（农药学专业论文）3取代喹唑啉酮衍生物的合成及生物活性研究.pdf

贵州大学2 0 0 8 届硕七毕业论文 摘要 喹唑啉酮是一类具有较高活性的化合物，在2 0 0 5 年，本课题组合成了1 2 个3 烃基喹 唑啉4 酮的化合物并对其进行了活性筛选，实验结果表明部分化合物对苹果腐烂病菌( c m a n d s h u r i c a ) 表现出较好的杀菌活性。 为了筛选高活性抗菌的新型喹唑啉酮类化合物，本课题组将芳香基和杂环引入喹唑啉酮 的结构中，以没食子酸和邻氨基苯甲酸为原料设计合成了2 0 个喹唑啉酮衍生物，其中1 0 个以 没食子酸为原料合成的新化合物，1 0 个以邻氨基苯甲酸为原料合成的化合物，所有化合物的 结构均经元素分析、i r 、n m r 进行表征。 同时对目标化合物的合成方法进行优化，选择无溶剂无催化剂合成、无溶剂采用微波合 成、有溶剂使用催化剂合成和无溶剂加催化荆等合成手段研究其对反应的影响作用，确定了 无溶剂加催化剂合成方法。最佳合成条件为：摩尔比为邻氨基苯甲酸：芳胺：原甲酸三乙 酯为1 ：1 2 ：1 2 ，催化量为5 ，反应温度为3 0 5 。相对于传统合成方法，该方法使反应 时间短，从原来的1 h 降至1 5 m i n ；收率提高，从原来的6 3 5 提高至8 0 5 ，且不使用溶剂 具有对环境友好的优点。 对目标化合物进行生物活性测试j 结果表明这两类化合物具有一定抗烟草花叶病毒活 性。其中h 2 0 的抑制效果较好，在5 0 0g g m l 浓度下，化合物h 2 0 对烟草花叶病毒抑制率为 4 2 6 ，接近同浓度下对照药剂。j 。南霉素( 4 9 3 ) 。其抑菌活性测试显示，化合物多数具有良 好的抑菌活性，其中化合物h 1 9 在5 0 0g g m l 浓度下对小麦赤霉病菌( gz e a e ) 、辣椒枯萎 病菌僻o x y s p o r u m ) 、苹果腐烂病菌( cm a n d s h u r i c a ) 雕j 抑制率均为1 0 0 ，明显好于同浓度 下对照药剂恶霉灵( 1 0 0 ，9 4 8 和9 5 3 ) 的抑制效果。 关键词：喹唑啉酮合成催化生物活性 分类号：0 6 2 6 4 1 6 贵州人学2 0 0 8 届硕_ ：毕业论文 a b s t r a c t q u i n a z o l i n o n ei sat y p eo fc o m p o u n dw i t hh i g hb i o l o g i c a la c t i v i t y t w e l v e3 - a l k y l q u i n a z - - o l i n o n e sw e r es y n t h e s i z e db yo u rg r o u pi n2 0 0 5a n dt h e i rb i o a c t i v i t i e sw e r ee v a l u a t e d t h e r e s u l t ss h o w e dt h a ts o m eo ft h ec o m p o u n d sd e m o n s t r a t e df u n g i c i d a la c t i v i t ya g a i n s tc m a n d s h u r i c a ， t h ep a p e rf o c u s e do nt h ed i s c o v e yo fh i g hf u n g i c i a la c t i v i t yo fn e wq u i n a z o l i n o n e s a r o m a t i c g r o u pa n dh e t e r o c y c y c l i cm o i t i e sw e r ei n t r o d u c e di n t ot h es t r u c t u r eo fq u i n a z o l i n o n eb yo u rg r o u p 2 0t i t l ec o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e d a m o n gw h i c h1 0n e wc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e df r o m g a l l i ca c i da n dt h er e s tw e r es y n t h e s i z e df r o ma n t h r a n i l i ca c i d a l ls t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db y 1 hn m r ，1 3 cn m r ，i ra n de l e m e n t a la n a l y s i s a tt h es a m et i m e ，o p t i m i z a t i o nf o rt h es y n t h e s i so ft a r g e tc o m p o u n d sw a sc a r r i e do u tu n d e r s e v e r a lc o n d i t i o n s ，s u c ha ss o l v e n t - f r e e ，m i c r o w a v ei r r a d i a t i o na n dc a t a l y t i cc o n d i t i o n s ，a n dt h e i r e f f e c to nt h er e a c t i o nw a sr e s e a r c h e d u n d e ro p t i m a lc o n d i t i o n s ，t h ep t o l u e n e s u l f o n i ca c i d c a t a l y z e do n e p o ts y n t h e s i so fq u i n a z o l i n - 4 ( 3 h ) o n e su n d e rs o l v e n t - f r e ec o n d i t i o n s ，w a sc o n f i r m e d a st h em o s ts u i t a b l eu n d e rl a b o r a t o r yc o n d i t i o n s t h eb e s tc o n d i t i o no fs y n t h e s i sw a se s t a b l i s h e d w i t hm o l a rr a t i oo fa n t h r a n i l i ca c i d ：a r o m a t i ca m i n e s ：t r i e t h y lo r t h o - f o r m a t em e a n i n g1 ：1 2 ：1 2 ， c a t a l y t i cd o s eo f5p e r c e n t r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea t3 0 5 c o m p a r e dw i t ht r a d i t i o n a ls y n t h e t i c m e t h o d s ，t h ep r e s e n dm e t h o ds h o r t e n st h er e a c t i o nt i m ef r o mt h eo r i g i n a l1ht o1 5m i n ；i m p r o v e s t h ey i e l df r o mt h e o r i g i n a l6 3 5p e r c e n t t o9 0 2p e r c e n t ，a n dh a st h ea d v a n t a g eo fb e i n g e n v i r o n m e n t - f r i e n d l y t h er e s u l t so fb i o l o g i c a la c t i v i t yt e s ts h o w e dt h a tt h et w ot a r g e tc o m p o u n d sp o s s e s s e d - a n t i - t m va c t i v i t i e si nv i v o i n h i b i t o r ya c t i v i t i e so ft a r g e th 2 0a n dn i n g n a n m y c i nw e r e4 2 6 a n d 4 9 3 a t5 0 0 g m lr e s p e c t i v e l y i na n t i - f u n g a la c t i v i t ye x p e r i m e n t m o s tc o m p o u n d se x h i b i t e d a n t i f u n g a la c t i v i t i e s e s p e c i a l l yc o m p o u n dh 1 9s h o w e d1 0 0 i n h i b i t o r ya c t i v i t ya g a i n s tg z e a e f o x y s p o r u ma n dc m a n d s h u r i c aa t5 0 0 t g m l k e y w o r d s ：q u i n a z o l i n o n e s ；s y n t h e s i s ；c a t a l y s i s ；b i o a c t i v i t i e s 2 缩写符号表 m l c 钿抑制率为5 0 时的最低浓度p t s a 对甲基苯磺酸 e d 卯孵化细胞数量减少5 0 的值n a 表示未能提供有关数据 k b 表示人表皮癌 s k m e l - 2 表示人类黑色素瘤癌 m c f - 7 表示人乳腺癌 1 a 9 表示人类卵巢癌 c p 化学纯 t m v 烟草花叶病毒 k b v i n 表示人鼻咽表皮癌 h c t - 8 表示人类回盲部癌 a - 5 4 9 表示人肺癌? a r 分析纯 h p l c 高压气相色谱 贵州大学2 0 0 8 届硕i j 毕业论文 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究 所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集 体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究在做出重要贡献的个人和集体， 均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：堇薹垒 日期： 2 0 0 g 年7 月 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解贵州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向 国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人 授权贵州大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可 以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 敝作者虢啦导师签捌缬眦o o 年7 月 5 8 贵州大学2 0 0 8 届硕l 毕业论文 前言 喹唑啉酮类衍生物具有广泛的生物活性，如抗癌( b e r g e r ，d m e ta 1 ，2 0 0 0 ) ，抗惊厥 ( u k r a i n e t si v e ta 1 ，1 9 9 4 ；b a r a k a ts e e ta 1 ，2 0 0 0 ) ，降压( a l l i ne e e ta 1 ，1 9 9 2 ；c h a k r a v a r t y p ke ta 1 ，1 9 9 2 ) ，镇痛及消炎( b a l l am e ta 1 ，1 9 9 3 ；d i a d o n eg e ta 1 ，1 9 9 4 ) ，抗微生物( h a b a s h y m m e ta 1 ，1 9 8 9 ；i b r a h i ms s e ta 1 ，1 9 9 7 ；a b d a l l am a e ta 1 ，1 9 9 2 ；m a s s a nm y e ta 1 ，1 9 9 1 ) 和抗真菌( f e t t e rj e la 1 ，1 9 9 1 ) 等。该类化合物的分子设计、合成及生物活性研究是当今医药 和农药热点之一。其中一些高活性的化合物已实现商品化，如杀菌剂f l u q u i n c o n a z o l e ( 见图 1 ) 。 c i 杀菌荆f l u q u i n c o n a z o l e 图1 杀菌剂的结构 f i g 1s t r u c t u r eo ff l u q u i n c o n a z o l e 2 0 0 5 年，本课题组合成了1 2 个3 烃基喹唑啉4 酮衍生物，生物活性测试结果表明，部 分化合物对苹果腐烂病菌( cm a n d s h u r i c a ) 表现出较好的杀菌活性。为了获得高效抗菌活性 的新型喹唑啉酮类化合物，在查阅了大量文献基础上，对其合成方法和生物活性进行研究， 以本课题组前期工作为基础，采用活性基团拼接法在喹唑啉酮类化合物中引入芳基、杂环、 在喹唑啉酮的苯环上引入氯原子，进行结构修饰。同时采用微波辐射、无溶剂无催化剂、无 溶剂加催化剂等合成方法优化反应条件，在对甲苯磺酸催化条件下，无溶剂一锅法合成该类 化合物。 以没食子酸或邻氮基苯甲酸为起始原料，设计合成了2 0 个化合物，其中1 0 个以没食子酸 i； 为原料，经过醚化、酯化、硝化、水解、还原后无溶剂一锅法合成3 - 芳基- 6 ，7 ，8 一三甲氧基喹 唑啉酮：另1 0 个以邻氨基苯甲酸为原料，经过酰胺化、氯代、水解后无溶剂一锅法合成3 芳基6 氯喹唑啉酮。并重点进行了杀菌活性研究，期望发现有较高杀菌活性的化合物。 3 贵州人学2 0 0 8 届硕匕毕业论文 第一章文献综述 喹唑啉酮衍生物具有广泛的生物活性，且合成方法多样，是杂环衍生物中重要的一类化 合物。近年来，有关喹唑啉酮类化合物的合成及生物活性研究的文献很多，本章从喹唑啉酮 衍生物的合成进展和生物活性研究两个方面进行综述。 1 1 ： 合成喹唑啉酮的衍生物进展 1 9 9 8 年，s a n d f i n ej e , 等( s a n d r i n ej f e ta 1 ，1 9 9 8 ) 利用吡咯并 2 ，1 - c 】【1 ，4 】苯并二氮杂草 重排吡咯并【2 ，l - b 喹唑啉酮( 1 ) ，收率为8 0 ，合成线路见图1 1 。 ( 1 ) 图1 - 1 化合物1 的合成路线 f i g 1 - 1s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s1 1 9 9 9 年，d a n ga d 等( d a n ga d e ta 1 ，1 9 9 9 ) 利用钯催化不对称烯丙基烷化反应合成2 ，3 二取代喹唑啉酮( 2 ) ，收率为7 8 ，合成线路见图1 2 。 礤：詈馥 h ( 2 ) 图1 - 2 化合物2 的合成路线 f i g 1 - 2s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s2 1 9 9 9 年，d a n gx d 等( d a n gx d e ta 1 ，1 9 9 9 ) 用匀g 氨基苯甲酸与原甲酸三甲酯反应，生 成香豆素，再与芳胺反应，得剑3 一取代喹唑啉酮( 3 ) 。其优点是：收率较高为8 8 ，合成线 路见图1 3 。 r e f l u x + h c - ( o m e 3 ) 3 + 4 h 鬻 l 守 贵州人学2 0 0 8 届硕f ：毕业论文 h c h 3 t o l u e n e ，r e f l u x 2 5 - g r a ms c a l e ( 3 ) 图1 - 3 化合物3 的合成路线 t i g 1 - 3s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s3 2 0 0 0 年，a n e t t ew 等( a n e t t ew e t a l ，2 0 0 0 ) 利用亲核取代反应合成2 - ( 1 氯乙烯) 喹唑 啉酮( 4 ) ，收率为8 6 ，合成线路见图1 - 4 。 n h 2 21 ，4 - d i o x a n e ，0 c o h ：e t o h ( 2 ：i ) ( 4 ) 图1 4 化合物4 的合成路线 f i g 1 - 4s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s4 2 0 0 1 年，n i t y ag k 等( n i t y ag ke ta 1 ，2 0 0 1 ) j 羽 催化炔得到杂环化合物( e ) 2 ( 2 芳基 乙烯基) 喹唑啉酮( 5 ) ，收率达到7 8 。该反应具有高区域和立体选择性，其优点是：原料 便宜，反应条件温和，后处理简单，收率较高，合成线路见图1 - 5 。 m e ( p p h 3 ) 2 p d c l 2 ( 2 5 m o l ) c u l ( s m o l ) 一 e t 3 n ( 5 e q u i v ) ，c h 3 c n r t 1 6 h c u l ( 2 0 m o l ) k 2 c 0 3 ( 1e q u i v ) - - 。一 c h 3 c n 8 0 1 6 2 4 h m e ( 5 ) 图1 - 5 化合物5 的合成路线 f i g 1 - 5s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s5 2 0 0 3 年，e u n gs l 等( e u n gs le ta 1 ，2 0 0 3 ) j - - 内酰胺盐酸盐与p o c l 3 反应，再与邻氨基 苯甲酸甲酯环化，得到2 , 3 - 二取代喹唑啉酮的衍生物( 6 ) ，收率为8 8 1 ，合成线路见图1 - 6 。 p h c h 0 a c 2 0 图l - 6 化合物6 的合成路线 5 h 赫露 0 碍户 双 贵州大学2 0 0 8 届硕士毕业论文 f i g 1 - 6s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s6 2 0 0 3 年，h a s s a nh 等( h a s s a nh e ta 1 ，2 0 0 3 ) 用微波照射靛红酸酐，2 氨基苯并咪唑和原 酸酯，得到3 一( 2 苯并咪唑) - 2 烷基喹唑啉酮( 7 ) ，收率为7 0 2 ，其优点是：收率高，后处 理简单，合成线路见图1 7 。 o r + r 七o r o r r = h ，m e ，e t ，p r ，b u r - - m e ，e t 图1 - 7 化合物7 的合成路线 r i g i 7s y n t h e t i cr o u t eo f c o m p o u n d s7 2 0 0 4 年，d a n gm w 等( ，d a n gm we ta 1 ，2 0 0 4 ) 利用串列式a z a - w i t t i y 反应合成1 , 2 ，4 - 三唑 5 ，1 一b 】喹唑啉酮( 8 ) ，收率达到8 8 2 ，其优点是：起始原料易得，反应条件温和， 产物容易纯化，收率较高，见合成线路见图1 - 8 阿c o o 啦e to = 。c = n a ，r c 。h 2 c | 2 佾y 、c o 心o e t n h 2 n h f f e t o y 一n c o 彳o e t n h n h ：】兰生 p p h 3 c 2 c 1 6 c h 2 c 1 2 n e t 3 常温4 - 6 h a r = p h 4 - c l c 6 n 4 ( 8 ) 图1 - 8 化合物8 的合成路线 f i g 1 - 8s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s8 2 0 0 5 年，j if l 等( j if le ta 1 ，2 0 0 5 ) 利用微波辅助，一锅二步合成2 , 3 二取代喹唑啉 酮( 9 ) ，收率达到9 5 ，该反应的优点是：能提高收率，缩短反应时间，合成线路见图1 - 9 。 jp h c o c i o rp h c 0 2 h o h ( 9 ) 图1 - 9 化合物9 的合成路线 f i g 1 - 9s y n t h e t i cr o u t eo f c o m p o u n d s9 2 0 0 5 年，c h a r im a 等( c h a f fm a e l 以，2 0 0 6 ) 用硅胶载体氯化铁催化邻氨基苯甲酸，原 酸酯和胺，无溶剂合成喹唑啉酮( 1 0 ) ，收率高达9 8 ，其优点是：缩短反应时间，收率高， 催化剂便宜，合成线路见图1 1 0 。 6 贵州人学2 0 0 8 届硕上毕业论文 c o i o h叩“2 l q i - 1 2 + h c ( 0 m 嘞+ q _ 飞。 图1 1 0 化合物1 0 的合成路线 f i g 1 - 1 0s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s1 0 1 2 ：喹唑啉酮的衍生物生物活性研究综述 ( 1 0 ) 1 9 9 9 年，p a n d e y as n 等( e a n d e y as n e ta 1 ，1 9 9 9 ) 片j 靛红与喹唑啉酮发生希夫反应和曼 尼期反应，得到喹唑啉酮衍生物( 1 1 ) ，合成线路见图1 1 1 。这些化合物对霍乱弧菌彤 c h o l e r a e ) 、金黄色葡萄球菌 a u r e u s ) 和大肠杆菌暇c o l i ) 有抑制活性，见表1 - 1 。 表1 - 1化合物1 1 的杀菌活性( m i c 翳f , g m l ) t a b l e1 - 1a n t i b a c t e r i a la c t i v i t yo ft h ec o m p o u n d s1 1o v l l c s o z g m l ) 7 贵州大学2 0 0 8 届硕上毕业论文 a【 r ：hh c h 刚：h c h 2 n ( c h 3 ) h 2 c o g r ：c i h c i i b r ( ”) d h ，、 h 2 c 。n j 3 j b r e c l h f c i c h 2 n ( c h a ) ki b rb r r i - ：h 2 c oh 2 c o h c h 2 n ( c h 3 ) h 2 c - oh 2 c cn o 图1 - 1 1 化合物1 1 的合成路线 f i g 1 - 1 1s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s1 1 1 9 9 9 年，d e m c t r i or 等( d e m e t d or e t 口e ，1 9 9 9 ) 报道，利用3 - ( 2 - 氨基- 苯酰氨) 吲唑和 原酸三乙酯反应。制得喹唑啉酮衍生物( 1 2 ) ，合成线路见图1 1 2 。在抑制白血病细胞的测 试中显示化合物( 1 2 a ) m i c s o 为2 3 9i x m ，化合物( 1 2 b ) m i c 5 0 为2 0 4p , m ，化合物( 1 2 c ) m i c 5 0 为1 0 7t t m ，化合物( 1 2 c ) 显示最好的抑制生长效果，抑制r a j i 、k 5 6 2 和k 5 6 2 r 细胞的m i c 5 0 ( “m ) 分别为1 2 0 、1 0 7 和1 1 7 ，见表1 2 。 表1 - 2 化合物1 2 a , 1 2 b ，1 2 c 抑制s a j i ，k 5 6 2 ，和k 5 6 2 - r 细胞的m i c s e ( 州) t a b l e1 - 2m i c s o ( 州) r e c o r d e do nr a i l ，k 5 6 2 ，a n dk 5 6 2 - rc e l ll i n e so fc o m p o u n d s1 2 a , 1 2 b ，1 2 c p y r i d i n e 0 5 h h n n 8 s n c l 2 h c i t 1 0 h h n n 贵州人学2 0 0 8 届硕| 毕业论文 r c ( o c 2 h s ) 3 h r r r 1 r 2 r 1 a ：- c 2 h 5 c i b ：c h 3 。h c l c ：一0 2 h 5 一h c i ( 1 2 )， 图1 - 1 2 化合物1 2 的合成路线 f i g 1 - 1 2s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s1 2 2 0 0 1 年，a m m a ry a 等( a m m a ry ae ta 1 ，2 0 0 1 ) 报道，用芳基磺酰氯与氨基酸反应， 制得芳基磺酰氨基酸，再与邻氨基苯甲酸甲酯和水合肼反应，得到3 氨基2 取代喹唑啉酮 ( 1 3 ) ，合成线路见图1 1 3 。经生物活性检测，所有化合物对葡萄球菌( s t a p h l o c o c c u sa u r e u s ) ， 蜡状芽孢杆菌( b a c i l l u sc e r e u s ) 、粘质沙雷氏菌( s e r r a t i am a r c e s e n s ) ，变形杆菌f p r d 纪琊 m e r a b i t i s ) 都有抑菌活性，见表1 3 。 表1 - 3 新合成化合物1 2 的抑菌活性 t a b l ef 毛：a n t i m i e r o b i a ls c r e e l lo ft h en e w l y s y n t h e s i z e dc o m p o u n d s1 2 。 早n a o hr i 躺? 2 d0 2 n 博r 0 2 s h n 人c o h s 0 2 a r r ( 1 3 ) 图1 1 3 化合物1 3 的合成路线 f i g 1 - 1 3s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s1 3 2 0 0 1 年，y ix 等一ix e ta 1 ，2 0 0 1 ) 报道，用2 - 氨基一4 ，5 一二取代苯甲酰胺与2 , 3 ，4 一三取 代苯甲醛反应，制得2 芳基喹唑啉酮( 1 4 ) ，合成线路见图1 1 4 。经生物活性检测，这些化 合物有抗癌活性，见表1 _ 4 。 9 贵州人学2 0 0 8 届硕上毕业论文 表l - 4 ：1 4 a ，1 4 b ，1 4 c 和1 4 e 化合物对体外细胞毒的活性 t a b l e1 - 4 ：i nv i t r oc y t o t o x i ca c t i v i t i e so fc o m p d 1 4 a ，1 4 b ，1 4 c , 1 4 da n d1 4 e e d 卯是为期3 天的孵化细胞数量减少5 0 的值。 ( k b ) 表示人表皮癌，( k b - n ) 表示人鼻咽表皮癌，( s k m e l - 2 ) 表示人类黑色素瘤癌，0 a c r - 8 ) 表示人类 回盲部癌，( m c f - 7 ) 表示人乳腺癌，( a - 5 4 9 ) 表示人肺癌，( 1 a 9 ) 表示人类卵巢癌。 抑制率小于5 0 的最高测试浓度( 括号内是观察到的抑制百分率) 。 n a 表示未能提供有关数据。 r 1 a ：h c ： h e ：o c h 3 r 2 h h o c h a r 3r 4r 5 h hh h o c h 3 h h o c h 3 h ( 1 4 ) r 1r 2r ar 4r s b ：o c h 3o c h 3h hh d ：o c h 3 hho c h 3h 图1 1 4 化合物1 4 的合成路线 f i g 1 - 1 4s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s1 4 ； - 2 0 0 2 年，s r i n i v a ss v 等( s r i n i v a ss v e ta 1 ，2 0 0 2 ) 对3 - ( 4 苯甲酸) 喹唑啉酮的衍生物进行 结构修饰，得到新的喹唑啉酮化合物( 1 5 ) ，合成线路见图1 - 1 5 。生物测试结果表明，这 些化合物都具有好的杀菌活性。 o 1 0 o 0 e t 贵州大学2 0 0 8 届硕j j 毕业论文 e t n 2 h 4 h 2 0 e t o h r e f l u x a ：b ： r m e - p h e t o h r e f l u x c ： d ： - m e p h ( 1 5 ) y 仔c h 2 。- c h 2 。廿 图l - 1 5 化合物1 5 的合成路线 f i g 1 - 1 5s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s1 5 2 0 0 4 年，a k g u i y 等( a k g u iy e ta 1 ，2 0 0 4 ) 利用2 - 肼- 3 一甲基- 4 ( 3 h ) 喹唑啉酮与a ，b 不饱 和酮反应，制得化合物( 1 6 ) ，然后在冰醋酸中回流，得到化合物( 1 7 ) ，合成线路见图1 1 6 。 经生物活性检测，这些化合物具有消炎活性。剂量为1 0 0m g k g ，3 6 0r a i n 内，化合物( 1 6 c ) 对角叉菜胶致炎大鼠足跖肿胀的抑制率为5 0 5 ，化合物( 1 7 c ) 对角叉菜胶致炎大鼠足跖肿 胀的抑制率为4 9 5 ，见表1 5 。 表l - 5 ：化合物对角叉菜胶致炎大鼠足跖肿胀的影响 t a b l e1 - 5 e f f e c t so ft h ec o m p o u n d s a g a i n s tc a r r a g e e n a n i n d u c e dp a we d e m a + p o 0 5 ，+ p o 0 1 ，+ p o 0 0 1 贵州大学2 0 0 8 届硕j ：毕业论文 ，、o o i ) - l 卜 o o o ( 1 6 )( 1 7 ) ab cde r ：h3 - c i4 - b r4 - c h 34 - o c h 3 图1 1 6 化合物1 6 和1 7 的合成路线 1 - 1 6s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s1 6a n d1 7 2 0 0 4 年，a z z ar m 等( a z z ar m e ta 1 ，2 0 0 4 ) 利用2 一甲基苯嘿嗪- 4 - 酮与5 - 氨基1 ，3 ，4 一噻 二唑2 磺酰胺和苯甲醛反应，制得喹唑啉酮化合物( 1 8 ，1 9 ，2 0 ，2 1 ) ，合成线路见图1 - 1 7 。 这些化合物都有生物活性，与对照物比较，化合物1 8 ，1 9 ，2 0 ，2 1 对老鼠排泄尿液的体积分 别提高8 ，1 4 ，3 0 ，8 6 ，见表1 - 6 。 表1 - 6 测试化合物对老鼠捧泄尿液的影响 t a b l e1 - 6 e f f e c to ft h et 幅t e dc o m p o u n d so i lt h ee x c r e t i o no fu r i n ei nr a t s 对照化合物含量0 5 ，其它化合物浓度) j ( 1 0 0m g k g ) 。 q h ，n o c h 3 1 2 ( 1 8 ) r 贵卅1 人学2 0 0 8 届硕j + 毕业论文 c 1 n ，h s h 1 d 一s h h ，n 、g r h no 弋 堪。孓s o ： 洲儿厂踟2 c h 3 c l c o o n h ，n 玲rh ， a n h c o c h 2 c i c 1 c l ( 2 0 ) s 0 2 n h 2 s h ( 2 1 ) ， 图1 1 7 化合物1 8 - 2 1 的合成路线 f i g 1 - 1 7s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s1 8 - 2 1 2 0 0 5 年，s t e f a n i as 等( s t e f a n i as e ta 1 ，2 0 0 5 ) 利用邻丙酰胺基苯甲酸与取代苯胺反应制 得喹唑啉酮，对结构优化得到喹唑啉酮化合物( 2 2 ) ，合成线路见图1 1 8 。在抑制人胚。肾 细胞生长因子表达测试实验中显示( 2 2 a ) m i c 5 0 为1 5 9 m ，化合物( 2 2 b ) m i c 5 0 为3 3 9 m ， 但4 c f 3 或4 一o h 取代4 - f 贝i j 活性很低，见表1 7 。 表1 7 化合物2 2 a i 抑制c x c l i o 结合i1 2 s i c x c l i o 的r i c 鲫值 t a b l e1 - 7 m i c 靳v a l u e so ft h ec o m p o u n d s2 2 a if o rt h e i rd i s p l a c e m e n to f 1 2 匐c x c l1 0b i n d i n gt o c x c r 3 贵州大学2 0 0 8 届硕l 毕业论文 b r 2 ，c h 3 c o o h c h 3 c o o n a c h 3 c h 2 c o c i d m f o 0 a n i l i n e s h 2 n ( c h 2 ) 2 n ( c h 3 ) 2 e t o h r e f l u x abcdef g h ( 2 2 ) o kl m n ：h4 - o c h 34 - f4 - c n4 - c h 34 - c f 32 - c n3 - c n4 - o h4 - f4 一c n4 - f4 - c n4 - f r ：n o n y ln o n y ln o n y ln o n y l n o n y ln o n y ln o n y l n o n y l n o n y lc y c l o h e x y lc y c i o h e ) c y ip h e n y lp h e n y ln a p h t y l 图1 1 8 化合物2 2 的合成路线 f 噜1 - 1 8s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s2 2 2 0 0 6 年，a l a g a r s a m yv 等( a l a g a r s a m yv e ta 1 ，2 0 0 6 ) 对2 一硫代一3 一苯基喹唑啉酮结构优 化得到喹唑啉酮化合物( 2 3 ) ，合成线路见图1 - 1 9 。在白鼠止痛活性测试中显示这些化合物 都有生物活性，见表1 8 。 表l - 8 ：采用( 闪尾技术) 测试化合物镇痛活性百分率 t a b l e1 - 8 p e r c e n ta n a l g e s i ca c t i v i t yo ft e s tc o m p o u n d s ( t a i l f l i c kt e c h n i q u e ) q n d m s o $ n a * 1 n 人s j h ( c h 3 ) 2 s 0 4 5 1 0 q n 人s c s h 3 h k 2 c 0 3 e t o h f o r 2 2 h 如 贵州大学2 0 0 8 届硕上毕业论文 ( r 1r 2 ) c o ；g l a c h a c 0 2 hr e f l u x ，3 3 h a b r 1 ：- c h 3 。h - c h 2 c h 3 电 c ( 2 3 ) 图1 1 9 化合物2 3 的合成路线 f i g 1 - 1 9s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s2 3 2 0 0 6 年，o u y a n gg p 等( o u y a n gg p e ta l ，2 0 0 6 ) 利片j ( 卤代) 邻氨基苯甲酸与甲酰胺 反应闭环，再与卤代芳胺进一步反应，得到3 ( n ) 一芳基喹唑啉酮的衍生物( 2 4 ) ，合成线路见 图1 2 0 。这些化合物对棉花枯萎病菌( f u s a r t u mo x y s p o r u m ) 、小麦赤霉病( g i b b e r l l az e a e ) 和 苹果树腐烂病菌( v a l s am a l 0 都显示抗菌活性，见表1 - 9 。 表1 9 化合物2 4 对植物病原真菌抑制作用 t a b l e1 - 9 i n h i b i t i o ne f f e c to fc o m p d 2 4 ( a f ) o op h y t o p a t h o g e n i cf u n g i x r x p t c x o 1 2 4 ) 图1 2 0 化合物2 4 的合成路线 f i g 1 - 2 0 s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s 2 4 2 0 0 6 年，g a u r a vl 等( g a u r a vl e ta 1 ，2 0 0 6 ) 报道了在喹唑啉酮3 位引入新的取代基，利 用萘啶酮酰胺与2 甲基苯并唑啉酮反应，得到新的喹唑啉酮化合物( 2 5 ) ，合成线路见图 1 2 1 。经生物活性测试，当浓度为1 0 - t g m l ，对人肠杆菌暇c d 厅) ，金黄色葡萄球菌 a u r e u s ) 有抑凶活性，见表1 1 0 和1 1 l 。 1 5 电电 阿 ，f 肛 阿 e h m d 卧 & c c 日 b f 氐 a h 氐 艮 r 贵州大学2 0 0 8 届硕l 毕业论文 表1 - 1 0 ： 琼脂稀释法合成萘啶酸衍生物 t a b l e1 - 1 0 a g a rd i l u t i o nm e t h o dr e s u l t so fs y n t h e s i z e dn e wd e r i v a t i v e so fn a l i d i x i ca c i d 表示不能抑制生长；( + ) 表示抑制生长。 表1 n 琼脂稀释法合成萘啶酸衍生物 t a b l e1 - 11 a g a rd i l u t i o nm e t h o dr e s u l t so fs y n t h e s i z e dn e wd e r i v a t i v e so fn a l i d i x i ca c i d 贵州大学2 0 0 8 届颁 ：毕业论文 续表1 1 1 琼脂稀释法合成萘啶酸衍生物 c o n t i n u e dt a b l e1 - 1 1 a g a rd i l u t i o nm e t h o dr e s u l t so fs y n t h e s i z e dn e wd e r i v a t i v e so fn a l i d i x i ca c i d h 3 c 0 1 3 ：展望 c o n i - i n h 2 c h 2 c h 3 o ( 2 5 ) 图1 2 1 化合物2 5 的合成路线 f i g 1 - 2 1s y n t h e t i cr o u t eo fc o m p o u n d s2 5 以上主要对喹唑啉酮作为先导化合物，在抗菌活性、消炎、抗癌、抗h i v 等方面的研究 进展作了一个简单介绍。喹唑啉酮具有众多优点：分子量小，结构简单，活性谱广，对正常 组织细胞毒性小。设计、合成的喹唑啉酮衍生物，不少都保留了喹唑啉酮的优点，活性也有 很人的提高。冈此，以喹唑啉酮为先导化合物，设计、合成结构新颖的化合物，并对其进行 生物活性研究，具有极高的药物开发价值。 喹唑啉酮衍生物的生物活性主要表现消炎、抗癌、抗h i v 等。而在杀菌活性方面的研究 还有待深入，其活性不高。本课题组拟对其进行抗菌活性研究，这将为此类化合物在农药和 医药中的应用开辟了新的天地。随着构效关系研究技术的成熟，合成也越来越具有导向性。 我们深信，以喹唑啉酮为先导化合物设计、合成结构新颖的药物，具有广阔的开发前景。 1 7 呱o p q 贵州人学2 0 0 8 届硕j j 毕业论文 第二章设计思想及合成路线选择 2 1 论文选题的目的和意义 近年来，喹唑啉酮因其具有多种良好的药理作用，而得到了国内外研究人员的广泛关注。 ， ， 国内外的研究表明，关于以喹唑啉酮为先导化合物、设计、合成的新化合物，大多具有一定 的生物活性，故而对其进行先导优化设计，合成结构新颖的化合物，进行生物活性研究，具 有重要的实际意义。 以喹