（内科学专业论文）高敏c反应蛋白在评估冠心病类型中的作用.pdf

目录 一摘要 中文论著摘要1 英文论著摘要2 二英文缩略语4 三论文 前言q o iq i 5 日u 吾” b 材料与方法5 结果g o0 6 讨论0 00 0 8 结论”1c ) 四本研究创新性自我评价1 1 五参考文献1 2 六附录 综述0 0 0 1 4 在学期间科研成绩2 5 致谢2 6 个人简介2 7 中文论著摘要- 高敏c 反应蛋白在评估冠心病类型中的作用 目的 观察冠心病( c a d ) 患者血清高敏c 反应蛋白( h s c r p ) 水平与病变程度之间 的关系，探讨其在不同类型冠心病中浓度变化的临床意义。 方法 对1 4 5 例胸痛患者行冠状动脉造影，其中4 5 例为正常对照组，1 0 0 例诊断为 冠心病。根据临床诊断将其分为稳定型一t l , 绞痛组( s a p ) 和急性冠脉综合征( a c s ) 组；按冠状动脉狭窄程度分为单支病变组和多支病变组。测定所有患者外周血清 h s c r p 水平，采用方差分析等方法进行统计学处理。 结果 1 1 0 0 例冠一t l , 病患者h s c r p 浓度显著高于健康对照组( 尸 0 0 0 1 ) ，a c s 组显著 高于稳定型心绞组 o 0 5 ) 。 结论 h s c r p 可以作为评价冠心病患者斑块稳定性的指标之一。 关键词 高敏c 反应蛋白；冠心病；冠状动脉造影 英文论著摘要 t h er o l eo fh i g h s e n s i t i v i t yc - r e a c t i v ep r o t e i ni na s s e - - s s i n gc o r o n a r yh e a r t d i s e a s et y p e o b j e c t i v e o b s e r v a t i o no fc o r o n a r ya r t e r yd i s e a s e ( c a d ) i np a t i e n t sw i t hs e r u mh i g h s e n s i t i v i t yc r e a c t i v ep r o t e i n ( h s c r p ) l e v e l sa n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h e ma n d e x p l o r ei t sc o n c e n t r a t i o ni n d i f f e r e n tt y p e so fc o r o n a r yh e a r td i s e a s ei nt h ec l i n i c a l s i g n i f i c a n c eo fc h a n g e s m e t h o d 14 5p a t i e n t su n d e r w e n tc h e s tp a i nw e r ep e r f o r m e dc o r o n a r ya n g i o g r a p h y 4 5 c a s e so ft h e ma st h ec o n t r o lg r o u pw e r en o r m a l a c c o r d i n gt ot h ec l i n i c a ld i a g n o s i s ， 10 0p a t i e n t st h ec o r o n a r ya r t e r yd i s e a s ew e r ed i v i d e di n t o s t a b l ea n g i n a p e c t o r i s ( s a p ) a n da c u t ec o r o n a r ys y n d r o m e s ( a c s ) g r o u p ；p a t i e n t sw e r ed i v i d e di n t o s i n g l ea n dm u l t i p l ev e s s e lg r o u pa g a i n t om e a s b r e t h el e v e l so fh s - c r pi na l lc a s e s a n a l y s e sw e r ea c h i e v e db ya n a l y s i so fv a r i a n c ea n d s oo n r e s u l t 1 t h ep l a s m ah s - c r pl e v e lw a ss i g n i f i c a n t l yh i g h e ri nt h ec a dg r o u pt h a nt h a t i nt h ec o n t r o lg r o u p ( p 0 0 01 ) ；i nt h ec a dg r o u p ，t h eh s - c r pl e v e lr e m a i n e d s i g n i f i c a n t l yh i g h e ri nt h ea c u t ec o r o n a r ys y n d r o m e ( a c s ) g r o u pt h a nt h a ti nt h es t a b l e a n g i n ap e c t o r i s ( s a p ) g r o u p 妒 0 0 0 1 ) 2 t h ep l a s m ah s c r pl e v e l sw e r es i m i l a ri nt h es i n g l ev e s s e ld i s e a s e s ，t w ov e s s e l d i s e a s ea n dm u l t i p l ev e s s e ld i s e a s e ( 胗o 0 5 ) c o n c l u s i o n 2 h s c r pc a nb eo n eo fm a r k e r st oe v a l u a t i o nt h es t a b i l i t yo fa t h e r o m a t o u sp l a q u e i nc o r o n a r ya r t e r yd i s e a s e ( c a d ) i np a t i e n t s k e y w o r d s h i g hs e n s i t i v ec r e a c t i v ep r o t e i n ；c o r o n a r yd i s e a s e ；c o r o n a r ya n g i o g r a p h y 英文缩略语 4 论文 血清高敏c 反应蛋白水平与冠心病的关系研究 刖置 冠心病是危害人类健康的主要疾病之一。在我国，随着人民生活水平的不断 提高，冠心病的发病率逐年上升，己经成为致死的主要病因。我们熟知的冠心病 的传统危险因素：如高血脂、高血压、高血糖、吸烟、肥胖、缺乏运动、遗传等 在冠心病的发生发展中起非常重要的作用。然而部分冠心病患者缺乏传统危险因 素，且5 0 的心肌梗死患者并无高脂血症【l 】。近年来越来越多的临床及实验室研 究表明局部或全身的炎症在动脉粥样硬化的发生发展及其易损性中扮演重要的角 色。急性冠脉综合征( a c s ) , 贝j j 被认为是由于急性炎症过程引起了冠状动脉粥样硬 化斑块破裂或糜烂，继发的完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床 综合征。它包括了不稳定型心绞痛，非s t 段抬高型心肌梗死和s t 段抬高型心肌 梗死等一系列临床经过。通过尸检也证实了死于a c s 的患者粥样硬化斑块中有大 量炎症细胞如单核细胞、巨噬细胞和t 淋巴细胞的聚集及c r p 的沉积2 1 。而c 反 应蛋白( c r p ) 这一敏感的炎症标记物的血清水平升高己被大量的研究证实为心血 管事件独立的预测因子 3 1 。本研究将回顾性总结2 0 0 9 年1 月 - 2 0 0 9 年1 2 月于中 国医科大学第一附属医院住院符合c a d 诊断条件的1 0 0 例冠心病患者及4 5 例对 照者的住院资料，进一步分析h s c r p 在不同类型冠心病中浓度变化的临床意义。 材料与方法 1 、一般资料 病例来源于2 0 0 9 年1 月 - 2 0 0 9 年1 2 月间在我院心内科住院确诊的c a d 患 者，对照组为同期在我科住院的非冠心病患者。c a d 的确诊依据冠状动脉造影。 冠状动脉造影符合c a d 的诊断：左主干、前降支、回旋支或右冠状动脉至少有 一支主要血管，在两个不同投照体位上管腔直径狭窄程度5 0 。对照组均为行冠 状动脉造影，冠脉未见异常者，冠脉轻度狭窄而未达c a d 诊断标准者被除外。本 研究共收集符合条件的c a d 患者1 0 0 例和对照组4 5 例。c a d 组男性6 0 例，女 性4 0 例，年龄6 4 1 2 士1 0 0 4 岁。按美国心脏病学会( a c c ) 、美国心脏病协会( a h a ) 制定的标准 4 1 将c a d 组分为两组：急性冠脉综合征( a c s ) 组( 8 0 例) ，稳定型心绞 痛( s a p ) ( 2 0 例) 。依据冠状动脉造影，分为单支病变组2 9 例、双支病变组3 7 例、 三支病变组3 4 例。对照组男性2 6 例，女性1 9 例，年龄5 8 8 9 4 - 1 1 3 0 岁。 排除的标准为：合并有明确的感染、肝肾功能不全、心脏瓣膜病、肥厚型或 扩张型心肌病、结缔组织病、恶性肿瘤、创伤和近期手术病史及高热、脑卒中、 周围血管病等可以引起c r p 浓度增高的患者。 2 、冠脉造影方法 冠状动脉造影采用j u d k i n s 法常规经股动脉或桡动脉穿刺途径，进行选择性冠 状动脉造影，使用飞利浦公司f d 1 0 , l , 血管造影机进行图像采集、储存及处理，术 中采用多体位投照角度进行图像采集，至少2 个不同体位图像进行分析。将累及冠 状动脉左主干、前降支、回旋支或右冠状动脉管腔直径狭窄芝5 0 的支数分为单支 病变、双支病变( 包括左主干病变) 、三支病变组。 3 、标本收集与指标测定 所有对象在入院次日取清晨空腹静脉血2m l ，置于e d t a 抗凝管，2 h 内送我 院检验科生化室，立即离心分离血浆，采用免疫比浊法( 德国德灵试剂盒) 当日 测定血清c r p 水平，以高敏c r p ( h s c r p ) 表示。同时采用比色法测定血清总胆 固醇( t c ) 、甘油三酯( t g ) 、低密度脂蛋白胆固醇( l d l c ) 、高密度脂蛋白胆固 醇( h d l c ) 、血糖及肝、肾功能等生化指标。 4 、统计学方法 资料采用s p s s l 3 0 软件包进行统计分析，计量资料以平均数4 - 标准差表示。两 组均数比较采用t 检验，多个样本均数比较采用单因素方差分析的方法；计数资料 以百分数表示，组间比较采用卡方矿) 检验，p 0 0 5 ) 。( 表1 ) 表1 ，冠心病( c a d ) 组与对照组间临床特征的比较 2 、两组血清h s c r p 水平的比较 c a d 组的血清h s c r p 水平显著高于对照组( p 0 0 0 1 ) ，其中a c s 组的血清 h s c r p 也明显高于s a p 组( 尸 0 0 0 1 ) 。( 表2 ) 7 表2 ，各组血清h s c r p 水平的比较( ；士s ) 注：与对照组比较p o 0 1 ，p 0 0 0 1 ；与稳定性心绞痛组比较 p 0 0 0 1 。 3 、血清h s c r p 水平与冠脉病变支数的关系 单支病变组、双支病变组、三支病变组的血清h s c r p 水平均显著高于对照 组( p 分别 0 0 1 ， 0 0 0 1 和 o 0 0 1 ) ，但不同冠脉病变支数组间的h s c r p 水平 无明显差异。( 表3 ) 表3 ，血清h s - c r p 水平与冠脉病变支数的关系( ；士s ) 注：与对照组比较尸 0 0 1 ，a a ap 0 0 0 1 。 讨论 a c s 与冠状动脉斑块的不稳定性有直接关系，而斑块的进展与炎症反应的程 度密切相关。冠状动脉壁的炎症反应参与了动脉粥样硬化和血栓形成过程，斑块内 炎症细胞及其炎症产物对粥样斑块脂质中心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细 胞外基质的降解均有影响，可能是造成斑块不稳定、斑块破裂的促发因素。巨噬细 胞能合成基质金属蛋白酶( m m p s ) ，同时还能帮助有活性的t 淋巴细胞参与降解 纤维帽中的胶原纤维，使斑块的纤维帽变薄而更易于破裂；激活的巨噬细胞可大 8 量表达髓过氧化物酶，引起过氧化反应，进一步加剧局部的炎症反应。粥样斑块 破裂导致冠脉血栓形成是a c s 的最直接原因，而局部炎症细胞的浸润及全身性炎 症又是导致斑块破裂的最主要原因之一巧，。 c r p 是反应炎症存在及活动的主要指标，有研究提示，血清c r p 水平与c a d 的发生过程密切相关，认为它是一个被低估了的、未充分利用的指标。研究表明， c r p 其实不止是一个炎症指标，而是直接参与血管内皮细胞的数种附着蛋白的基 因表达过程，c r p 会影响到这些血管内皮细胞的特征，更明确地说，其会直接引 起动脉粥样硬化哺1 ；还有研究证明c r p 位于动脉粥样硬化斑块内，具有调节单核 细胞聚集作用；c r p 是补体激动剂，与膜攻击复合物共同存在于早期动脉粥样硬 化病变内_ 刀；c r p 可刺激血管内皮细胞，导致细胞间黏附因子l 的分泌，诱导内皮 细胞致炎因子的表达陷1 ；血清c r p 可调节巨噬细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇，然 后转为泡沫细胞四3 。由此可见，c r p 实际上是与动脉粥样硬化发生和进展有关的 促炎因子，也就是心血管疾病的致病因子。c r p 影响c a d 的可能机制n 们：q ) c r p 通过经典途径激活补体系统，产生大量终末攻击复合物和终末蛋f l c s b 9 ，造成血 管内膜损伤。c r p 可与淋巴细胞及单核细胞受体结合，致淋巴细胞活化，促进 淋巴因子形成，并抑制t 细胞增生。通过直接( 浸润、聚集) 或间接( 产生细胞因子) 作用，造成血管损伤。c r p 本身可以促进单核细胞释放组织因子，该因子是外源 性凝血途径的重要启动因子，其释放的增加势必加强局部血栓形成。c r p 可刺 激血管内皮细胞促进内皮素及i l 6 的释放。调整内皮细胞一氧化氮烈0 ) 的表达 与合成，c r p 可使内皮细胞一氧化氮合酶m r n a 的稳定性降低，一氧化氮合酶蛋 白表达的下降，从而促进内皮细胞的凋亡，抑制血管的生成。诱导细胞黏附因 子的表达。炎性细胞在细胞黏附因子、单核细胞趋化因子的作用下积聚于粥样斑 块的周围，激活t 淋巴细胞，引起炎性反应，导致斑块的不稳定及血管痉挛。 c r p 还可氧化低密度脂蛋白胆固醇，致脂代谢异常，导致动脉粥样硬化。 有研究显示c r p 血清浓度与冠心病的严重程度存在剂量相关性。美国心脏病 疾控中心将c r p 作为一t b 血管病变危险等级的判断指标，并分为三级： 3 m g l 为高度危险组。b e r k 等n 报道，不 稳定心绞痛患者中9 0 的患者血清c r p 水平升高，而稳定型心绞痛患者仅1 3 血清 9 c r p 水平升高，两组血清c r p 水平差异显著。血清c r p 浓度的增高与冠状动脉炎性 反应程度和损伤程度密切相关n 羽。冠状动脉粥样斑块中炎性反应的严重程度越重， 粥样斑块的稳定性越差，血清c r p 水平越高，与我们的研究结果相一致。另有研 究表明，血清c r p 浓度的增加是a c s 的早期标志，在急性心肌梗死和心脏缺血时， 血清c r p 浓度明显增高，而且血清c r p 浓度的升高程度与患者的预后有关，因此， 动态监测血清c r p 水平对c h d 治疗及预后有一定的临床指导意义n 引。 此外，在本研究中，随着冠脉病变支数的增多，血浆h s c r p 水平变化不明 显，这可能是由于虽然部分多支病变狭窄程度严重，累计血管较多，但其为慢性 病变，斑块较稳定，故h s c i 冲升高并不明显。 我们的研究发现，a c s 组的血浆h s c r p 水平显著高于对照组和s a p 组( p 均 7 5 m g l ) 较其正常组( l m g l ) 更早 发生心肌梗死( 分别为4 4 5 年和6 6 4 年，p 2 0 0 m g l 时其敏感性是9 8 ，特异性是9 6 。持续升高且大于 2 0 0 m g l 的患者，a m i 后心脏破裂的发生率非常高圆1 。 四、c r p 的可能作用机制 近年来研究提示，血清c r p 水平与c h d 的发生过程直接相关，认为它是一个 1 7 被低估了的、未充分利用的指标。有研究表明，c r p 位于动脉粥样硬化斑块内， 具有调节单核细胞聚集作用，c r p 是补体激动剂，与膜攻击复合物共同存在于早 期动脉粥样硬化病变内阻们。还有研究表明，c r p 可刺激血管内皮细胞，导致细胞 间黏附因子l 的分泌而诱导内皮细胞致炎因子的表达口，血清c r p 可调节巨噬细 胞摄取低密度脂蛋白胆固醇，然后转为泡沫细胞陷扣。由此可见，c r p 实际上是与 动脉粥样硬化发生和进展有关的促炎因子，也就是心血管疾病的致病因子。c r p 影响c h d 的可能机制口扪：c r p 通过经典途径激活补体系统，产生大量终末攻击 复合物和终末蛋白c 5 b 9 ，造成血管内膜损伤。c r p 可与淋巴细胞及单核细胞受 体结合，致淋巴细胞活化，促进淋巴因子形成，并抑n t 细胞增生。通过直接( 浸 润、聚集) 或间接( 产生细胞因子) 作用，造成血管损伤。c r p 本身可以促进单核细 胞释放组织因子，该因子是外源性凝血途径的重要启动因子，其释放的增加势必 加强局部血栓形成。c r p 可刺激血管内皮细胞促进内皮素及i l 6 的释放。调整 内皮细胞一氧化氮( n o ) 的表达与合成，c r p 可使内皮细胞一氧化氮合酶m r n a 的 稳定性降低，一氧化氮合酶蛋白表达的下降，从而促进内皮细胞的凋亡，抑制血 管的生成。诱导细胞黏附因子的表达。炎性细胞在细胞黏附因子、单核细胞趋 化因子的作用下积聚于粥样斑块的周围，激活t 淋巴细胞，引起炎性反应，导致斑 块的不稳定及血管痉挛。c r p 还可氧化低密度脂蛋白胆固醇，致脂代谢异常， 导致动脉粥样硬化。 五、c r p 的防治 1 、他汀类药物的抗炎作用 r i d k e r 等3 4 3 经过大规模临床试验，对1 7 8 0 2 位无高脂血症但伴有h s c r p 升高 的健康人进行长达5 年的随访，其中一组予以小剂量瑞舒伐他汀口服，另一组予以 安慰剂，结果发现瑞舒伐他汀组心血管事件的发生率明显低于对照组( 两组终点 事件的发生率分别为：瑞舒伐他汀组0 7 7 ，对照组1 3 6 ，p 0 0 0 0 1 ) ，这表明 他汀类药物有独立于调脂作用之外的抗炎作用。其机制可能是他汀类药物抑制巨 噬细胞内源性胆固醇的合成，从而减少巨噬细胞活化和泡沫细胞形成。 2 、阿司匹林的抗炎作用 i k o n o m i d i s 等口卯研究显示，在稳定型心绞痛患者中短期应用( 3 周) 小剂量( 3 0 0 m g d ) 阿司匹林治疗，c r p 水平比安慰剂对照组下降1 7 az a r 等进行的前瞻性随机 交叉实验证实，在健康人中应用阿司匹林3 7 5 m g d ，8 周后c r p 水平并无下降。古 兴元等设立冠心病组与健康对照组，发现冠心病组，应用阿司匹林( 1 0 0m g d ) 前后， c r p 差异有统计学意义；而健康对照组应用阿司匹林前后，c r p 差异无统计学意 义，这可能说明在炎症激活的情况下，应用阿司匹林有抗炎作用，而在非炎症情 况下，阿司匹林的应用与否则没有明显意义。 3 、a c e i ，a r b ，p 受体阻滞剂及一些中药和中成药的抗炎作用 有小样本临床试验显示，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、 d 受体阻滞剂可降低血清c r p 水平。t a k e d a 等b 们的研究显示，缺血性心脏病患者 中，应用血管紧张素调节剂组与未用药组比较，前者的高敏c r p 水平低。另有研 究显示，冠心病患者在低密度脂蛋白和血压降至理想水平后，联合应用肾素血管 紧张素醛固酮系统抑制剂( 喹那普利和伊贝沙坦) 可以降低炎症介质水平口7 3 ，提示 这些药物有独立于降压之外的抗炎作用。还有研究证实，戒烟、减肥、适量运动 均有降低血清c r p 水平的作用b 引。我国在多项研究应用中药及中成药如银杏叶制 剂，通心络胶囊等治疗冠心病，并监测其对患者血清c r p 的影响，显示多种单味 中药及中成药可以降低c r p 水平。但是中医中药对于冠心病炎症的干预治疗研究 还需要不断完善，进一步探讨其作用机制，真正做到有的放矢。 4 、c r p 的靶向治疗 当有心肌梗死时，c r p 升高的水平与病情呈正相关。当急性起病时，补体介 导的炎症反应可加重心肌缺血坏死损伤，若发生大面积梗死将直接导致发病率和 死亡率剧增，而残留的大块疲痕亦可能导致致死性心律失常及室壁瘤、心力衰竭 等。p e p y 等3 9 1 设计合成了一种新的特异性c r p d 、分子抑制剂：1 ，6 双磷酸胆碱己 烷，并对其治疗效果进行了初步验证。5 4 1 ，6 双磷酸胆碱己烷分子与2 个c r p 五 聚体分子之间发生相互交联，封闭了c r p 分子表面的功能结合位点，并抑制c i 强 与磷酸乙醇胺、已修饰的低密度脂蛋白、晚期凋亡细胞或坏死细胞等所有已知配 体的结合，从而阻断其生物学功能。动物实验表明，用1 , 6 双磷酸胆碱己烷治疗 1 9 经人c r p 处理的急性心肌梗死大鼠，可明显缩小心肌梗死面积，并减轻人c l 冲引 起的心脏功能障碍，同时又不产生明显的毒副作用或心血管效应。因此，c r p 靶 向抑制策略非常有望成为一种新的急性梗死后保护心脏的治疗途径。该策略有可 能广泛应用于其他以c r p 增高为特征的炎症反应、感染或组织损伤性疾病。 钴：五 ；日f 口 c r p 作为一种非特异性急性期反应蛋白，可以反应炎症的水平，在人体的生理 及病理反应中发挥着一定的作用，从多项实验室及临床研究中发现c r p 水平升高 是心脏事件的独立危险因素，但是仍有很多临床工作者提出c r p 与肌钙蛋白等指 标相比，还是缺乏相对特异性，这大大限制了其在临床工作中更为广泛的应用。 能不能找到更为敏感且特异性更强的心血管炎症标志物仍需我们进一步的研究和 探索。另外c i 冲自身也是人体防御系统的一部分，故在未来对c r p 的靶向治疗的 研究中更应注重其综合效应，避免过度治疗而损害机体的防御机制。 2 0 参考文献 1s h a ds b ，n a d erp a u lm 凡e ta 1 h i g h s e n s i t i v i t yc r e a c t i v ep r o t e i n ：c l i n i c a li m p o r t a n c e j 】 c u r rp r o b lc a r d i o l ，2 0 0 4 ，2 9 ：4 3 9 - 4 9 3 2c a l a b r op , w i l l e r s o nj t , y e he t 1 n f l a m m a t o r yc y t o k i n e ss t i m u l a t e dc r e a c t i v ep r o t e i nb y h u m a nc o r o n a r ya r t e r ys m o o t hm u s c l ec e l l j c i r c u l a t i o n ，2 0 0 3 ，1 0 8 ：1 9 3 0 1 9 3 2 3 c a l a b r o p , c h