（农药学专业论文）含四氢呋喃新烟碱类化合物的设计、合成研究.pdf

摘要 新烟碱类杀虫剂由于其能够有选择性地作用于昆虫的乙酰胆碱受体( n a c h r s ) ，而被广泛地 用于有害昆虫的防治随着人们环境保护意识的日渐加强和传统杀虫剂显示出的弊端，新烟碱类 杀虫剂以其高效，高选择性，对人类、天敌及环境安全而备受瞩目，在害虫综合防治中发挥着重 要的作用因此，开发具有新颖结构的新烟碱类化合物的任务就显得日益紧迫 本论文在广泛查阅了国内外相关文献基础之上，对烟碱类杀虫荆作用机制与结构特点进行了 认真分析和比较，总结出了烟碱类杀虫荆的两活性中心。氮距离假说 以该假说为依据，以呋虫胺为母体，设计了5 个含有四氢呋喃杂环的目标化合物( y ) 应用 g a u s s i o n0 3r e v i s i o n - b 0 3 软件，采用r h f 方法，取6 - 3 1 1 + + g 基组在d e l ld i m e n s i o n4 6 0 0 ( 5 1 2 b 内存，p e n t i u m ( r ) 4c p u2 6 6 g h z ) p c 机上，对所设计化合物与母体化合物进行了 计算分析比较，得到了化台物分子中活性位点原子之间的距离、m u l l i k e n 原子点电荷、分子的 h o m o 和i m m o 轨道等理论数据 本论文以丙二酸二乙酯为起始原料，经5 6 步反应得到5 个最终产物，其结构初步经过 1 h n m r 、i r 和h p l d m s d 确证，并对目标化合物的合成方法进行了研究 本论文对合成过程中一个重要的副反应进行了较为详细的探讨，对其副产物进行了分离和结 构鉴定对关键中间体3 羟甲基四氢呋喃的合成条件进行了摸索，确定了最佳的反应温度，反应 时问，催化剂种类及用量另外，还对甜自基亚胺基咪唑烷和枷自基亚胺基曝二嗪在氮烷基化反 应中不同反应活性的原因进行了初步探讨 r x l = n n 0 2 , s ：x 2 = o ；x 3 f n , s r = em e , e t ；n = 0 ，1 关键n - 新烟碱类杀虫剂，烟碱乙酰胆碱受体，四氢呋喃杂环，合成 a b s t r a c t n c o n i c o t i u n i di n 翻矧c i d e s - w h i c ha c t s e l e c t i v e l yo ni n s e c tn i c o t i n i ca c e t y l c h o l i n er e c e p t o r s ( n a c h r s ) ，a i ew i d e l yu s e df o rc r o pp r o u d i o nb c a m 辩o ft h e i rh i g hp o t e n c y , g o o ds e l e c t i v i t ya n d p l e a s a n ts a f e t yt on o n - t a r g e to r g a n i s ma n de n v i r o n m e n t r e g a r d i n go ft h er e s i s t a n c ep r o b l e m , i ti s n e c e s s a l yt od e v e l o pn e wn e o n i c o t i n o i di n s e c t i c i d e st om a t c ht h ep e s t s m a n a g e m e n ti nm l s t a i n a b l e a g i c u l t u r e i no r d e r 幻f i n dn o v e la n dg o o dn e o n i c o f i u n i dc o m p o u n d s , f i v et e w a h y d r o f u r a nh e t e r o c y c l e c o m p o u n d s ( y ) h a v eb e e nd e s i g n e db a s e do nt h eh y p o t h e s i so fn i t r o g e nd i s t a n c eb e t w o e nt w oa c t i v e s i t e s ，a n dt h el e a dc o m p o u n do f d i n o t e f u r a m t h es i m i l a r i t ya n dd i f f e r e n c eb e t w e e nd e s i g n e ds t r u 姗a n dd i u n t e f u r s n 聊ms t u d i e dw i t hr h f m e i h o d , 6 - 3 1 1 + + gb a s i ss e tb yg a n s s i o n0 3r e v i s i o n - b 0 3s o f t w a r e t h ed a t ao fd i s t a n c eb e t w e e n t w o a c t i v e s i t e s , h h n 妇a t o m i c c h a r g e s , h o m o a n d l u m o o f t h e m o l e c u l e w a s o b t a i n e d h v c t a r g e tc o m p o u n d s - s y n t h c s i z e di n5 - 6s t e p sw i t ht h es t a f t 吨m a t e r i a lo f 出e t h y lm a l o n a t e , t h e i rs y n t h e t i cm e t h o d s 哪m a i n l ys t u d i e di nt h i st h e s i s t h e i rs l r u c t u r e sw c o n f i r m e db y 期嗍憾 珉a n di - i p i c - m s d a n dt h ew a sa l s oa n a l y s i z c d t h e 嗣l b s i d i a i yr e a c t i o nw a ss t u d i e di nt h i st h e s i s t h es u b s i d i a r yc o m p o u n dw 躯s e p a r a t e da n di t s s t r u c t u r ew a sc o n f i r m e d t h es y n t h e t i cm e t h o d so ft e w a h y d r o - 3 - f i w a n m e t h a n o lw e d i s c u s s e d , w h i l e t h eg c a c t l o l la c t i v i t yo f2 - n i t r o i m i n e - i m i d a z o l i d i na n d4 - n i t r o i m i n e - l3 ，5 - o x a d i a z i n a n ew a sa l s o s t u d i e d r x l f n n 0 2 ，s ；x 2 f f i 0 ；x 3 ：s , s r f h , m e ，e t ；n - - 0 ，1 k z y w o r d a ：n e o n i c o t i u n i d , n i c o l i n i ca c e t y l c h o l i n er e c e p t o r sm 觚m 吼t e w a h y d r o f u r a n s y n t h e s i s 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构的学位或证书 而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明 确的说明并表示了谢意。 研究生签名：才、弓 j 眵艮 时间：钐年，f 月2 ，汨 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复 制手段保存、汇编学位论文。同意中国农业大学可以用不同方式在不同媒体上发表、 传播学位论文的全部或部分内容。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此协议) 研究生签名：栖精柬时间：p 6 年1 月饵 导师签名：啐h 矿 时间： 7 。巧年月。泪 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 1 1 引言 第一章文献综述 农药按照作用对象可以分为：杀虫剂、除草剂、杀菌剂、植物生长调节剂等几大类，杀虫 剂的使用最早可以追溯到公元前1 0 0 0 2 0 0 0 年。当时人们仅仅凭借经验，通过使用一些有毒的 天然矿物或植物零散地对一些有害生物进行防除1 9 世纪中期，三大杀虫植物一除虫菊、鱼 藤、烟草开始作为商品销售进入2 0 世纪，有机化学工业的突飞猛进给农药的发展带来了前所 未有的机遇。1 9 3 8 年，瑞士科学家p m f i u e r 合成了d d t ，并将其应用在病媒昆虫的防治上， 使得当时千百万人免于恶性传染病的致命灾难第二次世界大战期间，德国化学家qs c h r a d e r 开创了有机磷农药这一新领域，并且使之很快发展成为杀虫剂中品种最多、应用最广、影响最 深的一类药剂2 0 世纪中后期，各种类型的有机合成农药无论品种还是数量都迅速增长，并得 到广泛使用。 美国人l a f o r g e 等在1 9 4 7 年合成了第一个拟除虫菊酯杀虫剂一丙烯菊酯，庞大的杀虫剂 家族里从此又增加了一个新成员在其后的5 0 余年里，经过英国r o t h a m s t e d 试验站，日本住 友，日本三井，德国拜耳等研发机构的化学家的不懈努力，拟除虫菊酯类杀虫剂得到快速发展， 无论从杀虫活性。还是从对哺乳动物的毒性等方面都比以往的任何品种好，因而广泛应用于农 业、卫生、仓储等领域 随着人们对有害生物防治观念的更新和发展，杀虫嗣的功能也从传统的。杀灭”逐步向。调 控。转变，一些特异性杀虫剂随之诞生、兴起这里面包括：干扰昆虫变态发育的昆虫生长调 节剂，干扰昆虫行为的报警激素类似物和昆虫性引诱剂等这类特异性杀虫剂，其实已经超出 了杀虫荆的范围，它们通过对昆虫群体的化学干预，来实现对害虫的有效治理。不但防治效果 突出，而且选择性高，对高等动物，鱼类以及天敌生物的危害极小，目前该类药剂的发展势头 比较迅猛i “ 至2 0 世纪9 睥代，世界农药工业的结构发生了前所未有的变化杀虫剂正朝着高效、低毒、 低残留的方向发展 3 1 。有机氯杀虫剂由于残毒问题已基本停止使用，目前全球杀虫剂市场主要由 乙酰胆碱酯酶( a c h e ) 抑制剂统治，但是这类抑制荆，如有机磷和氨基甲酸酯的市场份额从1 9 8 7 年的7 1 下降到1 9 9 9 年的4 7 作用于压敏钠通道的杀虫剂( 尤其是拟除虫菊酯类杀虫剂) 的市场 份额也开始下降，部分品种己表现出明显的抗性新型杂环类( 含氮和含氧杂环化合物) 杀虫触 正逐步取代高毒有机磷农药而成为杀虫剂的重要组成部分，其中以烟碱乙酰胆碱受体( n a c h r ) 作 为分子靶标位点的新烟碱类杀虫剂的研究比较活跃( 见表1 1 ) 婀 据统计，烟碱类杀虫剂的代表品种毗虫啉在2 0 0 3 年的销售额已经超过9 亿美元( 不包括 中国) ，是近些年来世界杀虫剂市场销量最大的品种新烟碱类杀虫剂已成为目前杀虫剂中发展 最为迅速的一类，也是目前国际上高效低毒杀虫剂的研究热点 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 袭i 1 世界销售前1 0 0 位杀虫杀螨剂的作用机制及其市场份额 不包括熏薰嗣、内毒素以及不知道作用机翻的化合物 1 2 烟碱类农药发展概述 1 2 1 天然烟碱及新烟碱类杀虫剂的发现 天然烟碱( n i c o t i n o d s ) ，又名尼古丁( 1 ) ，是存在于烟叶中的一种生物碱，它能对昆虫突触 后的烟碱型乙酸胆碱受体c h r s ) 起激动作用天然烟碱具有显著的杀虫活性，在作用方式上 具有触杀，胃毒、熏蒸效果，且既能杀虫又能杀卵，但天然烟碱对哺乳动物，鸟类，水生动物的 烟碱型乙酰胆碱受体( n a c h r s ) 起着相近的激动作用，所以对哺乳动物，鸟类，水生动物也有相 当高的毒性，因此天然烟碱无法成为一种高效低毒绿色的农药忉 ( 1 ) 受天然烟碱分子杀虫作用机理的启发，人们以此为先导化合物开始努力寻找结构与作用机理 与它相似的新活性化合物直到1 9 7 2 年，壳牌公司才报道了一类舍有硝基亚甲基杂环结构的新化 合物( 2 ) 这类化合物也作用于昆虫的n a c h r s ，其中最具活性的化合物是n i t h i a z i ( 3 ) ，但是 由于该化合物的光不稳定性，所以未能商品化 ( 2 ) ( 3 ) 然而，n i t h i a z i n e 的新颖结构引起了一些农药开发企业的极大关注2 0 世纪年代，日本歧阜 大学教育学院化学系的s h i n 菇蚴u 和拜尔日本农药公司监研究中心的勋枷m 0 r i y a 等人发 现具有前所未有杀虫活性的杂环体系绷基亚甲基睬唑系列，并指出6 氯代毗啶甲基使其杀 2 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 虫活性大大增强，其中最有代表性的化合物是m m 3 2 6 9 2 ，但是该化合物的光稳定性依然欠佳， 所以没有商品化后来他们把注意力转向硝基咪唑烷基团，在通过变化多官能团杂环探索潜在的 生物活性物质的过程中，发现硝基亚胺基衍生物是该类化合物中最有效的杀虫剂，于是开发出氯 化烟碱杀虫剂毗虫啉( i m i d a c l o p r i d ) 后来，t o m i z a w a 和y a m a m o t o 把具有氯毗啶取代的硝 基亚胺基化合物统称为新烟碱杀虫剂( n e o u i o o t i n o i d s ) h c n 0 2 n 火n h u n t n 3 2 6 9 2 n n 0 2 i i n 入n h u 1 2 2 已经商品化的杀虫剂品种 毗虫啉( 4 ) 是新烟碱类杀虫剂的第一个品种，由b a y 目公司于1 9 9 1 年推向市场，取得了极大 成功创使用杀螟硫磷玳伽o 剂量的吡虫啉，即可完全防治黑尾叶蝉；o d 7 5 k g 耐的剂量就可以 防治敏感飞虱、叶蝉，而且对难以防治的典型害虫水稻负泥虫和稻象甲有效吡虫啉对高等 动物的毒性非常低，对大鼠口服毒性为中等( 急性口服l d s o 为4 5 0 m g k g ) ，对皮肤毒性很低( 急性 皮肤毒性i d s o 5 0 0 0 m g k g ) ，对鱼几乎无影响，至今，该化合物未检出致突变与致畸症状吡虫 啉被广泛地应用于水稻、马铃薯、棉花，玉米，甜菜等作物中的病虫害防治 a 旷 ( 4 ) u 之后，武田和曹达公司分别推出了烯啶虫胺( n i t c n p y r 岫) ( 5 ) 和吡虫清( a n i p f i d ) ( 6 ) 。于1 9 9 6 年进入市场，可有效防治烟蚜、潜夜蝇和粉虱等嘲 ( 5 ) 3 n c n a m c h 3s ( ) 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 噻虫嗪( t h i a m e t h o x a m ) ( 7 ) 是1 9 9 1 年由诺华公司开发的新烟碱类杀虫剂，该杀虫 剂分子结构中引入了氯代噻唑结构，被誉为第二代烟碱类杀虫剂的代表品种与目前的商 品化烟碱类杀虫剂相比，具有明显的优点，如更低的应用剂量，较宽的杀虫谱等，是取代 高毒、高残留农药的优良品种可用于大部分农作物防治多种刺吸式和咀嚼式害虫，包括 鞘翅目、双翅目、鳞翅目、同翅目等害虫，现在已经在新西兰、南非、巴西等上市嗍 a r ( 7 ) 噻虫胺( c l o t h i a n i d i n ) ( 8 ) ：黾武田公司继烯啶虫胺之后发现的又一个烟碱类杀虫剂， 与烯啶虫胺相比，其分子结构的主要差别，一是用氯代噻唑基团取代了吡啶基团，二是用 硝基亚氨基结构取代了硝基亚甲基部分，这些结构上的变化，虽然没有重大变化，但是充 分借鉴并巧妙运用了毗虫啉及啶虫脒研究过程中的基团变化该药由武田与拜耳公司共同 进行市场开发，用于水稻、蔬菜及果园等唧 。| 慨 a 弋s 仝斟人呲h 8 n 一， ( 3 ) 噻虫咻( t h l a d o p r i d ) ( 9 ) 是拜耳公司继毗虫啉之后第二个烟碱类杀虫剂品种现在 以商品名c a l y p s o 在世界登记，基本剂型为4 8 0 s c ，已经进入巴西，欧洲、日本和美国 该品种具有广谱内吸性，5 年田问试验表明，噻虫啉对梨果类水果、棉花、蔬菜和马铃薯 上的重要害虫有优异的防效，可有效防治蚜虫和粉虱、甲虫等它与有机磷、氨基甲酸酯 和拟除虫菊农药无交互抗性，对蜜蜂、鸟类、鱼和多种节肢动物安全，有很好的生态环境 相容性咖 n c n 0 v n 八s a 八 u ( 9 ) 4 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 呋虫胺( d i n o t e f u r a n ) ( 1 0 ) 是三井化学公司开发的第三代烟碱类杀虫荆，具有胃毒、触杀及 内吸作用呋虫胺杀虫谱极为广泛，它可防治各种半翅目、鳞翅目、甲虫且、双翅且、直翅目、膜 翅目等各种害虫，而且该药剂对哺乳动物、鱼类、鸟类，蜜蜂非常安全0 1 1 1 n n o , o 路人 i 肛 1 2 3 正在开发的新烟碱类化合物 ( 1 0 ) a k d - 1 0 2 2 ( 1 1 ) 是由a g r ok a n e s h o 公司研究开发的含氯代噻唑环的合成烟碱类杀虫剂； j p - 3 3 9 ( 1 2 ) 与吡虫啉类似，具有较强的内吸性活性，对蚕豆蚜和蚊幼虫有极好的活性p s 1 ( 1 1 ) ( 1 2 ) 近几年还报道了大量的新烟碱化合物，其中有些新烟碱类化合物的杀虫活性也很高，如诺华 ( v a r t i s ) 公司2 0 0 0 年报道的化合物( 1 3 ) ，陶氏益农( d wa g r o s c i e n c e s ) 公司2 0 0 2 年报道的化合 物( 1 4 ) ，2 0 0 3 年报道的化合物( 1 5 ) 陋l 。i ( 1 3 ) 5 ( 1 4 ) 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 n c n ( 1 5 ) 李忠等分别以吡虫啉和呋虫胺为先导设计合成了化合物( 1 6 1 8 ) 在对菜蚜虫、稻飞虱、 烟粉虱、豆蚜的生物活性实验中显示出较好的开发前景，其中化合物( 1 4 ) ( 1 5 ) 对菜蚜虫、稻 飞虱的活性高于吡虫啉，对烟粉虱、桃蚜的活性高于啶虫脒0 9 , 2 0 1 ( 1 7 ) n 0 2 0 n 一n h u 1 3 烟碱类农药的作用机理 ( “) ( 1 8 ) 新烟碱类杀虫剂具有如下生物活性特点：杀虫活性高，杀虫谱广，对哺乳动物、鸟类和水 生动物低毒，田间稳定性好等新烟碱类杀虫剂低毒高效的原因是它能选择性的作用于昆虫的 烟碱乙酰胆碱受体，而对哺乳动物的烟碱乙酰胆碱受体作用相对较弱造成的。 1 3 1 烟碱乙酰胆碱( n a c h r s ) 的结构和功能 烟碱乙酰胆碱受体是一种配体门控离子通道蛋白( 图1 1 ) ，由五个亚单元组成，亚单元可 以根据上面的双半胱氨酸的不同分为a 垭单元和非- 垭单元相同种类的亚单元构成的受体蛋 白称为h o m o m e n ，不同种类的亚单元构成的受体蛋白称为h c 嘧o _ 璐( 图1 - 2 ) 在这些亚单元 上，连接着一条末端带胺基的官能区，这条官能区通过折叠、扭转，能够形成6 种不同的环( 1 0 0 p s a - f ) ，这些环上的某些特殊位置就是配体结合的位点当激动剂( 例如乙酰胆碱，新烟碱类杀 虫剂) 与受体靠近时，激动剂通过分子之间的相互作用( 例如静电作用) 与官能区的6 个环结 6 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 合，从而实现配体与受体的相互作用( 图1 - 3 ) 。 圈1 - i 烟碱乙酸胆碱受体结构示意图 圈1 - 2 不同的受体蛋白h o n m m e = 和h e t c m m e m 忡州陋帕啪蛳 田1 3 激动剂与a a c h l h 结合示意圈 从n a c h r s 的结构上看，脊椎动物的- 亚单元与昆虫的有所不同。脊椎动物的n a c h r s 在 c 环上的残基基序以及b 环和c 环之间的间隔都与昆虫有一些差别，然而就是这些细微的差别 7 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 导致了n a c h l h 与配体相互作用的显著差异从已报道的亲合性研究来看，昆虫头部的n a c h l h 与a - 环蛇毒素( a - 1 3 g t ) 或【，i i 】吡虫啉亲合力较哺乳动物大脑中的a l r s 强，这也佐证了昆 虫和哺乳动物的n a o r s 在结构上是不同的阻司 1 3 2 新烟碱类杀虫剂的选择性 天然烟碱分子与新烟碱类化合物在结合n j 匝鼬时的作用方式有所不同天然烟碱首先要 以分子的形式进入昆虫中枢神经内，在与：h r s 结合之前，烟碱上的毗咯烷要结合质子使氮 原子质子化形成正电中心与m 上的负电中心相互作用；然而烟碱的质子化过程在进入昆 虫的中枢神经前就可以实现，这时昆虫体内的。离子屏障”就能够把质子化后的烟碱挡在中枢 神经以外，使其无法与n a c - k l h 结合新烟碱类杀虫剂与天然烟碱最大的区别就在于，新烟碱 类化合物不容易质子化，因此具有更大的疏水性，这能够保证其顺利通过昆虫的。离子屏障” 到达中枢神经。而与n a c i 幽结合( 圈1 4 ) 辆口嚼t i a 呐 翟p 啪钔蓐h m i c p e n 毗阳哟n 钿m u 口h a m d b 岫。0 奴艿咐 围i - 4 毗虫啉与烟碱的杀虫作用比较 由于昆虫的a l r s 只存在于中枢神经系统，所以当新烟碱化合物通过昆虫的表皮和。离子 屏障”后，就能够与a l r s 进行较强的作用；而哺乳动物与之不同的是，在中枢神经以外的外 围的神经系统中也存在着们j 匝r s ，当新烟碱化合物通过哺乳动物的表皮后，它们首先要与外围 的“o 心作用，而且由于哺乳动物和昆虫的n j 孙r s 结构不同，其与新烟碱分子的作用要相对于 昆虫的作用弱很多，同时哺乳动物体内的。血脑屏障”也能够有效地阻止新烟碱分子进入中枢神 经这也是新烟碱杀虫剂能够对害虫高毒而对哺乳动物低毒的原因之一( 图1 - 5 ) 8 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 田1 5 烟碱类农药与哺乳动物和昆虫的f c h r s 作用比较 1 3 3 活性中心氮距离假说 天然罔碱以及新烟碱杀虫荆都是通过与乙酰胆碱的竞争作用，来与n 瑚b 结合，因此它 们的活性位点与乙酰胆碱有相似之处。通过对乙酰胆碱和烟碱的晶体结构分析可知，它们的活 性中心距离十分接近( 见图1 - 6 ) 天然烟碱分子中两个氮原子之问的距离恰好接近5 9 ，所 以天然烟碱分子能够有效地与n a c h r s 结合新烟碱分子若要达到与n a c h r s 结合的目的，在 分子结构上同样需要满足活性中心原子之间距离接近5 9 a 的要求嘲 9 中国农业大学硕士学位论文第一章文献综述 圈1 6 天然烟碱分子和乙酰胆碱昌体结构的比较 y m a r n o l o 等指出：天然烟碱分子中毗啶环上的氮原子和吡虫啉中吡啶环上的氮原子的功 能相同都是与n a c h r s 的氢形成氢键；天然烟碱的吡咯烷上的氮原子和吡虫啉中硝基亚胺基 咪唑烷上与吡啶环相连的氮原子的功能相同，都是与n a c h r s 的负电中心相互作用其后，该 理论得到不断充实和发展，m a t s u n o 等对吡虫啉及其类似物的单晶结构进行分析后，提出新烟 碱杀虫荆中硝基亚胺基咪唑烷的两个氮原子在与n a c h r s 的负电中心相互作用时的功能是相同 的，它们都相当于天然烟碱分子中吡啶上氮原子；而与n a c h r s 的氢形成氢键的任务则是由新 烟碱中硝基上的氧原子来完成。所以氧原子和天然烟碱中毗啶上的氮原子起了相同的作用嘲 c a s i d a 等对新烟碱杀虫剂的结构进行修饰，并研究了其与a a c h r s 相互作用的机理，得到的结 论又接近y a m m m 3 t o 等提出的理论：新烟碱分子与n a c h r s 的氢形成氢键的是毗啶环中的氮原 子，硝基亚胺基咪唑烷中与吡啶相连的氮原子和n a c h r s 的负电中心相互作用，但是c a s i d a 也 肯定了硝基在结构中的重要性( 图1 - 7 ) 网。 圈1 - 7 新烟碱杀虫剂分子的作用位点 m a t s u n o 综上所述，本文归纳如下两点规律：硝基胍是新烟碱分子中起关键作用的结构，与杂环 相连的氮原子能够显示正电性，从而能与n a c h r s 中的负电中心相互作用；新烟碱分子中， qo； 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 无论是毗啶环上的氮原子，还是硝基上的氧原子，都与显正电性的原子之间的距离大约为5 9 a 可以粗略的认为：分子中两个活性中心( 正电中心与氢键受体) 之问相隔了三个原子 上述规律对新烟碱分子的结构改造有重要的意义。本文将此规律称为：活性中心的。氨距 离假说” 1 4 烟碱类化合物的结构改造 1 4 1 概述 n a u e n 等认为烟碱类化合物的结构可以分为五部分：i 杂环部分；桥键部分；i h 、吸 电子基团部分；、正电中心部分；v 、取代基部分( 图i - 8 ) 鲫 ：r 厂1 、v： r 2 i m y 圈l - 8 烟碱类杀虫锎分子的结构模块 通过现有商品化的新烟碱类杀虫荆结构变化的趋势看，、v 这三部分的变化不大， 基本上是以硝基胍为中心进行细枝末节的调整然而，杂环部分( 1 ) 和桥键部分( ) 的结构 却在不断拓展丰富目前大部分商品化的烟碱类杀虫剂含有氯毗啶杂环、氯噻唑杂环和四氢呋 哺杂环。其中，新烟碱杀虫剂的分类原则就是以杂环类型为依据的( 见图1 - 9 ) 第一代：吡虫啉 氯吡啶杂环 第二代：噻虫嗪 氯噻唑杂环 圈1 - 9 各代新烟碱杀虫剂的关键杂环 第三代：呋虫胺 四氢呋哺杂环 在新烟碱化合物筛选过程中，研究人员发现氯毗嗪、甲基嘿唑、甲基异嚼唑、甲基吡唑、 氯嘧啶等杂环也都显示出较好的生物活性，具有很好的开发价值新烟碱分子中连接杂环和硝 基胍的桥键也突破了亚甲基的限铜，通过引入氮、氧、硫等杂原子，砜、亚砜等不饱和键使其 l l l z 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 结构不断丰富( 见表1 - 2 ) 袭1 - 2 新烟碱杀虫剂分子各个结构模块的基团 不同结构单元 取代基 u x y t z s l r 2 a ua 从c 卜。y 孓、y 从。u c h 2 ，o ，s ，s = o ，s 0 2 ，n r ( r - - - - h ，a l k y l ，h a l o - j l k y d c h ，n n o z ，c n n ，c h n h ，s ，o h ，a l k y l h ，a n c y l 1 4 2 烟碱类化合物桥键的改造 新烟碱类化合物的桥键修饰是一个刚刚引起研究人员注意的领域，以往农药学家和化学家 对杂环和胍类药效团的关注程度较高，因为这两个部分的改造空间比较大，在前期设计时可以 不受太多的束缚，而且在新结构开发中确实取得了不小的成绩；相反，桥键由于受。氮距离假 说。的制约，没有太大的改造余地，所以这部分的修饰未受到研究人员的重视直到2 0 0 2 年陶 氏益农公司的l d m a r k l e y 等将l q t i q 3 2 6 9 2 咪唑烷环上与桥键相连的氮原子替换成碳原子，用 杂原子作为桥键，也获得了具有极高杀虫活性的化合物( 见图1 - 1 0 ) 1 1 7 j e 为o ，s o , ( n = 0 - 2 ) ，n x ( x = h ，a t k y l 。h a k , - a t k y l ) 圈l - 加非碳桥新烟碱化台物 最初，s h i n mk a g a b u 对n t n 3 2 6 9 2 类似物中氯毗啶与硝基亚甲基咪唑烷之间的桥键进行了 研究( 图1 - 1 1 ) ，发现n t n 3 2 6 9 2 类似物的杀虫活性与桥键的关系是：c 4 c - 4 阮( 表1 - 3 ) ，这 一点在述提到的商品化的新烟碱杀虫剂的结构里也可以得到验证，绝大多数的化合物其桥键 都是一个亚甲基嘲 tl c i i m 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 j i e 量舅鼍囊曼! 母e 鼍暑舅量皇曼量奠皇曼皇| 皇墨曼曼曼曼鼍舅巴曼曼墨皇皇皇| ! 毫蔓邑皇皇皇曼量曼量曼量曹曼置e 皇曼e 曼_ c h n 0 2 r 、n 人n h u 田l 1 1n 1 n 3 2 6 9 2 类似物 裹1 3n t n 3 2 6 9 2 类似物对黑尾叶蝉的杀虫活性 g i e n a o n 等对一系列胺基烷基毗啶与j c h r s 的亲和性进行了研究，发现引入杂原子的桥键虽 然增加了长度，但是却能够增加化合物与n a c b r s 的亲和性。当x 为o c h 2 c h 2 时，其亲和性高于x 为a 1 2 吲( 表1 4 ) 寰1 4 不同取代基的胺基垸基吡啶与l a , c b r s 亲和性的比较 x n r i r 因此，在新烟碱杀虫剂及其类似化合物的桥键引入吸电子的杂原子可以提高化合物的杀虫 活性 综上所述，烟碱分子由于其独特的作用机制，作为仿生农药的先导化合物开创了一片新的 天地自从毗虫噼进入市场后，烟碱类杀虫剂已经成为发展最快的一类化学杀虫剂由于它们 具有杀虫谱广、用量低、作用机制新颖和环境相容性高等化学生物学特性，使其获得了巨大的 成功第三代烟碱类杀虫剂呋虫胺是烟碱类农药开发历史上个里程碑式的化合物在它 的结构中，不但简化了硝基亚胺基的含氮杂环。仅保留了硝基瓤的结构，箍且将以前烟碱类杀 虫剂中的氯毗啶环发展成了四氢呋喃环这种在烟碱类杀虫化合物活性片断中引入含氧杂环的 设计，为该类杀虫剂的开发提供了一个崭新的思路 通过对新烟碱类杀虫剂结构改造历史的回顾。我们可以看到，硝基胍结构由于特殊的静电效 应。其药效团的角色将很难被替代；然而杂环部分和桥键仍然具有改造的潜力目前部分新馏碱 类杀虫剂也显示出抗性。可见对新烟碱杀虫剂的发展是一项紧迫而有意义的工作本论文旨在通 中国农业大学硕士学位论文 第一章文献综述 过对第三代烟碱类杀虫剂呋虫胺的结构修饰，获得结构新颖，杀虫活性强。作用谱广的新烟 碱类杀虫剂先导化合物隅3 0 1 1 4 2 1 论文设计思想 第二章论文设计方案 目前国内外对烟碱类杀虫剂的研究仍在不断升温，由于第一代新烟碱类杀虫剂的有些品种 开始出现抗性，所以寻找新结构的n a c h r s 抑制剂是一个很有意义的研究方向 根据烟碱类化合物与n a c h r s 相互作用的机理，我们可以推测：在“氮距离假说”的前提 下，如果增加杀虫荆分子中活性位点原子的数目，其与n a c - h r s 相互作用的几率就会有所增加。 这对于提高整个杀虫剂分子与n a c h r s 的亲和性有重要意义 本文以。氮距离假说”为依据，以呋虫胺为母体，将其结构中的亚甲基桥键换成羰基，设 计出一个典型的新化合物y 期望通过分子中共价键的自由旋转，使y 结构中的0 2 和n 3 形 成新的活性位点，从而能够与n a c h l 王s 作用( 图2 - 1 ) 据此可以预测化合物y 不仅具有和呋虫 胺相似的活性位点原子( 0 1 与n 1 ) ，而且还具有新的活性位点原子( 0 2 与n 3 ) 原活性位点 图2 - 1 推测化台物y 的作用机翻 矿占r 新活性位点 2 2 合成路线设计： 2 2 1 含氮中间体的制备 2 2 1 13 甲基4 鞘基亚胺基眯唑烷的制各p 1 捌 2 2 1 2 3 - 2 z 1 33 - 路线一： 路线二： 材n 0 2 j ：n 人n 嘞 臀n 0 2 h n 人n h 2 2 1 4 3 乙基4 硝基亚氨基1 , 3 , 5 - 嚷_ - 嗪的制备 方法同3 甲基4 硝基亚氨基1 , 3 , 5 - 嚼- - 嗪的制备 2 2 2 含氧中间体的制备 1 6 l 、 h n 足心 l 3 2 2 2 13 - 四氢呋喃基甲酸的制各【3 “1 j o0 日八。b oo 日。人a 。b i 丫豫 0 n n o , + h n 人n h u 1 7 6 中国农业大学硕士学位论文第三章实验部分 3 1 化学合成实验 第三章实验部分 实验仪器及试剂： 熔点测定仪：y a n a g i m o t o 加毪c o ，温度计未校正 核磁共振仪jb r o k e r a v a r i c ed p x 3 0 0 ，以t m s 为内标，氘代氯仿、氘代二甲亚砜为溶剂， 核磁共振频率为3 0 0 m h z ，化学位移的单位是p p m 红外光谱仪：s h l m a d z ui r 4 3 5 高效液相色谱和质谱联用仪：a g u e n t1 1 0 0s e r i e sl c m s dt r a p 气相色谱和质谱联用仪；a g u e n t6 8 9 0h p - 5 9 7 3 g a u s s i o n 软件：g a u s s i o n0 3r e v i s i o n - b 0 3 p c 机：d e l ld i 1 i l e n s i o n4 6 0 0 ，5 1 2 m b 内存，p e n f i u m ( r ) 4c p u2 6 6 g h z 所用试剂均为市售a r 或c r 级试剂，部分有特殊要求的试剂经过精制 3 1 1 含氮中间体的制备： 3 1 1 13 - 甲基- 2 鞘基亚胺基咪唑烷嘲 向2 5 m l - - - - 1 ：3 瓶中加入硝基亚胺基咪唑烷2 6 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 。无水碳酸钾2 7 6 9 ( 2 0 r e t 0 0 1 ) 碘甲烷l m l ( 1 6 m m 0 1 ) ，乙腈1 0 m l ，加热至5 0 反应5 小时，再添加碘甲烷0 8 3 m l ( 3 8 m m 0 1 ) ， 每反应5 小时添加一次t l c 监测反应( 乙酸乙酯) ，待原料消失卮，降温，减压脱溶，残留 物经柱层析得到淡黄色鳞片状固体1 4 9 ，收率4 8 6 ，m p ：1 0 9 1 1 3 c 3 1 1 23 - 乙基枷自基亚胺基味唑烷【叫 向2 5 m i , - - - 亡1 瓶中加入硝基亚胺基睬唑烷1 5 9 ( 1 1 5 m m 0 1 ) ，无水碳酸钾1 3 8 9 ( 1 0 m m 0 1 ) ， 溴乙烷0 7 5 m l ( 1 0 m m 0 1 ) ，d m f s m l ，加热至5 0 反应1 0 小时。再添加溴乙烷0 7 5 m l ( 1 0 r e t 0 0 1 ) ， 反应1 0 小时。t l c 监测反应( 乙酸乙酯) ，待原料消失后，降温，减压脱溶，残留物经柱层析 得到白色鳞片状固体l 3 9 ，收率8 2 3 ，m p ：8 5 8 7 c ( 文献值8 3 ) 3 1 1 3 翎j 基亚氨基1 ，3 ，5 嚷二嗪删 n j 硝基胍1 4 2 9 和4 3 m l 的3 7 的甲醛水溶液，再加入1 8 d l l 船的甲酸，加热至8 0 c ， 反应1 6 小时，冷却，保持体系温度在- 5 c 以下，用3 0 n a o h 水溶液调至p i - i - - - - 8 0 抽滤，干 燥得白色固体1 6 9 ，收率踟。m p - 1 4 3 0 1 4 4 0 c ( 文献值7 1 o ，n l p ：1 4 0 0 1 4 2 0 c ) 3 1 1 43 甲基4 鞘基亚氨基1 ，3 5 嚼二嗪嗍 中国农业大学硕士学位论文 第三章实验部分 向2 5 m l 三口瓶中加入枷自基亚氨基1 , 3 , 5 - e 8 - - 嚷1 0 9 9 ( t m m 0 1 ) ，无水碳酸钾1 0 3 9 ( t m m 0 1 ) ， 碘甲烷0 4 2 m l a 6 m m 0 1 ) ，乙膀1 0 m l ，加热至反应5 小时。再添加碘甲烷0 2 m l x 3 ( 9 m m 0 1 ) ， 每反应5 小时补加一次。t l c 监测反应( 乙酸乙酯) ，待原料消失后，降温，减压脱溶，残留 物经柱层析得到淡黄色鳞片状固体o 4 4 9 ，收率3 9 ，m p 1 4 1 1 4 2 c ( 文献值7 1 o ，m p ： 1 4 0 伊一1 4 2 0 ) 3 1 1 53 乙基4 硝基亚氨基1 , 3 , 5 - 嗯_ - 嗪嗍 向2 5 m l 三口瓶中加入4 硝基亚氨基一1 , 3 , 5 a 惑- - 嗪o 5 8 9 ( 4 r e t 0 0 1 ) ，无水碳酸钾0 5 5 9 ( 4 r e t 0 0 1 ) ，溴乙烷0 2 6 m l ( 3 m m 0 1 ) ，乙腈1 0 m l , 加热至5 0 c 反应5 小时再添加溴乙烷0 2 3 m l ( 8 r e t 0 0 1 ) ，每反应5 小时补加次t l c 监测反应( 乙酸乙酯) ，待原料消失后。降温， 减压脱溶，残留物经柱层析得到淡黄色鳞片状固体0 1 1 9 ，收率1 6 。m p ：8 8 8 9 c ( 文献值 8 7 o ，皿p ；9 6 0 - - - 9 7 0 c ) 3 1 2 含氧中间体的制备： 3 1 2 1 1 。1 , 2 - z , 烷- - 羧酸三乙酯州 在装有回流管和滴液漏斗的5 0 0 m l 干燥的三口烧瓶中。放置2 5 0 m l 无水乙醇，在冷凝管 的上口装有氯化钙干燥管分批向瓶内加入1 2 6 9 ( 0 5 4 m 0 1 ) 切成小块的金属钠，加入速度以 维持溶液微沸为宜待金属钠全部作用完后，开动搅拌，于室温下滴加7 5 m l ( 0 5 m 0 1 ) 丙二酸 二乙酯，约1 小时滴完，有白色固体出现，在5 0 左右继续搅拌约半小时后缓慢滴加4 8 m l ( 0 4 5 m 0 1 ) 氯乙酸乙酯，滴加完毕，室温下搅拌1 小时，然后升温，回流反应t i c 监测反应 ( 展开剂为石油醚：乙酸乙醇= 5 ：1 ) ，待反应完毕，用1 0 盐酸调节反应体系的p h 值至7 左右，减压浓缩反应液，抽滤，滤去不溶的白色固体用乙酸乙酯萃取滤液，有机相经无水n a 2 s 0 4 干燥，减压浓缩后，得橘红色粗产物，租品减压蒸馏后得无色液体，约6 0 8 9 ，收率5 5 ( 文 献值酾) 3 1 2 22 - 羟甲基1 , 4 - 丁二醇州 在装有回流警和滴渡漏斗的1 0 0 m l = 口瓶中。加入1 2 3 4 9 ( 0 0 5 t 0 0 1 ) l ，1 , 2 - 乙烷三羧酸三 乙酯，8 0 m l 叔丁醇，5 1 6 9 ( 0 1 5 t 0 0 1 ) 硼氢化钠，搅拌，加热至回流，反应半小时，开始缓慢 滴加1 0 m l 甲醇，滴加完毕，继续回流反应，t i c 监测反应( 展开剂为乙酸乙酯：乙醇= 7 ：1 ) ， 待反应完毕，冷却至室温，用1 0 盐酸调节反应体系的p h 值至7 左右。抽滤，滤去不溶物， 减压浓缩滤液，得淡黄色油状液体粗品，租最经硅胶柱层析( 洗脱剂为乙酸乙酝：乙醇- - - 5 ：1 ) 得无色油状纯品3 1 4 9 ，收率5 2 3 ( 文献值眇) 3 1 2 3 孓羟甲基四氢呋喃p 明 称2 2 9 ( 0 0 1 8 m 0 1 ) 2 羟甲基1 丁二醇置于1 0 0 n 止三口烧瓶中，加入5 0 m l 无水二甲苯 o a t g 对甲苯磺酸，搅拌，加热回流t i c 监测反应( 展开剂为乙酸乙酯) ，待反应完毕后，减 中国农业大学硕士学位论文 第三章实验部分 压浓缩反应液，并用2 0 m l x 3 饱和n a h c 0 3 水溶液萃取，减压浓缩萃取液，抽滤，滤去不溶的 固体，滤液用氯仿反复萃取，合并有机相有机相经无水n a 2 s 0 4 干燥，减压浓缩后，得红棕 色油状物租品，粗品经硅胶柱层析( 洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯= 1 ：2 ) 得淡黄色油状液体1 3 9 9 ， 收率7 5 3 1 2 43 - 四氢呋喃基甲酸【硒l 向5 0 m l 单口烧瓶中加入3 m l l 0 氢氧化钠水溶液，2 5 m l 水，搅拌下加入3 1 4 9 高锰酸钾 待高锰酸钾溶解后，用滴管缓慢滴加1 0 2 9 ( 0 0 1 t 0 0 1 ) 3 _ 羟甲基四氢呋喃，保持体系温度在4 5 c 滴加完毕，加热回流反应，使二氧化锰沉淀凝结，i z c 监测反应，待原料消失后，用