（内科学专业论文）βcatenin、ecadherin和cyclind1在胃癌中的表达及意义.pdf

p c a t e n i n 、e c a d h e r i n 和c y c l i n d l 在胃癌中的表达及意义 摘要 目的：探讨p c a t e n i n 、e c a d h e r i n 和c y c l i n d l 在正常胃粘膜、不典型增 生和胃癌组织中的表达，及其在胃癌发生、发展、浸润和转移过程中的作 用以及它们之间的相关性，为胃癌的i 陆床诊疗与预后判断提供有参考价值 的指标。方法：选取泸州医学院附属医院病理科2 0 0 8 年1 0 月一2 0 0 9 年1 0 月存 档蜡块7 0 例，包括不典型增生2 0 例，其中中度不典型增生1 0 例，重度不典 型增生1 0 例；胃癌组织5 0 例，均为进展期腺癌，其中中分化、高分化腺癌各 1 5 例，低分化腺癌2 0 例。同时取癌旁5 c m 以上正常胃粘膜组织2 0 例作为对 照组。每例标本组织学类型均经病理诊断证实。应用免疫组化s p 法检测 p c a t e n i n 、e c a d h e r i n 和c y c l i 山l 在不同胃组织中的表达。统计分析采用 s p s s l 5 o 进行分析，记数资料采用卡方检验和f i s h e r 确切概率法检验，采 用多因素二分类l o g i s t i c 回归分析p c a t e m n 、e c a d h e r i n 和c y c l i n d l 与临床病 理特征的关系，相关性分析采用s p e 锄a n 等级相关分析。结果：( 1 ) 在正常胃 粘膜、不典型增生和胃癌组织中，p c a t e n i n 的膜表达缺失率分别为o 、 4 0 o 、6 8 o ，在胃癌组织中的膜表达缺失率高于正常胃粘膜和不典型增 生组织b 冬2 6 4 4 ，尸 o 0 0 1 ；，= 4 6 7 ，尸 o 0 5 ) ，在不典型增生组织中的膜 表达缺失率显著高于正常胃粘膜组织& 2 = 1 0 o o ，尸 o 0 1 ) ；e c a d h e r i n 的膜 表达缺失率分别为o 、1 0 o 、5 6 o ，在胃癌组织中的膜表达缺失率显著 高于正常胃粘膜组织和不典型增生组织舻= 1 8 6 7 ，尸 o 0 0 1 ；，= 1 2 3 4 ， 尸 o 0 5 ) ；c y c l i n d l 的阳性表达率分别为o 、2 5 o 、6 2 o ，在胃 i 癌组织中的表达率显著高于正常胃粘膜和不典型增生组织( ，= 2 2 2 6 ， 尸 o 0 0 1 ；，= 7 8 3 ，尸 o 0 5 ) 。( 2 ) p c a t e n i n 的表达与胃癌的分化程度、 浸润深度和淋巴结转移密切相关( 尸 o 0 5 ) ；e c a d h e r i n 的表达与胃癌的瘤体大小、分化程度、浸润深度和淋 巴结转移密切相关护 o 0 5 ) ；c y c l i 山l 的表 达与瘤体大小、分化程度、浸润深度和淋巴结转移密切相关 o 0 5 ) 。l o g i s t i c 回归分析显示肿瘤大小和浸润深度是 p c a t e n i n 表达的独立相关因素，淋巴结转移是e c a d h 嘶n 表达的独立相关因 素。( 3 ) p c a t e n i n 与e c a d h e r i n 在胃癌组织中的表达呈正相关( r - o 6 6 7 ， 尸= o o o o ) ，p c a t e n i n 与c y c l i n d l 在胃癌组织中的表达无明显相关性 ( r = 一o 2 2 7 ，仁o 0 9 2 ) ，e c a d h e r i n 与c y c l i 由l 在胃癌组织中的表达无明显相 关性( r = 一0 3 2 9 ，尸= o 0 1 4 ) 。结论：( 1 ) p c a t e n i n 在胃癌组织中的表达明显 低于正常胃粘膜和不典型增生组织，在不典型增生组织中的表达低于 正常胃粘膜组织。p c a t e n i n 的表达异常与胃癌的分化程度、浸润深度及 淋巴结转移有关。检测b c a t e n i n 的表达可作为胃癌早期诊断和判断预后的 指标。( 2 ) e c a d h e r i n 在胃癌组织中的表达明显低于正常胃粘膜和不典型 增生组织，提示e c a d h e r i n 的异常表达可能与胃癌的发生有关。同时， e c a d h e r i n 的异常表达与肿瘤大小、分化程度、浸润深度及淋巴结转移均 有关，提示其异常表达可能在癌细胞的播散方面起重要作用，从而使其对 胃癌患者的转移风险预测具有潜在的价值。( 3 ) c y c l i m l 在癌旁正常胃粘膜 组织、不典型增生和胃癌组织中的表达逐渐增加，以及从高分化癌到低分 化癌、未及浆膜层癌到侵及浆膜层癌、未转移癌到转移癌的表达量增加， 表明c y c l i 山l 的高表达与胃癌的恶性程度高、转移机率大密切相关，提示 c y c l i m l 在胃癌的发生、发展及癌变过程中起重要作用，对评估预后有重 要意义。( 4 ) p c a t e n i n 和e c a d h e r i n 在胃癌中的表达呈正相关，推测w n t 信号 通路和e c a d h e r i c a t e n i n s 复合体可能相互影响并共同参与胃癌的发生、发 展及转移，是细胞获得恶性表型的关键步骤之一。e c a d h e r i n 除作为 e c a d h e r i n c a t e n i n s 复合体的成员之一参与细胞粘附作用外，亦可通过 p c a t e n i n 与w n t 传导通路产生交互协同作用，通过影响p c a t e n i n 的细胞内分 布，共同影响胃癌的侵袭转移进程。 关键词：p c a t e n i n ；e c a d h e r i n ；c y c l i n d i ；胃癌；免疫组化 e x p r e s s i o na n dc l i n i c a ls i g n i f i c a n c eo fp c a t e n i n ， e c a d h e r i na n dc y c l i n d li ng a s t r i cc a r c i n o m a a b s t r a c t ：o b j e c t i v e ：t oi r e s t i g a t e t h e r e g u l a t i o n a n ds i g n i f i c a n c eo f p - c a t e n i n ，e - c a d h e r i na l l dc y c l i n d li ng a s 仃i cc a r c i n o m aa n ds t u d yt h er o l eo f t h ec o r r e l a t i o nb e t w e e nt h e mf o rt h ec l i n i c a ld i a g n o s i sa n dp r o v i d eu s e m u p r o g n o s t i ci n d i c a t o r m e t h o d s ：s e l e c t i n g7 0c a s e s o fp a r a 伍nb l o c kf i l e db y d e p a r t m e n to fp a t h o l o g y a 衢l i a t e dh o s p i t a lo fl u z h o um e d i c a lc o l l e g e 仔o m o c t o b e r2 0 0 8t oo c t o b e r2 0 0 9 ，i n c l u d i n g2 0c a s e so fd y s p l a s i a ，嘲o n gw h i c h10 c a s e sw e r em o d e r a t ed y s p l a s i a ，loc 嬲e sw e r es e v e r ed y s p l a s i a ；5oc a s e so f a d v a n c e d9 2 l s t r i ca d e n o c a r c i n o m a ，锄o n gw h i c h15c a s e sw e r ed i n e r e n t i a t e d t y p e ， 15c a s e sw e r ew e l ld i n e r e n t i a t e dt y p ea n d2 0c a s e sw e r ep o o r l y d i 日e r e n t i a t e dt y p e a tt h es a m et i m e ，s e l e c t i n g2 0c a s e so fn o m l a lg a s t r i ct i s s u e 5c ma w a y 仔o mc a r c i n o m at i s s u ea sc o n t r o lg r o u p e a c hs p e c i m e n ，h i s t o l o g i c a l 6 8 o r e s p e c t i v e l y t h em i s s i n ge x p r e s s i o n r a t eo fp c a t e n i ni nt h eg a g t r i c c a r c i n o m aw a ss i g n i f i c a n t l yh i 曲e rt h a nt h a ti 1 1t h en o n n a lg a s t r i ct i s s u ea n d d y s p l a s i a p = 2 6 4 4 ，p o o o1 ；，= 4 6 7 ，尸 o 0 5 ) t h em i s s i n ge x p r e s s i o n r a t eo f p - c a t e n i ni nt h ed y s p l a s i aw a ss i g l l i f i c 咖l yh i 曲e rt h a nt h a ti 1 1 t h en o m a l g a s t r i ct i s s u e 0 每1 0 o o ，p li nt h en o m a lg a s t r i ct i s s u e ，d y s p l a s i aa n dg a s t r i c c a r c i n o m aw e r eo 、2 5 o 、6 2 o r e s p e c t i v e l y t h ep o s i t i v ee x p r e s s i o nr a t eo f e c a d h e r i ni nt h eg a s t r i cc a r c i n o m aw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e rt h a nt h a ti nt h e n o m a lg a s t r i ct i s s u ea n dd y s p l a s i = 2 2 2 6 ，户 o 0 0 1 ；，= 7 8 3 ，氏o 0 1 ) t h e r e w a sn os i g n i f i c a n td i 髓r e n c eb e 觚e e nn o n n a lg a s t r i ct i s s u ea n dd y s p l a s i a 0 0 5 ) ( 2 ) t h ee x p r e s s i o no fp c a t e n i nw a sc l o s e l yr e l a t e dt ot h eg r a d e o fc e u d i f f e r e n t i a t i o n ， d e p t ho fi n v a s i o n a n dl y m p hn o d em e t a s t a s i so fg a s t r i c c a r c i n o m a ( 尸 o 0 5 ) 1 1 1 e r ew a s n oc o r r e l a t i o nb e t w e e nt h e e x p r e s s i o n o f p c a t e n i na n ds e x ，a g eo f t h ep a t i e n t sa n dt u m o rs i z eo fg a s t r i cc a r c i n o m a ；t h e e x p r e s s i o no fe - c a d h e r i nw a sc l o s e l y r e l a t e dt ot u m o rs i z e ， 铲a d eo fc e u d i 虢r e n t i a t i o n ， d e p t ho fi n v a s i o na n dl y m p hn o d e m e t a s t a s i so fg a s t r i c c a r c i n o m a ( p 1 0 细胞阳性为胞质或 胞核阳性表达。细胞膜表达缺失、胞质或胞核表达统称为表达异常。 e c a d h e r i n 染色结果判断标准：以细胞膜出现淡黄色或棕黄色颗粒为阳性细 胞，每张切片随机观察5 个视野，取均值，细胞膜 7 0 9 6 细胞阳性为正常表达， 反之为膜表达缺失。c y c l i m l 的染色结果判断标准：以细胞核出现淡黄色 或棕黄色颗粒为阳性细胞，每张切片随机观察5 个视野，取均值，阳性细胞 率 1 0 为阳性6 。 3 2 统计学处理 统计分析采用s p s s l 5 o 进行分析，记数资料采用卡方检验和f i s h e r 确 切概率法检验，采用多因素二分类l o g i s t i c 回归分析p c a t e n i n 、e - c a d h e r i n 和c y c l i 曲l 与各临床病理特征的关系，相关性分析采用s p e a m a n 等级相关 分析。 结果 1 p c a t e n i n 、e c a d h 嘶n 和c y c l i l 在不同胃组织中的表达： p c a t e n i n 和b c a d h e r i n 在正常胃粘膜中的表达见图1 和4 ，为黄色或 棕黄色颗粒，在不典型增生和胃癌组织细胞膜表达呈不同程度缺失( 见图 2 、3 和5 、6 ) ，本实验未观察到p c a t e n i n 的胞浆和胞核表达。c y c l i n d l 阳 性细胞呈胞核表达( 见图7 、8 和9 ) 。在正常胃粘膜、不典型增生和胃癌组 织中，p ca t c n i n 的膜表达缺失率分别为o 、4 0 o 、6 8 o ，胃癌组织的膜 表达缺失率高于正常胃粘膜和不典型增生组织舻= 2 6 4 4 ，尸 o o o l ； ，= 4 6 7 ，尸 o 0 5 ) ，不典型增生组织的膜表达缺失率显著高于正常胃粘膜组 织舻= 1 0 o o ，尸 o 0 1 ) ；e c a d h e r i n 的膜表达缺失率分别为o 、1 0 o 、5 6 o ， 胃癌组织的膜表达缺失率显著高于正常胃粘膜和不典型增生组织 ( ? = 1 8 6 7 ，尸 o o o l ；= 1 2 3 4 ，尸 o 0 5 ) ；c y c l i n d l 的阳性表达率分别为 o 、2 5 o 、6 2 o ，在胃癌组织中的表达率显著高于正常胃粘膜和不典型 增生组织留= 2 2 2 6 ，尸 o o o l ；垂7 8 3 ，尸 o 0 5 ) 。p c a t e n i n 、 e c a d h e r i n 和c y c l i n d l 在正常胃粘膜、不典型增生和胃癌中的表达情况见 表1 。 f i g 11 k 甑p 陀s s i o f 阳：t | 即i ni n f i g 31 1 l ec x p s s i o f 脚：t c i l i i li n 黟l s t r i cc a r c i i l o m 2 0 0 f 远5t h ee k | 田髑i o no fe 蝴d h e r i ni n d y s p l 嬲i a x 2 0 0 f 远21 ke x p 幅s i o no f 即锄即i ni n d y s p l 舔i a 2 0 0 f i g 4n e 甑舯黜i o fb c a d h e 血i n n o r m a j 髫l s t r i cm u i c o s a 2 ( ) o f i g 61 k 懿凹潞i o fb c a d h c f i ni n g 嬲t r i cc a r c i n 咖a 2 ( 0 1 4 f i g 7n ee x p 麟s i 彻o fc y c l i n d li n i 的衄a lg a s t r i cm u c 佛a2 0 0 f i g 9n ee x p 踞i 吼o fc y c l i i l d li n g 弱t r i cc a r c i n 吣2 0 0 f i g 81 k 弧p r c s s i o fc y c l i r l d li n d y s p l 勰i a 2 0 0 表1争c a _ t e n i i l 、e c a d h e 血和c y c l i n i ) l 在不同胃组织中的表达【n ( ) 】 注：。与正常胃粘膜组比较，p 5 0 岁组和5 0 岁组中的表达无差异睁1 6 9 ，p o 0 5 ) ； 在肿瘤 o 0 5 ) ；在低分化组 中的表达低于高中分化组，差异有统计学意义皓4 4 3 ，p o 0 5 ) ；在侵及 浆膜层组中的表达低于未及浆膜层组，且差异有统计学意义舻= 7 0 4 ， 尸 5 0 岁组和5 0 岁组中的表达无差异睁o 0 5 ， 尸 o 0 5 ) ；在肿瘤5 c m 组中的表达低于肿瘤 5 c m 组，差异有统计学意义 = 4 4 6 ，尸 o 0 5 ) ；在低分化组中的表达低于高中分化组，差异有统计学 意义= 7 7 9 ，尸 o 0 1 ) ；在侵及浆膜层组中的表达低于未侵及浆膜层组， 差异有统计学意义舻= 4 5 4 ，尸 5 0 岁组和5 0 岁组中 的表达无差异皓o 0 2 ，尸 o 0 5 ) ；在肿瘤5 c m 组中的表达高于肿瘤 5 c m 组，差异有统计学意义= 3 ，8 9 ，尸 o 0 5 ) ；在低分化组中的表达高于高中 分化组，且差异有统计学意义眙7 8 4 ，尸 o 0 1 ) ；在侵及浆膜层组中的表 达高于未及浆膜层组，且差异有统计学意义= 7 2 7 ，尸 o 0 1 ) ；在淋巴结 转移组中的表达高于无淋巴结转移组，差异有统计学意义口= 5 6 3 ， p 5 0 3 l1 9 1 7 1 9 5 01 9 1 5 l l 1 2 瘤体大小( c m ) 52 8 2 0 1 2 1 4 5 2 2 1 41 6 1 7 分化程度 高一中 3 0 1 7 1 2 1 4 低 2 0 1 7 1 6 1 7 浸润深度 未及浆膜层 1 3 5 - 4 口 4 - 侵及浆膜层 3 7 2 9 2 4 2 7 淋巴结转移 无 2 1 l o v 8 v 9 v 有 2 92 4 2 0 2 2 l _ 一 注：与肿瘤5 c m 比较，p 0 0 5 ；与低分化组比较，p 0 0 5 ，与低分化组比较， p 0 0 l ；- 与侵及浆膜层组比较，p 0 0 l ，口与侵及浆膜层组比较，p o 0 5 ； v 与有淋巴结转移组比较，p 0 o l ，与有淋巴结转移组比较，p 0 0 5 1 7 表3l o g i s t i c 回归分析p - c a t e n i n 表达与病理参数的关系 注：检验水准伍= o 0 5 表4 l o g i s t i c 回归分析e c a d h e r i n 表达与病理参数的关系 注：检验水准0 【= o 0 5 3 胃癌组织中p c a t e n i n 、e c a d h e r i n 和c y c l i n d l 表达的相关性分析：p - c a t e n i n 与e c a d h e m 在胃癌组织中的表达呈正相关( r = 0 6 6 7 ，尸= o o o o ) ， p c a t e n i n 与c y c l i n d l 在胃癌组织中的表达无明显相关性 ( r = 一o 2 2 7 ，尸= o 0 9 2 ) ，e c a d h e r i n 与c y c l i 血1 在胃癌组织中的表达无明 表5 胃癌组织中p - c a t e i l i n 和e - c a d h e 血表达的相关性分析 e c a d h e r i n p c a t e n i n ， p 上 +1 5lo 6 6 7o o o o 一 72 2 注：检验水准q = 0 0 1 1 8 表6胃癌组织中p - c a t e l l i n 和c y c l i n d l 表达的相关性分析 +6 2 5 1 0 o 2 2 7o 0 9 2 1 5 注：检验水准q = o o l 表7胃癌组织中e c a d h e r i n 和c y c l i i l d l 表达的相关性分析 +8 2 3 1 4一o 3 2 9o 0 1 4 1 0 注：检验水准0 【= 0 0 1 1 9 讨论 在世界范围内，胃癌是导致肿瘤相关死亡的第二大因素，其发生发展 是一个复杂的过程，与多种信号传导通路的激活有关。1 9 8 2 年，n u s s e 等在 用小鼠乳头瘤病毒( m o u s em a 蚴i l l a r yt u m o rv i m s ，m m t v ) 诱导小鼠乳腺 癌过程中发现了w 刀f 基因，从线虫到人类都有m f 基因，现已克隆出1 9 种w 以f 基因家族成员，他们编码的分泌型蛋白由3 5 0 4 0 0 个氨基酸组成，在生物的 生长发育、细胞转运及细胞凋亡等生命过程中发挥重要作用。w n t 信号传 导通路的主要因子有w n t 信号蛋白、p c a t e n i n 以及核内的t c 钆e f 转录因子。 p c a t e n i n 是一种多功能蛋白，主要通过经典的w n 邯c a t e n i n 信号传导通路发 挥作用。除参与w n t 通路外，亦可形成e c a d h e r i i 沈a t e n i n s 复合体，参与调 节细胞一细胞粘附以及细胞一e c m 间的相互作用。w m 信号传导通路通过调 节p c a t e n i n 的稳定性并依赖伊阳纪厅加基因的表达而发挥作用7 8 。 1 p c a t e n i n 在胃癌中的表达及意义 p c a t e n i n 为细胞内可溶性蛋白，是w n t 信号传导通路的核心成分，属粘 附分子，1 9 8 0 年由w a l tb i r c e i e r 首先发现。p c a t e n i n 蛋白由一条多肽链组 成，它由位于染色体3 p 2 1 3 2 2 的c 叭1 基因编码，有1 6 个外显子，其 m 砒妣长度为3 3 6 2 个核苷酸，分子量为9 2 9 5 k d ，基本结构包括：1 3 0 个氨 基酸残基组成的氨基端，富含丝苏氨酸残基，这些残基被磷酸化后再被泛 素化使p c a t e n i n 降解；羧基端含l o o 个氨基酸残基，是下游靶基因的结合位 点并有转录活性；中间区域称为锄区，由1 2 1 4 个含重复序列的肽链组 成，a m l 区可与e c a d h e r i n 、a p c 、t c 钆e f 等结合们。 在正常情况下p c a t e n m 通过与跨膜蛋白e c a d h e r i n 的胞浆区相连接而 2 n 定位于细胞膜，少量游离的p c a t e n i n 可被胞浆内的泛素蛋白酶系统所降解， 使胞浆内p c a t e n i n 的含量保持在较低水平o 。正如本实验所观察到的，在 正常胃粘膜中，p c a t e n i n 胞膜表达缺失率为o o o ，胞浆和胞核不表达。泛 素蛋白酶体是由轴蛋白( a x i n ) 、结肠腺瘤样息肉病( a d e n o m a t o u sp o l y p o s i s c o l i ，a p c ) 蛋白、糖原合成激酶3 p ( 9 1 y c o g e ns y n t h a s ek i n a s e 一3 p ，g s k - 3 p ) 和酪蛋白激酶( c a s e i nk i n a s e lo 【，c k l0 【) 等组成的多蛋白复合物，包括泛素 激活酶( e 1 ) 、泛素结合酶( e 2 ) 和泛素连接酶( e 3 ) 。在正常情况下，g s k 3 p 通过磷酸化s e r 3 3 、s e r 3 7 和t i 一1 标记蛋白，c k l0 【磷酸化s e r 4 5 标记蛋白，使 p c a t e n i n 被e 3 亚基p 一转导素重复蛋白( p t 啪s d u c i nr e p e a tc o n t a i n i n g p r o t e i n ，p t r c p ) 识别，介导p c a t e n i n 分子的降解。p c a t e n i n 的稳定性与a p c 蛋白密切相关，a p c 蛋白可作为一个载体将p c a t e n i n 和g s k 3 p 联系起来， 二 促进g s k 3 p 磷酸化p c a t e n i n 氨基端保守的丝苏氨酸位点，促使p c a t e n i n 的降解。 由多种原因引起w n t 传导通路异常激活时，g s k 3 p 的活性受到抑制， p c a t e n i n 的降解随即被中断，未磷酸化的p c a t e n i n 与a p c 亲和力降低， p c a t e n i n 在细胞内的分布会发生一定的变化，使胞浆和或胞核内游离的 p c a t e n i n 增多，增至一定水平便可影响基因表达，产生相应的效应“”。于颖 彦0 3 等检测9 4 例胃癌标本中p c a t e n i n 的表达情况，结果显示，4 5 例( 4 7 8 7 ) 呈胞浆积聚+ 胞核表达；d c a t e n i n 异常表达在肠型、弥漫型与混合型胃 癌中的比例分别为4 9 0 2 、4 5 8 3 和4 7 3 7 ( 乃o 0 5 ) 。c l e m e n t s o 钔等学 者在对胃癌标本的研究中发现，2 9 的病例存在p c a t e n i n 核内易位的现象。 此外，国内外文献报道，p c a t e n i n 的突变也是引起该传导通路异常激活的 原因之一。p o l 抛s o 提出在结直肠癌、肝细胞癌、甲状腺癌、卵巢癌和皮 肤癌，p c a t e n i n 突变率可达5 0 以上，前列腺癌、子宫内膜癌和w i l m s 瘤 等为1 5 左右。突变使p c a t e n i n 与g s k 3 d 不能结合而无法被降解，从而引起 p c a t e n i n 在胞浆内积聚。此外，该传导通路中a p c 、g s k 3 p 基因的突变也 可导致p c a t e n i n 降解受到抑制，使其在胞浆内积聚“。e b e r t n 6 等在部分胃 癌组织中发现p c a t e n i n 核表达增高，并检测到伊c 口纪，2 碱基因c 咖1 的突 变。c l e m e n t sw m o ”等研究发现，约有1 3 的胃癌中有p c a t e n i n 的核定位， 且在肠型和弥漫型胃癌中均有c 啪l 基因的突变。其突变主要位于 c 啪1 基因的外显子3 ，该密码子编码g s k 3 p 的磷酸化位点。突变后使 g s k 3 p 失去对d c a t e n i n 的磷酸化而导致p c a t e n i n 在胞浆中积聚。肿瘤细胞 中p c a t e n i n 基因突变还可使p c a t e n i n 与e c a d h e r i n 结合的位点结构异常，不 能形成e c a d h e r i n p c a t e n i n 复合体，从而使p c a t e n i n 从胞膜脱离而游离在了 胞浆。这与本实验中观察到的胃癌组织中p c a t e n i n 胞膜表达减少的结果相 符合：p c a t e n i n 在正常胃粘膜、不典型增生和胃癌组织中的膜表达缺失率 分别为0 、4 0 0 、6 8 0 ，在胃癌组织中的膜表达缺失率高于正常胃粘膜 和不典型增生组织& 冬2 6 4 4 ，p o 0 0 1 ；，= 4 6 7 ，p o 0 5 ) 。在不典型增生 组织中的膜表达缺失率显著高于正常胃粘膜g 2 = 1 0 o o ，尸 o 0 1 ) ，说明胃不 典型增生组织已有w n t 信号通道活化，并持续到胃癌形成，w n t 信号通道活 化参与部分胃癌发生始动过程，是胃癌发生的早期事件。但在本实验中， 未观察到p c a t e n i n 的细胞浆和细胞核着色，可能与样本量太少、p c a t e n i n 发生基因突变或进入细胞核与t c 仡e f 转录因子结合后构象发生改变有关。 另外，本实验还观察到胃癌组织中p c a t e n i n 的膜表达缺失与肿瘤的浸润深 度和淋巴结转移均有关，这可能是由于p c a t e n i n 的异常表达影响了 e c a d h e r i 毗a t e n i n s 复合体的功能，导致细胞粘附功能降低或消失，使肿瘤 细胞更易发生浸润和转移。提示p c a t e n i n 的这种异常分布可能参与调节了 胃癌的恶性表型，并在胃癌的侵袭和转移中起重要作用。因p c a t e n i n 本身 也是一种粘附分子，故其表达量的下降也会影响到细胞间的粘附。 2e c a d h e r i n 在胃癌中的表达及意义 e c a d h e r i n 基因定位于1 6 q 2 2 ，是i 型c a d h e r i n 超家族的一种跨膜糖蛋白分 子，其组成包括细胞外段、跨膜区和胞浆尾段，其编码的蛋白分子量为 1 2 0 l ( d ，主要分布于上皮组织，属于肿瘤转移抑制蛋白，相邻的e c a d h e r i n 分子在粘附细胞间交错排列，形成由e c a d h e r i n 介导的拉链式细胞粘附结构 “，在胚胎发育、形态发生、上皮极性和完整性维持等方面发挥重要作用。 e c a d h e r i n 的胞质部分与一组胞质内的相关蛋白0 【、p 、p c a t e n i n 结合为 e c a d h e d n c a t e n i n s 复合体，才可以发挥正常功能。e c a d h e r i n c a t e n i n s 复合体的粘附功能有赖于其完整性，其组成成员质和量的改变都会引起复 合体的功能异常，最终导致细胞的脱离、侵袭和转移。 目前已证实在胃癌、结肠癌、前列腺癌及甲状腺癌等多种人类肿瘤及 肿瘤细胞株中都有该复合体某一成分的异常表达，并已证实这种异常表达 对肿瘤的生物学行为及预后产生重要的影响n 吣。高鹏q 等研究发现 e c a d h e r i n 在胃癌细胞的表达水平在淋巴结转移阳性组明显低于淋巴结转 移阴性组，提示e c a d h e r i n 的表达下调或缺失，使胃癌细胞间的粘附力减弱， 易使癌细胞弥散生长，不能形成脉管，容易脱落并向远处转移，说明 e c a d h e r i n 的表达与胃癌淋巴结转移具有相关性。体外实验表明2 1 2 ，人胃 癌细胞株在e c a d h e r i n 失去表达后，癌细胞分化差、且表现出纤维细胞形态。 在转染特异性e c a d h e 血反义r n a 后，e c a d h e r i n 表达下调，导致细胞呈现 低分化表型且具有侵袭性；未分化癌细胞株在转染e c a d h e r i n 的c d n a 后， 可表现出上皮细胞形态并且细胞一细胞间的粘附增加，如使用抗e c a d h e 渤 抗体后则结果相反。 以上实验结果显示，e c a d h e r i n c a t e f l i n s 复合体在调节细胞极性、分 化和维持上皮细胞形态方面具有重要作用。本实验也支持上述结果：在正 常胃粘膜、不典型增生和胃癌组织中e c a d h e r i n 的膜表达缺失率分别为o 、 1 0 o 、5 6 0 ，在胃癌组织中的膜表达缺失率显著高于正常胃粘膜和不典 型增生组织= 1 8 6 7 ，p 0 0 0 1 ；，= 1 2 3 4 ，p 0 0 5 ) ；e c a d h e r i n 的表达与胃癌的瘤体大小、分化程度、浸润深度、淋巴结转移密切相关 ( 尸 o 0 5 ) ；在胃癌组织中的阳性表 达率为7 6 ，明显高于正常胃组织及胃良性病变组织，差异有统计学意义 ( ，= 1 4 4 7 5 ，= 2 4 6 1 7 ，p 值均 6旧忸慢0 实用肿瘤杂志 j o u r n a lo fp r a c t i c a lo n c o l o g y 双月刊1 9 8 6 年1 1 月创刊2 0 0 9 年第2 4 卷第3 期2 0 0 9 年6 月1 0 日出版 主管 中华人民共和国教育部 主办 浙江大学 协办 中国抗癌协会 浙江省抗癌协会 中国癌症研究基金会 中国浙江康莱特药业有限公司 编辑 实用肿瘤杂志编委会 3 1 0 0 0 9 ，杭州市解放路8 8 号 电话：( 0 5 7 1 ) 8 7 7 8 3 6 5 4 传真：( 0 5 7 1 ) 8 7 7 8 3 6 5 4 e m a i l ：s h y z h l z j u e d u ：c n 主编 张苏展 出版 浙江大学医学院附属第二医院 3 1 0 0 0 9 杭州市解放路8 8 号 电话：( 0 5 7 1 ) 8 7 7 8 3 6 5 4 传真：( 0 5 7 1 ) 8 7 7 8 3 6 5 4 广告经营 许可证号3 3 0 1 0 0 4 0 0 0 0 9 1 印刷 杭州浙大同力教育彩印有限公司 发行 国内：浙江省报刊发行局 国外：中国国际图书贸易总公司 ( 北京3 9 9 信箱，l o 0 0 4 4 ) 代号4 8 1 6 b m 订购 全国各地邮局 邮发代号3 2 8 7 邮购 实用肿瘤杂志编辑部 3 1 0 0 0 9 杭州市解放路8 8 号 电话：( 0 5 7 1 ) 8 7 7 8 3 6 5 4 传真：( 0 5 7 1 ) 8 7 7 8 3 6 5 4 定价 每期8 o o 元，全年4 8 0 0 元 中国标准连续出版物号 i s s nl 0 0 1 - l6 9 2 c n 3 3 10 7c i r 本刊如有印刷装订质量问题请向 本刊编辑部调换 目次 专题讨论 胰腺肿瘤诊治新进展 胰腺癌的综合治疗王成锋( 2 0 9 ) 胰体尾恶性肿瘤的治疗策略洪德飞赵孝杰 忻莹( 2 1 3 ) 胰腺癌靶向药物治疗的临床试验进展 陈益定余建伟解磐磐等( 2 1 7 ) 基础与临床研究 二烯丙基二硫对人鼻咽癌c n e 2 细胞周期的阻滞作用 贺修培邱青朝胡波等( 2 2 2 ) s h r n a 沉默多药耐药胃癌细胞7 9 0 1 v c rm d 尺1 基因 表达的实验研究周洲姜政周静等( 2 2 7 ) 致癌物代谢酶基因( c y p 2 c 1 9 、g s 丁丁，) 多态性与哈萨克族 人群食管癌发病风险关系的研究 张力为伊力亚尔夏合丁吴明拜等( 2 3 2 ) 塞来昔布逆转m c f 一7 a d r 细胞多药耐药及其机制探讨 陈琛许文林秦茹娟等( 2 3 7 ) h i f u 干预热敏脂质体对a 5 4 9 肺癌p 丁e 基因和凋亡的 影响研究李长毅王导新( 2 4 z ) s 1 0 0 a 2 租p 6 3 蛋白在食管癌中的表达及其临床意义 尹 玉 曹立字 张洪福( 2 4 7 ) b c l z 在乳腺癌中的表达及其与肿瘤多药耐药关系的研究 张玲李理张秀英( 2 5 1 ) 显像法分析18 8 r e h e d p 在肿瘤骨转移患者体内的分布 程爱萍陈绍亮陈曙光等( 2 5 4 ) 痰h n r n pa 2 b 1 表达与肺癌的相关性研究 陈小烽陈秀芳胡型锑( 2 6 0 ) 术前动脉介入化疗在ie in 期子宫颈癌的临床应用 陈继明杨淑兰郭彩霞等( 2 6 2 ) 期刊基本参数：c n 3 3 1 0 7 4 r * 1 9 8 6 * b * a 4 * 3 1 7 * z h + e n * p * ￥8 0 0 * 4 0 0 0 * 3 1 * 2 0 0 9 6 甓l譬li羹重彭譬|艮ie彭f重量戤骱戮酗雕斟尉彭臣f彭引默雕e臣斟臣b斟引斟引联毯毽譬整譬匿隧贮蜜隧匿露基隧匿纛誓iiljlk b c r p 及m d r l 在非霍奇金淋巴瘤的表达及预后分析钱素英 毛联钢 吴宁宁等( 2 6 6 ) 无胸水肺癌患者胸腔内游离癌细胞检查及其与临床病理和预后的关系 - 王成周栋王志强等( 2 6 9 ) 放疗联合化疗治疗骨转移癌的研究潘贤英 张婷吴玉娟( 2 7 2 ) 鼻咽癌后程加速超分割并缩野加量放射治疗的前瞻性研究梁 平蒙富斌王洪乾等( 2 7 4 ) 8 7 例肺内孤立性结节m s c t 鉴别诊断分析杨国志 白 莉苏从冶等( 2 7 7 ) 大肠息肉内镜下治疗的临床研究王娜娜 潘文胜沈虹等( 2 8 0 ) 年轻妇女子宫内膜不典型增生的孕激素治疗附3 6 例分析韩君英