（内科学专业论文）白介素33在类风湿关节炎中的意义.pdf

目录 l i i i i i i t1 111 1 1 111 1i i i i i i ii 18 9 3 0 4 6 一、摘要 中文论著摘要l 英文论著摘要2 二、英文缩略语4 三、论文 前言5日u 舌5 材料与方法5 结果6 讨论8 结论1 0 四、本研究创新性的自我评价。l l 五、参考文献1 2 六、附录 综述1 5 在学期间科研成绩j 2 2 致谢2 3 个人简历一2 4 中文论著摘要 白介素3 3 在类风湿关节炎中的意义 目的 白介素3 3 是一种新的涉及关节炎动物模型的细胞因子。我们测定了类风湿关 节炎患者血清中自介素3 3 的水平，探讨其在类风湿关节炎病理生理学上可能的关 系。 方法 通过e l i s a 法，分别测定1 2 1 名类风湿关节炎患者和4 7 名正常对照组人员血清 中的白介素一3 3 的浓度。抗环瓜氨酸多肽抗体亦用e l i s a 法检测。同时，常规实验 室检测红细胞沉降率、c 反应蛋白、类风湿因子和免疫球蛋白，同时行双手x 线检 查，并行改良s h a r p 评分，分析白介素一3 3 水平与类风湿关节炎患者临床特征、血清 学指标和关节破坏之间的关系。 结果 类风湿关节炎病例组血清白介素3 3 水平较正常对照组明显升高。血清白介素 3 3 与类风湿因子、改良s h a r p 评分和抗c c p 抗体相关；而与急性炎性反应物和疾病 活动度无关。 结论 在类风湿关节炎患者的血清中，白介素一3 3 水平是升高的。白介素3 3 水平升高 与疾病活动度无关。白介素3 3 可能参与调控异常免疫球蛋白和自身抗体的生成过 程，白介素3 3 可能成为早期类风湿关节炎骨关节破坏的潜在监测指标。白介素3 3 在类风湿关节炎的发病机制中扮演着复杂的角色。 关键词 白介素一3 3 ；抗c c p 抗体；改良s h a r p 评分；类风湿关节炎 英文结构摘要 t h ev a l u eo fi n t e r l e u k i n3 3i nr h e u m a t o i da r t h r i t i s o b j e c t i v e i n t e r l e u k i n3 3 ( i l 一3 3 ) i san o v e lc y t o k i n ei n v o l v e di nj o i n ti n f l a m m a t i o ni na n i m a l m o d e l s w ea n a l y z e dt h ee x p r e s s i o no fl l 一3 3i nt h eg 嚣啪o f p a t i e n t sw i t hr h e u m a t o i d a r t h r i t i s ( r a ) a n dp r o b e d i n t oi t sp o s s i b l ep a t h o p h y s i o l o g i c a l r e l a t i o n s h i p t o r a m e t h o d s t h ec o n c e n t r a t i o no fi l - 3 3w a sm e a s u r e db ye l i s ai nt h es e n u no f12 9p a t i e n t s w i t hr aa n d2 2c o n t r o l s a n t i c y c l i cc i t r u l l i n a t e dp e p t i d ew a st e s t e db ye l i s a a tt h e m o m e n l e r y t h r o c y t es e d i m e n t a t i o nr a t e ，c r e a c t i v ep r o t e i n , r fa n di m m u n o g l o b u l i n s w e f em e a s u r e db ys t a n d a r dl a b o r a t o r y t e c h n i q u e s a tt h es a m et i m e ，h a n d s x - r a y e x a m i n a t i o na n di t sm o d i f i e ds h a r ps c o r ew e l en e e d e d ，a n dt h ea s s o c i a t i o no fi l 3 3 l e v e l 诵t l lc l i n i c a l ，s e r o l o g i cf e a t u r e sa n dj o i n td a m a g eo fr a p a t i e n t sw a sa n a l y z e d r u s u l t s i nc o n t r a s tt ou n d e t e c t a b l ei l - 3 3i nh e a l t h ys e r u m ，t h ec o n c e n t r a t i o no fi l 3 3w a s i n c r e a s e di n4 7o u to ft h e1 2 1r a c a s e s ( 3 8 8 4 ) s e r u mi l - 3 3c o n c e n t r a t i o nw a s s i g n i f i c a n t l yh i g h e ri np a t i e n t sw i t hr at h a ni nt h ec o n t r o lg r o u p s t h el e v e lo fs e r u m i l - 3 3w a sc o r r e l a t e dw i t hr f ，a n t i c y c l i cc i t r u l l i n a t e d p e p t i d ea n dm o d i f i e ds h a r p s c o r e h o w e v e r , n oc o r r e l a t i o nw a sf o u n db e t w e e ni l 一3 3c o n c e n t r a t i o na n da c u t e - p h a s e i n f l a m m a t i o nr e a c t a n ta n dt h es c o r eo ft h ed i s e a s ea c t i v i t yi n d e x c o n c l u t i o n s t h el e v e lo fi l 一3 3i sa b n o r m a l l ye l e v a t e di nt h es e r u mo fp a t i e n t sw i t hr a t h e e l e v a t i o no fs e r u mi l 一3 3m i g h tn o tb ea t t r i b u t e dt od i s e a s ea c t i v i t yi nr a i l 3 3 2 - i y 。_ l 、，气譬喁l譬镕，l s h o u l dt a k e p a r t i na n d r e g u l a t e t h e g e n e r a t i o n o fa b n o r m a l g l o b u l i n a n d a u t o a n t i b o d y i l - 3 3w i l lb eap o t e n t i a lm o n i t o r i n gi n d e x i nr a p a t i e n tw h o s ej o i n t st u r n o u tt ob ew o r s e i l - 3 3m i g h tp l a yac o m p l i c a t e dr o l ei n t h er e g u l a t i o no fr a k e yw o r d s i n t e r l e u k i n3 3 ；a n t i c c p ；m o d i f i e ds h a r ps c o r e ；r h e u m a t o i da r t h r i t i s ( r a ) 3 英文缩略语 一一一_ l _ _ _ _ - _ _ - l - _ _ _ - _ _ i _ _ - _ - _ - l _ _ _ l _ _ - _ _ _ l l 一 缩略语英文全称 中文全称 r ar h e u m a t o i da r t h r i t i s i l 3 3 e l i s a c c p r f e s r c l 冲 f g p l t i g g i g a i n t e r l e u k i n - 3 3 e n z y m e - l i n k e di m m u n o s o r b e n ta s s a y c y c l i cc i t r u l l i n a t e dp e p t i d e r h e u m a t o i df a c t o r e r y t h r o c y t es e d i m e n t a t i o nr a t e c - r e a c t i v ep r o t e i n f i b r i n o g e n p l a t e l e t i m m u n o g l o b u l i ng i m m u n o g l o b u l i na 类风湿关节炎 白介素3 3 酶联免疫吸附测定 环瓜氨酸多肽 类风湿因子 红细胞沉降率 c 反应蛋白 纤维蛋白原 血小板 免疫球蛋白g 免疫球蛋白a i g m l m m u n o g l o b u l i nm 免疫球蛋白m _ - _ - _ - _ _ - _ _ - _ _ l _ _ _ l _ _ _ _ l l _ _ - _ i l _ _ - - _ - - - - _ _ - _ 一 4 论文 白介素3 3 在类风湿关节炎中的意义 刖百 类风湿性关节炎( r h e u m a t o i da r t h r i t i s ，r a ) 是一种以慢性对称性多关节炎为主 要表现，并可累及多种脏器和结缔组织的自身免疫性疾病。目前，尽管r a 发病机 制仍不清楚，但很多研究已经证实细胞因子网络在r a 发病中起着重要的作用。 i l 3 3 是新近发现的i l 1 家族的细胞因子，近年来发现其家族其它成员如i l 1 q 、 i l 1 p 及i l 一1 8 同样在炎性疾病、感染性疾病以及自身免疫性疾病中起着重要的作 用。有文献报道【3 】，在支气管哮喘患者的支气管上皮细胞、c r o h n 病患者的肠黏膜 上皮细胞、银屑病患者皮肤以及肺的肺泡蛋白沉积症中i l 3 3 m r n a 表达显著升高。 最近研究证实在胶原诱导关节炎模型中，通过腹腔注射重组i l 3 3 可以导致关节炎 的症状加重，而关于i l 3 3 在r a 发病中的作用研究甚少。本实验通过检测i l 3 3 在r a 患者血清的水平，探讨i l - 3 3 在类风湿关节炎发生和发展中的意义，为寻找新的r a 治疗靶点提供实验依据。 研究对象与方法 一、临床资料 l 、患者来源 1 2 1 例患者均来自在2 0 1 0 年3 月至u 2 0 l o 年1 2 月，中国医科大学附属第一医院风 湿免疫科住院的r a 患者，其中男1 9 例，女1 0 2 例，年龄：2 3 7 7 岁，平均年 龄：( 5 6 6 4 = t = 1 3 1 7 ) 岁；病程0 3 - 3 6 0 点j ，平均病程：( 6 7 5 6 - a ：7 5 5 1 ) , 9 。r a 诊断标准 符合1 9 8 7 年美国风湿病学会( a c r ) 修改的r a 分类标准，所有r a 患者均排除支 气管哮喘、银屑病、肺泡蛋白沉积症及c r o h n 病。正常对照组4 7 人：其中男1 3 例， 女3 4 例；年龄3 1 一7 0 岁，平均( 4 7 4 9 a ：9 6 3 ) 岁。 2 、标本收集 5 3 、检测方法 ( 1 ) 血清i l 3 3 水平测定应用e l i s a 法，试剂盒购自r d 公司，编 号：d y 3 6 2 5 ，e l i s a 法测定按说明书操作。具体操作按照试剂盒内说明进行，使 用酶标仪( 4 5 0 r i m ) 检测o d 值，建立标准曲线，根据标准曲线计算样本i l 3 3 浓 度。该试剂正常血清标本i l 一3 3 浓度预期平均值在2 0 1 5 0 0 p g h a 之间。( 2 ) 同时 检测血沉、c 反应蛋白、类风湿因子和抗c c p 抗体，双手x 线检查。并记录患者 关节肿胀数及关节压痛数，进行d a s 2 8 评分。( 3 ) 改良s h a r p 评分：由两位放射 科主任医师和一名风湿免疫科主任医师分别根据r a 患者双手正位片进行改良 s h a r p 评分，若有差异，经商议后确定评分。 4 、统计学处理 统计软件为s p s s l 6 0 ，计量资料予以方差齐性检验，符合正态分布者，采用x - - k s 表示，组间比较采用两样本t 检验；不符合正态分布者，采用中位数和四分位间距表 示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用卡方检验，以p 0 0 5 为差异，有统计学 意义。对i l - 3 3 浓度与有关变量进行s p e a r m a n 秩相关分析。 结果 1 、r a 组和正常对照组血清i l 3 3 水平比较：见图1 图l ：r a 组和对照组血清i l 3 3 水平比较 6 总r a 组血清i l 3 3 水平明显高于正常对照组，差异有统计学意义，p = 0 0 0 4 2 、r a 患者血清m 3 3 水平与临床特征与实验室指标相关性分析：见表1 表1 ，r a 患者临床特征与实验室指标及相关性分析 特征中位数及四分位间距 rp 病程( 月) 年龄( 岁) 关节压痛数( 1 ) 关节肿胀数( 个) d a s 2 8 评分( 分) 3 6 0 0 ( 1 1 o o 11 4 0 0 ) 5 6 0 0 ( 4 9 0 0 - 6 7 0 0 ) 1 6 0 0 ( 9 0 0 - 2 4 0 0 ) 4 0 0 ( 2 0 0 - 1 8 5 0 ) 7 0 2 ( 5 6 4 7 8 9 ) 改e s h a r p 审f 分( 分) 7 0 0 ( 3 0 0 1 4 0 0 ) e s r ( m m ) c r a ( m g l ) r f ( u m l ) l g m ( g l ) i g g ( g l ) 6 3 0 0 ( 3 5 5 0 8 5 0 0 ) 2 9 4 ( 1 2 7 - 7 9 7 ) 1 1 9 0 0 ( 2 1 9 0 5 8 1 0 0 ) 1 1 9 ( o 8 2 1 8 4 ) 1 5 0 5 ( 1 2 1 0 1 8 0 0 ) - 0 0 8 30 3 6 8 - 0 0 6 10 5 0 5 - 0 1 2 30 1 7 8 加0 4 4 0 6 3 0 - 0 0 6 20 5 01 0 5 3 0 0 0 0 1 * 0 0 1 9 0 8 3 4 一o 0 7 50 4 1 5 0 3 9 0 0 0 0 1 * 0 1 7 20 0 6 l 0 0 1 2 0 9 0 0 i p a ( g l ) 3 1 3 ( 2 2 9 - 4 5 8 ) 一o 0 0 50 9 5 5 ：p 0 0 5 ， ：p 0 0 l r a 患者血清i l 3 3 水平与s h a r p 评分和r f 呈正相关，而与病程、年龄、关节压痛、 肿痛数无相关性，与炎性指标：e s r 和c r p 无相关性，与d a s 2 8 管f 分无相关性，与 i g m 、i g a 、i g g 无相关性。 3 、抗c c p 阳性r a 组与抗c c p 阴性r a 组血清i l 。3 3 水平比较：见表2 表2 ，抗c c p 抗体阴阳性分组比较血清i l 3 3 浓度 例数血清i l - 3 3 浓度( p g m l ) 抗c c p 抗体阳性组 6 9 8 3 3 5 ( 3 8 2 8 2 0 1 8 0 ) 抗c c p 抗体阴性组 5 2 4 8 4 9 ( 3 3 8 3 7 8 8 3 ) 正常对照组 4 73 5 0 5 ( 3 0 3 0 - 5 1 0 9 ) 7 抗c c p 抗体阳性r a 组与抗c c p 抗体阴性r a 组比较血清i l 3 3 水平，差异有 统计学意义( p = 0 0 2 8 1 ) ；抗c c p 抗体阳性r a 组和抗c c p 抗体阴性r a 组分别与 正常对照组比较血清i l 3 3 水平，差异有统计学意义( p 值分别为 0 0 0 0 1 和0 0 0 2 5 ) 。 讨论讨 陀 类风湿关节炎( r h e u m a t o i da r t h r i t i s ，心是一种以慢性对称性多关节炎为主要 表现，并可累及多种脏器和结缔组织的全身免疫性疾病。目前，治疗的目标是阻止 r a 患者骨关节破坏和保持其关节现有功能。r a 的发病机制至今尚未阐明，而细胞 因子在r a 发病中起着重要的作用。白细胞介素1 ( i n t e r l e u k i n1 ，i l 1 ) 家族的细胞因 子，如几1 a 、i l 1 b 及i l 1 i 氇通过诱导细胞因子、趋化因子、一氧化氮合酶、基质 金属蛋白酶等效应蛋白的表达，在免疫调节及炎症进程中扮演着重要的角色【l 】。这 些介质的过度表达或失衡都与组织损伤密切相关。m 3 3 是i l 1 家族的细胞因子，人 类i l 3 3 的基因位于9 p 2 4 1 区域，c d n a 序列编码由2 7 0 个氨基酸组成的多肽，相对 分子质量为1 8 x 1 0 3 。s c h m i t z 等【2 】发现人类i l 3 3 表达于多种组织的平滑肌细胞和支 气管、小气道的上皮细胞中。经i l 1p 与肿瘤坏死因子畎t u m o rn e c r o s i sf a c t o r - a , 耵吓刺激的原代肺及皮肤成纤维细胞、角化细胞能表达i l 3 3 。脂多糖激活的人 树突状细胞和巨噬细胞表达低水平的i l 3 3m r n a 。c a r r i e r e 等【3 】贝i j 在人扁桃体、淋 巴结及派耶淋巴集结( p e y e r sp a t c h ) 的小静脉高内皮细胞中、发炎的人扁桃体的血 管中、c r o h n 病患者的肠道中以及类风湿关节炎患者的关节滑膜中检测到了i l 3 3 ， 提示i l 3 3 的存在与多种组织的炎症状态相关。近年来在胶原诱导关节炎模型中， 通过腹腔注射重组i l 3 3 可以导致关节炎的症状加重。最近，大量研究 4 - 1 6 1 提示肥大 细胞在关节组织通过i l 3 3 s t 2 l 信号传导而过度表达，在r a 的发病机制中扮演着 重要的角色。国外有体外实验 4 1 发现：在t n f a 的刺激下，成纤维细胞是一个过度表 达i l 3 3 的主要来源；而且慕容等【1 7 1 在r a 患者使用抗t n f a 单克隆拮抗剂治疗后， 发现i l 3 3 水平较用药前降低。因此，进一步研究i l 3 3 与r a 之间的关系有助于了解 r a 的发病机制和为新的治疗靶点提供依据。 临床上，我们以监测r a 活动性指标和骨关节结构及功能为主，以阻止r a 患者 骨关节破坏和保持其关节现有功能为治疗目标。m a t a s u y a m a 等【1 8 1 认为i l 3 3 与r a 8 活动性相关，慕容等则认为i l 3 3 与r a 活动性不相关。本实验亦发现i l 一3 3 与炎性指 标e s r 、c r p 和d a s 2 8 评分无相关性。本实验提示i l 3 3 可能在r a 发生和发展过程 中扮演着复杂或补充性的角色。 本实验发现i l 3 3 水平亦与r f 相关，提示i l 3 3 参与异常免疫球蛋白的生成过 程。慕容等亦发现i l 3 3 水平升高与r f 相关。而r f 与r a 预后相关，r f 阳性患者较 阴性者差。i l 3 3 与l 强明显相关，提示i l - 3 3 可能与r a 预后相关。 s c h e l l e k e n sg a 等【1 9 】发现抗c c p 联合i g m 型7 的e l i s a 检测对r a 有很高的预 测价值，并能预测2 年中是否会出现侵蚀性病变。k r o o t 等【2 0 】报道近7 0 的r a 患者 在疾病早期抗c c p 抗体呈阳性，这部分患者放射学破坏更严重。本实验发现抗c c p 抗体阳性r a 组较抗c c p 抗体阴性r a 组血清i l 一3 3 浓度明显升高，差异有统计学意义 ( p = 0 0 2 8 1 ) ，与慕容等发现相同，提示血清i l 3 3 水平升高与抗c c p 抗体阳性相关， i l 3 3 可能参与调控自身抗体的生成环节。抗c c p 阳性意味着r a 患者早期发生关节 破坏的预后更严重，而本实验提示i l 3 3 水平升高与抗c c p 抗体阳性呈相关性，提 示血清i l 3 3 水平升高可能为r a 患者早期骨关节破坏的潜在监测指标。 目前，i l 。3 3 与关节破坏放射学进展的相关性并无研究报道。本实验发现i l 一3 3 水平与s h a r p 评分呈正相关( r - - 0 5 3 ，p = 0 0 0 0 1 ) ，提示i l 3 3 水平的升高可能与关节 破坏放射学进展相关。d a m ox u 等 4 1 提f l j i l 3 3 可能通过以下通路参与骨关节破坏 及进展：i l 1 或( 和) t n f a 刺激成纤维细胞释放i l 一3 3 ，后者与1 1 1 细胞表达的 s t 2 i l 1 r a c p 结合，诱导向t h 2 细胞生成和分泌i l 5 和i l 1 3 ，促使淋巴b 细胞分泌 大量自身抗体，导致致关节炎症加重；i l 一3 3 刺激肥大细胞分泌细胞因子i l 一6 和i l 1 ， 作用于t h l 7 ，分泌i l 1 7 a ，促进基质金属蛋白酶释放和破骨细胞生成，以致骨关 节破坏和进展；i 3 3 与肥大细胞上表达的s t 2 l 受体结合后，分泌前炎性因子，导 致关节炎症加重。本实验进一步证实i l 3 3 可能参与骨关节破坏发生和发展过程， 提示在有关节破坏进展的r a 患者中，i l 3 3 有可能成为一个新的治疗靶点。i l 一3 3 究竟在骨关节破坏中扮演何种角色，仍需进一步研究。 近年来，针对类风湿关节炎治疗的新药和新疗法逐渐增多，明显地改善了病 人的预后，但对于骨关节破坏和进展仍无特异性治疗方法。针对多种细胞因子治 疗类风湿关节炎是一种新的趋势，t n f a 和i l 1 拮抗剂等生物制剂的干扰性治疗在 9 球蛋白和自身抗体的生成环节。血清i l 3 3 水平升高可能成为r a 患者骨关节破坏发 生和发展的潜在监测指标。i l 3 3 在类风湿关节炎发病机制中扮演着一个复杂的角 色，尚需进一步研究证实。 1 0 本研究创新性的自我评价 本实验的创新性在于：1 、血清i l 3 3 水平在类风湿关节炎患者中明显升高；2 、 i l 3 3 可能参与调控异常免疫球蛋白和自身抗体的生成环节。3 、血清i l 3 3 水平升 高可能成为r a 患者骨关节破坏发生和发展的潜在监测指标。4 、为i l 3 3 作为r a 治 疗新靶点提供依据。 参考文献 1d i n a r e l l oc a t h ei l 一1f a m i l ya n di n f l a m m a t o r yd i s e a s e s c l i ne x pr h e u m a t o l ，2 0 0 2 ，2 0 ( 5 s u p p12 7 ) ：s i s 1 3 2 s c h m i t zj ，o w y a n ga ，o l d h a me ，e ta 1 i l - 3 3 ，a ni n t e r l e u k i n - 1 - l i k ec y t o k i n et h a ts i g n a l sv i a t h ei l - i r e c e p t o r - r e l a t e dp r o t e i ns t 2a n di n d u c e sth e l p e rt y p e2 - a s s o c i a t e dc y t o k i n e s i m m u n i t y ，2 0 0 5 ，2 3 ( 5 ) ：4 7 9 - 4 9 0 3c a r r i e r ev ，r o u s s e l l ，o r t e g a n ，e ta 1 i l 一3 3 ，t h ei l - i l i k ec y t o k i n el i g a n df o rs t 2r e c e p t o r , i s ac h r o m a t i n - a s s o c i a t e mn u c l e a rf a c t o ri nv i v o p r o cn a i la c a ds c iu s a ，2 0 0 7 ，1 0 4 ( 1 ) ： 2 8 2 2 8 7 4d a m ox u ，h u l r o n gj i a n g ，p e t e rk e w i n ，e ta 1 i l - 3 3e x a c e r b a t e sa n t i g e n - i n d u c e da r t h r i t i sb y a c t i v a t i n gm a s e ：e l l s p n a s ，2 0 0 8 ，1 0 5 ( 3 1 ) ：1 0 9 1 3 1 0 9 1 8 5 g a b yp a l m e r ，d o m i n i q u et a l a b o t - a y e r , c 6 1 i n el a m a c c h i a , e ta 1 i n h i b i t i o no fi n t e r l e u k i n - 3 3 s i g n a l i n ga t t e n u a t e st h es e v e r i t yo fe x p e r i m e n t a la r t h r i t i s a r t h r i t i s r h e u m a t i s m ， 2 0 0 9 ，6 0 ( 3 ) ：7 3 8 - 7 4 9 6 v i r g i n i ec a r r i e r e ，l u c i er o u s s e l ，n a t h a l i eo r t e g a , e ta 1 i l - 3 3 ，t h ei l - i - l i k ec y t o k i n el i g a n d f o rs t 2r e c e p t o r , i sc h r o m a f i n - a s s o c i a t e dn u c l e a rf a c t o ri nv i v o p n a s ，2 0 0 7 ，1 0 4 ( 0 ：2 8 2 2 8 7 7n a d i n et a r e ，h o n g l il i ，a n d r e wm o r s c h a u s e r , j a v i e rc o t e - s i e r r a , e ta 1 k u 812c e l l sp r o v i d ea n o v e li nv i t r om o d e lo f t h eh u m a n1 l - 3 3 s t 2 la x i s ：f u n c t i o n a lr e s p o n s e sa n di d e n t i f i c a t i o no f s i g n a l i n gp a t h w a y s e x p e r i m e n t a lc e l lr e s e a r c h ，2 0 1 0 ，3 1 6 ：2 5 2 7 - 2 5 3 7 8a l l a k h v e r d iz s m i t hd e ，c o m e a u m r , e ta 1 c u t t i n ge d g e ：t h es t 2l i g a n di l - 3 3p o t e n t l y a c t i v a t e sa n dd r i v e sm a t u r a t i o no fh u m a nm a s tc e l l s ji m m u n o l ，2 0 0 7 ，17 9 ( 4 ) ：2 0 51 - 2 0 5 4 9 l i k u r a m ，s u t oh ，k a j i w a r an ，e ta 1 i l 一3 3c a np r o m o t es u r v i v a l ，a d h e s i o na n dc y t o k i n e p r o d u c t i o ni nh u m a nm a s tc e l l s l a bi n v e s t , 2 0 0 7 ，8 7 ( 1 0 ) ：9 7 1 9 7 8 10 1 i k u r a m ，s u t oh ，k 面i w a r an ，e ta 1 i l 一3 3c a np r o m o t es u r v i v a l ，a d h e s i o na n dc y t o k i n e p r o d u c t i o ni nh u m a nm a s tc e l l s l a bi n v e s t , 2 0 0 7 ，8 7 ( 1 0 ) ：9 7 1 9 7 8 1la l is ，h u b e r m ，k o l l e w ec ，e t 以i l - ir e c e p t o ra c c e s s o r yp r o t e i ni se s s e n t i a lf o ri l - 3 3 i n d u c e d a c t i v a t i o no ftl y m p h o c y t e sa n dm a s tc e l l s p r o cn a t l a c a ds c i u s a ，2 0 0 7 ，10 4 ( 4 7 ) ： 1 2h ol h ，o l m ot ，o b o k il ( ，e t0 1 i l 一3 3i n d u c e si l - 1 3p r o d u c t i o nb ym o u s em a s tc e l l s i n d e p e n d e n t l yo f l g e - f c e rls i g n a l s jl e u k o cb i o l ，2 0 0 7 ，8 2 ( 6 ) ：1 4 8 1 - 1 4 9 0 13m o u l i nd ，d o n z eo t a l a b o t 2 a y e rd ，e ta li n t e r l e u k i n ( i l ) - 3 3i n d u c e st h er e l e a s eo f p r o - i n f l a m m a t o r ym e d i a t o r sb ym a s tc e l l s ，c y t o k i n e ，2 0 0 7 ，似3 ) ：2 1 6 2 2 5 1 4 b e r g e r sg ，r e i k e r s t o r f e r a ，b r a s e l m a n ns ，e ta 1 a l t e m a t i v ep r o m o t e ru s a g e o ft h e f o s r e s p o n s i v eg e n e f i t - i g e n e r a t e s m r n ai s o f o r m sc o d i n gf o re i t h e rs e c r e t e do r m e m b r a n e - b o u n dp r o t e i n sr e l a t e dt ot h ei l - ir e c e p t o r e m b oj ，1 9 9 4 ，1 3 ( 5 ) ：11 7 6 - 11 8 8 15p a l m e rg ，l i ps k y b p ，s m i t h g a l lm d ，e ta t h ei l - lr e c e p t o ra c c e s s o r yp r o t e i n ( a c p ) i s r e q u i r e df o ri l - 3 3s i g n a l i n ga n ds o l u b l ea c pe n h a n c e st h ea b i l i t yo fs o l u b l es t 2t oi n h i b i t i l - 3 3 c y t o k i n e , 2 0 0 8 ，4 2 ( 3 ) ：3 5 8 - 3 6 4 1 6c h a c k e r i a na a ，o l d h a me i lm u r p h ye e , e ta li l - lr e c e p t o ra c c e s s o r yp r o t e i na n ds t 2 c o m p r i s et h ei l - 3 3r e c e p t o rc o m p l e x ji m m u n o l ，2 0 0 7 ，1 7 9 ( 4 ) ：2 5 5 1 - 2 5 5 5 1 7n i g r o v i cp a ，b i n s t a d tb a ，m o n a c hp a ，e ta 1 m a s tc e i l sc o n t r i b u t et oi n i t i a t i o no f a u t o a n t i b o d y - m e d i a t e da r t h r i t i sv i ai l - i p r o cn a t la c a ds c iu s a ，2 0 0 7 ，10 4 ( 7 ) ：2 3 2 5 - 2 3 3 0 18 r o n gm u ，h e - q i n gh u a n g ，y u - h u il i ，e ta 1 e l e v a t e ds e r u m i n t e r l e u k i n3 3i sa s s o c i a t e dw i t h a u t o a n t i b o d yp r o d u c t i o ni np a t i e n t sw i t hr h i u m a t o i da r t h t i t i s t h ej o u r n a l o fr h e u m a t o i o g y ， 2 0 1 0 ，3 7 ( 1 0 ) ：2 0 0 6 - 2 0 1 3 19 h a y a k a w ah ，h a y a k a w am ，k u m ea ，e ta 1 s o l u b l es t 2b l o c k si n t e r l e u k i n3 3s i g n a l i n gi n a l l e r g i ca i r w a yi n f l a m m a t i o n jb i o lc h e m , 2 0 0 7 ，2 8 2 ( 3 6 ) ：2 6 3 6 9 - 2 6 3 8 0 s c h e l l e k e n sg a , v i s s e rh ，d ej o n gb a w ，e ta 1 t h ed i a g n o s t i c 2 0 p r o p e r t i e so f r h e u m a t o i da r t h r i t i sa n t i b o d i e sr e c o g n i z i n gac y c l i cc i t r u l l i n a t e dp e p t i d e a r t h r i t i s r h e u m , 2 0 0 0 ，4 3 ：1 5 5 - 1 6 3 2 1k r o o te ，d ej o n gb a w ，w a l ll e e u w e nm a ，e ta 1 t h ep r o g n o s t i cv a l u eo ft h ea n t i - c y c l i c c i t m l l i n a t e dp e p t i d ea n t i b o d yi np a t i e n t sw i t hr e x , e n t - o n s e tr h e u m a t o i da r t h r i t i s a r t h r i t i s r h e u m ，2 0 0 0 ，4 3 ：1 8 3 1 - 1 8 3 5 2 2v a nl e e u w e nm a ，w a nr i j s w i j km h ，s l u i t e rw j ，e ta 1 i n d i v i d u a lr e l a t i o n s h i pb e t w e e n p r o g r e s s i o no fr a d i o l o g i c a ld a m a g ea n dt h ea c u t ep h a s er e s p o n s ei ne a r l yr h e u m a t o i da r t h r i t i s t o w a r d s d e v e l o p m e n to fa d e c i s i o ns u p p o r ts y s t e m jr h e u m a t o l ，19 9 7 ，2 4 ：2 0 - 2 7 2 3 n i g r o v i cp a ，b i n s t a d tb a ，m o n a c hp a ，e ta 1 m a s tc e l l s c o n t r i b u t et oi n i t i a t i o no f a u t o a n t i b o d y m e d i a t e da r t h r i t i sv i ai l - 1 p r o cn a t la c a ds c iu s a ，2 0 0 7 ，10 4 ( 7 ) ：2 3 2 5 - 2 3 3 0 2 4x u d ，j i a n gh r , k e w i np ，e ta li l 一3 3e x a c e r b a t e sa n t i g e n - i n d u c e d a r t h r i t i sb ya c t i v a t i n gm a s t c e l l s p r o cn a t la c a ds c iu s a ，2 0 0 8 ，1 0 5 ( 3 1 ) ：1 0 9 1 3 - 1 0 9 1 8 2 5x ud ，c h a n w l ，l e u n gb p ，e ta s e l e c t i v ee x p r e s s i o no fas t a b l ec e l ls u r f a c em o l e c u l eo nt y p e 2b u tn o tt y p e1h e l p e rtc e