 按常见恶性肿瘤诊治规范内肝癌疗效评价标准： ( 1 ) 显效：肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小5 0 ； ( 2 ) 有效：肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小2 5 5 0 ； ( 3 ) 稳定：肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩d 、 2 5 或出现新病灶； 其中以显效+ 有效计总有效率； 7 2 以甲胎蛋白( a f p ) 的含量变化作为衡量疗效的标准； 7 3 肿瘤内血流的减少以级别的降低为标准； 7 4 一年生存率：通过随访得到各组1 年生存病例数与各组病例数的比率。 8 统计学分析 所有数据应用s p s s i o 0 软件包进行统计学分析，计数资料采用，检 验，计量资料以均数标准差( ；s ) 表示，两组间的均数比较采用t 检验，以p o 0 5 为两组差异有统计学意义。 研究论文 结果 5 6 例患者均完整随访，肿瘤病灶共计8 6 个，位于肝右叶的6 1 个，肝左 叶的2 5 个，其中治疗组肿瘤病灶共4 1 个，对照组4 5 个。肿瘤大小5 1 0 c m ， 平均5 2 2 o c m ；t a c e 联合经皮穿刺注药累计5 8 次，平均为2 3 次，其中 选择d s a 引导穿刺注药4 7 次( 8 1 ) ，b 超引导穿刺注药1 1 次( 1 9 ) ，均穿 刺注药成功，治疗成功率为1 0 0 。对照组重复t a c e 治疗累计8 6 次，平均 为3 o 次，均治疗成功。 1 近期疗效 疗效判断主要依据增强c t 检查，取肿瘤两个最大的相互垂直的直径 乘积表示肿块的大小进行评价。1 个疗程结束后治疗组中显效8 例，有效 1 2 例，总有效率7 6 9 2 ；对照组中显效5 例，有效8 例，总有效率4 3 3 3 ； 两组总有效率差异比较有统计学意义= 6 4 9 ，p o 0 5 ) ，治疗组的疗效 优于对照组，见t a b l e2 。 2 a f p 定量变化情况 常规术前、术后第3 、7 、1 4 天抽血测定a f p 定量。取治疗一个周期后 a f p 定量结果，与治疗前a f p 定量进行比较。治疗组有5 例a f p 降至正常，1 3 例a f p 下降5 0 ，a f p 定量平均下降率为7 8 2 6 ( 1 8 2 3 ) ；对照组有3 例 a f p 降至正常，s 侈u a f p 下降5 0 ，a f p 定量平均下降率分别为4 5 8 3 ( 1 1 2 4 ) 。治疗组与对照组治疗后a f p 定量平均下降率差异比较有统计学意义 ( 妒= 5 2 3 ，p o 0 5 ) t a b l e2 c l i n i c a lt h e r a p e u t i ce f f e c t ( n = 5 6 ，x 2 ) 组别例数显效有效稳定进展总有效率( ) 治疗组 2 681 24 27 6 9 2 对照组 3 0581 34 4 3 3 3 n o t e ：t h em a r k e d l ye f f e c t i v ew e r e8c a s e s ，t h ee f f e c t i v ew e r e12c a s e s ，t h e t o t a le f f e c t i v er a t e sw e r e7 6 9 2 ，i nt h et h e r a p yg r o u p ，w h i l et h ec o n t r o l g r o u p ，t h em a r k e d l y ，e f f e c t i v ew e r e5c a s e s ，t h ee f f e c t i v ew e r e8c a s e s ，t h e t o t a le f f e c t i v er a t e sw e r e4 3 33 t h et o t a le f f e c t i v er a t e sw e r es i g n i f i c a n t l y s t a t i s t i c a li nt w og r o u p 6 4 9 ，尸 1 5 0 a f p 平均下降率( ) n o t e ：t h ea v e r a g er e d u c e dr a t e so fa f pw e r e7 8 2 6 a n d4 5 8 3 i nt h e t h e r a p yg r o u pa n di nt h ec o n t r o lg r o u p ，t h ea v e r a g er e d u c e dr a t e so fa f p w e r e s i g n i f i c a n t l ys t a t i s t i c a li nt w og r o u p s ( 卉5 2 3 ，p o 0 5 ) n o t e ：t h er e d u c i n go fb l o o ds u p p l yt ot u m o rw e r e2 4c a s e s ，t h er a t e so f r e d u c i n go fb l o o ds u p p l yt ot u m o rw e r e9 2 3 0 w h i l et h ec o n t r o lg r o u p ， t h er e d u c i n go fb l o o ds u p p l yt ot u m o rw e r e19c a s e s ，t h er a t e so f r e d u c i n g o fb l o o ds u p p l yt ot u m o rw e r e6 3 3 3 t h e r ew e r es i g n i f i c a n ts t a t i s t i c a li n t w o g r o u p s ( x 2 = 6 5 6 ，p o 0 5 ) 1 3 1 、c a s eo n e 研究论文 附图 f i g 1 f i g 2 1 4 f i g 3 f i g 4 1 5 研究论文 f i g 5 f i g 6 f i g 1 ：p o o ri o d i z e do i ld e p o s i t i o na f t e rt h ef i r s tt a c e f i g 2 3 ：d s as c a n t h et u m o rs h r i n ka n d d e p o s i t i o no f i o d i z e do i li sp o o r ，t h et u m o rb l o o ds u p p l y i sr e d u c i n ga f t e rt w i c et a c e f i g 4 ：c tr e v i e wg o o dl i p i o d o ld e p o s i t i o n a f t e rt w i c e p e r c u t a n e o u s c a l e i n j e c t i o n w a sc a r r i e do u tu n d e r u l t r a s o u n d ，t h et u m o rr e g r e s s i o no f7 5 f i g 5 6 ：t h et u m o rb l o o ds u p p l y s i g n i f i c a n tr e d u c e db yc o l o rd o p p l e rf l o wi m a g i n g ( c d f i ) a f t e rt r e a t m e n to f t h r e et a c ea n dt w op e r c u t a n e o u sc a l ei n je c t i o n 1 6 f i g 1 f i g 2 1 7 研究论文 f i g 3 f i g 1 ：d e p o s i t i o n o fi o d i z e do i li s p o o r a f t e rt w i c e t a c e f i g 2 ： p e r c u t a n e o u sc a l ei n je c t i o nw a sc a r r i e do u tu n d e rf l u o r o s c o p y f i g 3 ：c t s c a nt h et u m o rs h r i n ka n dt h et u m o rr e g r e s s i o no f8 0 a f t e rt r e a t m e n to ft w o t a c ei nc o m b i n e dw i t ht h r e ep e r c u t a n e o u sc a l e i n je c t i o n 1 8 3 、c a s et h r e e 研究论文 f i g 1 f i g 2 研究论文 f i g 3 o i li sg o o da f t e rt h ef i r s tt a c e f i g 4 f i g 6 f i g 4 - 6 ：d s as h o w e ds i g n i f i c a n t l yr e d u c e dp r i m a r yt u m o rb l o o ds u p p l y ，i t s b o a o mw a sf o u n dan e wl e s i o n ( t ) ，a b o u t2 0 c m ，t w om o n t h sa f t e rt h ef i r s t t a c e 2 1 研究论文 f i g 7 f i g 7 ：c ts h o w e di o d i z e do i ld e p o s i t i o ni sg o o di nt h ep r i m a r yt u m o ra n d n o l i p i o d o ld e p o s i t i o ni nt h en e wl e s i o n ( da f t e rt h et w i c et a c e f i g 。8 f i g 8 ：p e r c u t a n e o u sp o r t a lv e i na n g i o g r a p h ys h o w e dt h ep o r t a lv e i ni sn o i n v o l v e di nt u m o rb l o o d s u p p l y 2 2 研究论文 f i g 9 f i g 9 ：p e r c u t a n e o u sc a l ei n j e c t i o nw a sc a r r i e do u tu n d e r f l u o r o s c o p y f i g 1 0 f i g 10 ：c t r e v i e wg o o dl i p i o d o ld e p o s i t i o n ( t ) a f t e rt w o p e r c u t a n e o u sc a l e i n j e c t i o nt r e a t m e n t 研究论文 汹 豳i i 獯黪i 翳施湓s 5 曩髫l j | + e 。 0 l 瞄琵曩翻 豳嘲 目雹匿”零翻 目翟曙_ 礴l 嬲 ； g 蟹 f i o 1 1 f i g 11 ：c d f is h o w e dt h et u m o rb l o o ds u p p l ys i g n i f i c a n tr e d u c e da f t e r p e r c u t a n e o u sc a l ei n je c t i o n 2 4 研究论文 讨论 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，每年约有1 1 万人死于肝癌， 约占全球肝癌死亡人数的4 0 。发病率仅次于肺癌和胃癌，居第三位，死 亡率居恶性肿瘤第二位。肝癌具有恶性程度高、进展快、预后差的特点， 未经治疗的肝癌患者平均生存期为2 6 个月凹3 。外科手术切除为根治肝 癌的最好方法，但由于肝癌起病隐蔽、发展迅速，就诊时大多数已属中晚 期，而且大部分肝癌患者合并有严重的肝硬化，以及肿瘤的多中心起源及 肿瘤临近肝内大的血管及胆管等均影响根治性手术切除，能外科手术切除 率的仅为2 0 - - - 3 0 n 3 ，而且术后肿瘤复发率较高。因此，提高肝癌患者的 疗效显得尤为重要。 1 9 7 9 年n a k a k u m a n 等采用碘油与化疗药物混合后注入肿瘤供血动脉 的方法，即经导管肝动脉化疗栓塞术( t r a n s c a t h e t e ra r t e r i a l c h e m o e m b o l i z a t i o n ，t a c e ) ，使肝癌非手术治疗获得了突破性进展，已公 认为不能切除的肝癌以及肝癌术后复发的最佳治疗方法口0 1 1 3 。研究表明 t a c e 可使肿瘤发生缺血坏死，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，延长肝 癌患者总的存活期。t a c e 治疗肝癌的理论是肝脏是接受肝动脉和门静脉双 重供血，正常肝组织血供7 5 8 0 来自门静脉，2 0 2 5 来自肝动脉， 供氧量各占5 0 。而原发性肝癌血供9 0 , - - 一9 5 来自肝动脉，少量由门静脉 脉供血，这为肝癌的t a c e 治疗提供了理论基础。t a c e 治疗后可阻断或减少 肿瘤的主要供血，使肿瘤发生缺血坏死、缩小甚至消失，正常肝组织不会受 到影响；经肿瘤靶血管注入c a l e 可长期积聚在肿瘤血管内，起到持久的栓 塞作用，造成肿瘤组织缺血、坏死，同时碘油作为化疗药物的载体，使化 疗药物在肿瘤内长期缓慢释放，从而延长和加强化疗药物的作用；经肿瘤 靶血管给药使肿瘤组织内的药物浓度高于外周血1 0 0 - - 4 0 0 倍，可减少药物 与血浆蛋白的结合，从而提高疗效，减少毒副反应。文献报道口2 。1 钊，t a c e 的总有效率为3 4 9 8 3 2 ，半年、1 年、2 年、5 年生存率分别为7 0 9 3 、4 2 7 0 、2 1 2 7 、0 8 4 。文献表明t a c e 治疗近期疗 效较好，但远期疗效仍不理想。影n 晌j t a c e 的治疗效果有多种因素，如肿瘤 形态结构、肿瘤供血的丰富程度、治疗方法、碘油聚集类型、门脉癌栓、 肿瘤分期、组织细胞学类型、a f p 值及肝功能储备等 i s - 1 7 。治疗是否采用 研究论文 规范t a c e 治疗口8 3 均影响t a c e 治疗的效果。因此，单纯t a c e 治疗肝癌因其 本身局限及不足使其临床疗效难于进一步提高。 目前，肝癌综合治疗是治疗肝癌的研究重点和热点，并己证实肝癌疗 效的提高不能单纯依赖于t a c e ，需联合局部消融、经皮穿刺门静脉化疗 栓塞、生物治疗和适时的二期手术切除等治疗。常用的局部消融包括：经 皮无水乙醇注射( p e i ) 、无水乙醇一碘油乳剂瘤内注射( p e l i ) 、射频消融 ( r f a ) 等。k a m a d ak 报道n 钉p e i 可使t a c e 后未坏死的残癌细胞坏死， 同时破坏了肿瘤的侧支循环和门静脉血供，减少肝癌的复发。文献报道 0 0 2 妇t a c e 联合p e i 治疗肿瘤缩小率约8 5 7 。p e l i 配合t a c e 治疗肝癌较 单纯t a c e 治疗具有更好的临床疗效，显著改善h c c 患者生存率乜：2 引。据 报道t a c e 联合r f a 治疗肝癌，肿瘤完全坏死率8 7 8 瞰1 ，肿瘤局部控制 率为8 7 8 - - - 9 7 5 2 5 馏 ；部分病例联合应用可达到治愈，对小于3 c m 的 病灶还能使肿瘤完全坏死而达到根治的目的 2 7 o 在众多的局部消融治疗 中，究竟哪种方式更好，目前尚没有循征医学的证据可以作出评价 2 8 3 。 经皮穿刺瘤内c a l e 注射术，主要针对无法经动脉栓塞的术后残留和复 发灶进行化学消融，可作为t a c e 的补充疗法用于肝癌和其它恶性肿瘤的治 疗心钊口其应用于治疗肝癌的理论是：c a l e 经瘤内注入后可能是通过癌组 织间质中血管、淋巴系统或者癌组织内的管状结构进行弥散凹0 i ；经瘤内 注射的碘油可直接栓塞瘤体0 0 5 m m 直径血管及填塞肿瘤周边肝血窦，