（农药学专业论文）均三氮苯类除草剂的定量构效关系研究.pdf

均三氮苯类除草剂的定量构效关系研究 中 文 摘 要 均三氮苯类除草剂是目前在全世界广泛使用的一类早田除草剂， 但是这类除草剂在 土壤中的残效期过长， 对后茬敏感作物能造成严重减产，甚至绝产，具有土壤淋溶性， 易对地下水和地表水造成污染， 并影响水生生物的生长 和繁殖，人类食用了 体内 残留 有 这些化合物的水生生物易造成二次中毒，它所带来的环境问 题也日 益受到关注。 本项研究目的在于运用量子化学、 分子力学、 统计分析等方法建立均三氮苯类除草 剂的定量构效关系模型， 从电子结构和立体构型上探讨此类化合物的结构与活性、 结构 与毒性的关系， 从而为该类化合物的活性与毒性预测、 作用机理的研究及安全剂的选择 提供理论基础。 主要结论如下: i ) 分子构型几何优化方法的 选择: 运用m n d o , p m 3 , a m i , r h f / s t o - 3 g , r h f / 3 一 2 1 g , r h f / 6 - 3 1 g 方法，优化了均三氮苯衍生物分子，从键长、键角、两面角方面综合分析， 发现r h f / 6 - 3 1 g 和a m i 方法的优化结果较好。 通过比较四种均三氮苯类除草剂的红外光 谱特征吸收的实验值和计算值，并运用规范不变原 子轨道法g i a o 法在r h f / 6 - 3 1 g 水平 上计算出西玛津的s h - n m r和s c - n m r ，与实验值的对比统计分析，结果表明:用 r h f / 6 - 3 1 g 优化的分子构型最佳， a m i 法次之， 考虑到优化时间 和研究的需要，我们在 研究均三氮苯类除草剂分子的结构与活性关系时， 为了进行深入、 精确的理论研究， 采 用从头算r h f / 6 - 3 1 ( ; 进行优化; 而对于此类化合物的结构与毒性的关系研究时， 更注重 分子的量子化学参数的相对值而非绝对值，因而采用a m i 的方法。 2 ) 经比较选用r h f / 6 - 3 1 g 优化均三氮苯类除草剂分子， 进行结构一 活性的研究， 通 过分析，表明:在均三氮苯类除草剂分子中，在均三氮苯类除草剂分子中，h o m o能级 越高，失去电子能力越强， 活性越高，而l u m o 能级越高，得电子能力越弱， 活性越高， 即前线轨道能级与p 工 、 之间呈现正相关， 该类除草剂不易得到电子而容易失去电子具有 还原性， 这可能是其具有活性的原因。 电子效应中环电荷密度增大， 该类除草剂活性增 加。 偶极矩对于其活性的影响至关重要。 分子的能量、 范德华体积也是影响这类化合物 活性的重要因素。构建的q s a r 模型具有良 好的预测能力。 3 ) 运用a m i 法对均三氮苯类除草剂分子的结构一 毒性关系的研究中， 发现均三氮苯 环 卜位碳原子上连有硫取代基后，使硫原子成为负电 性活性中心，增强了 化合物的毒 性。 分子的能量、 最低空轨道能量以及分子的表面积对均三氮苯类除草剂的毒性的影响 是十分重要，化合物分子能量增高，会增加其毒性。 关键词:均三氮苯类除草剂构型优化q s a r量子化学 q s a r s t u d i e s o f s 一t r i a z i n e h e r b i c i d e s a b s t r a c t s 一t r i a z i n e h e r b i c i d e s i s o n e o f t h e p r e s e n t l y w i d e l y u s e d h e r b i c i d e s i n t h e w o r l d . y e t , t h i s k i n d o f h e r b i c i d e s h a v e s o m e d i s a d v a n t a g e s s u c h a s t o o l o n g p e r i o d s o f r e s i d u e e f f e c t i n s o i l , c a u s i n g s e n s i t i v e p l a n t s d r o p i n p r o d u c t i o n h a v i n g s o i l l e a c h i n g , e a s i l y p o l l u t i n g g r o u n d w a t e r a n d w a t e r o n t h e e a r t h s s u r f a c e . p e o p l e a r e l i k e l y t o b e p o i s o n e d i n d i r e c t l y a f t e r e a t i n g t h e s e w a t e r p l a n t s r e m a i n i n g t h e s e c h e m i c a l c o m p o u n d s i n s i d e t h e p u r p o s e o f t h i s r e s e a r c h i s t o e s t a b l i s h t h e m o d e l s o f q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e 一a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s b y u s i n g v a r i o u s m e t h o d s o f q u a n t u m c h e m i s t r y m o l e c u l a r m e c h a n i c s a n d s t a t i s t i c a l a n a l y s i s e t c . w e e x p l o r e t h e r e l a t i o n b e t w e e n s t r u c t u r e a n d a c t i v i t y ，s t r u c t u r e a n d t o x i c i t y f r o m e l e c t r o n i c s t r u c t u r e a n d t h r e e 一d i m e n s i o n a l c o n f o r m a t i o n i n o r d e r t o p r o v i d e t h e o r e t i c a l f o u n d a t i o n s f o r p r e d i c t i n g t h e a c t i v i t y a n d t o x i c i t y o f t h e s e c h e m i c a l c o m p o u n d s , r e s e a r c h i n g i n t o m e c h a n i s m o f a c t i o n a n d c h o o s i n g s a f e n e r . t h e m a i n c o n c l u s i o n s a r e a s f o l l o w s : 1 . f o r q s a r r e s e a r c h , t h e t s t a g e o m e t r y c o n f o r m a t i o n s t h a t w e r e c a l c u l a t e d b y m n d o , p m 3 , a m i , r h f / s t o 一3 g , r h f / 3 一2 1 g , r h f / 6 一3 1 g , r e s p e c t i v e l y h a v e b e e n d i s c u s s e d . t h e g e o m e t r y o p t i m i z e d c o n f o r m a t i o n s o f r h f / 6 一3 1 g a n d a m 1 a r e t h e b e s t . w i t h i r s p e c t r u m o f f o u r k i n d s o f h e r b i c i d e s a n d a b i n i t i o g i a o m e t h o d a t r h f / 6 一3 1 g l e v e l f o r s i m a z i n e h a v e b e e n u s e d t o t h e o r e t i c a l l y p r e d i c t l 1 一 n m r a n d c 一n m r c h e m i c a l s h i f t s f o r c o n f o r m a t i o n s t h a t h a v e b e e n o p t i m i z e d b y m n d o , p m 3 , a m i , r h f / s t o 一3 g , r h f / 3 一2 1 g , r h f / 6 一3 1 g , r e s p e c t i v e l y . t h e r e s u l t 、 s h o w t h a t t h e c a l c u l a t e d s h -n m r a n d s c -n m r f o r t h e g e o m e t r y c o n f o r m a t i o n o p t i m i z e d b y r h f / 6 一3 1 g a r e m o s t a c c u r a t e i n c o m p a r i s o n c o n f o r m a t i o n o p t i m i z e d b y r h f / 6 一3 1 g a r e m o s t a c c u r a t e i n c o m p a r i s o n w i t h e x p e r i m e n t a l l y o b s e r v e d d a t a . a m i i s a l s o b e t t e r . c o n s i d e r i n g t h e o p t i m i z i n g t i m e a n d t h e n e c e s s i t y o f r e s e a r c h w h i c h s t u d y i n g t h e r e l a t i o n b e t w e e n s t r u c t u r e a n d a c t i v i t y o f t h e s 一 t r i a z i n e m o l e c u l e s . w e a d o p t e d r h f / 6 一3 1 g f o r o p t i m i z a t i o n i n o r d e r t o c o n d u c t d e e p a c c u r a t e t h e o r e t i c r e s e a r c h e s . h o w e v e r , w h i l e r e s e a r c h i n g i n t o t h e r e l a t i o n b e t w e e n s t r u c t u r e a n d t o x i c i t y o f s u c h k i n d o f c h e m i c a l c o m p o u n d s , w e a t t a c h m o r e i m p o r t a n c e t o t h e r e l a t i v e v a l u e t h a n a b s o l u t e v a l u e o f q u a n t u m c h e m i s t r y p a r a m e t e r w e a d o p t e d a m i . 2 . a f t e r t h e r h f / 6 一3 1 g g e o m e t r y o p t i m i z a t i n g , t h e s 一t r i a z i n e h e r b i c i d e s h a s b e e n c a l c u l a t e d . a n a l y z i n g t h e q s a r , w e c a n c o n c l u d e a s b e l o w : e - , a n d a c t i v i t y a r e n e g a t i v e l y c o r r e l a t e d , e . 、d i p o l e m o m e n t s , q , t e , v a r e t h e i m p o r t a n t f a c t o r s t o a f f e c t a c t i v i t y w i t h e x a m i n i n g t h e r e l a t i v e e q u a t i o n , t h e q s a r m o d e l h a s a g o o d f o r e c a s t i n g a b i l i t y . 3 . w i t h a m 1 o p t i m i z a t i n g t o t h e s 一t r i a z i n e h e r b i c i d e s i t s h o w s : w h e n c h a s s u l p h u r a t o m , s u l p h u r b e c o m e s n e g a t i v e c h a r g e a c t i v i t y c e n t e r , a n d i m p r o v e s t o x i c i t y o f c o m p o u n d s , t e , e , , , a n d a r e a s e r i o u s l y a f f e c t t h e t o x i c i t y o f i n c r e a s e d t e w i l t i n c r e a s e i t s t o x i c i t y . k e y w o r d s :s一 t r i a z i n e h e r b i c i d e s , g e o m e t r y o p t i m i z a t i o n , q s a r , q u a n t u m c h e m i s t r y m 独 创 性 声 明 本人声明 所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的 研究工作及取得的研究成果。 尽我所知， 除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已 经发表和撰 写过的 研究成果， 也不包含为获得湖南农业大学和其他教育 机构的学位和证书而使用过 的材料。 与我工作过的同志对本研究所做的任何贡献均在论文中作了明 确的说明并表示 了谢意。 研 究 生 签 名 : 羞 喊 恨 时间: 二 ” 夕年 b 月 日 关于论文使用授权的说明 本人完全了 解湖南农业大学有关保留、 使用学位论文的规定， 即: 学校有权保留送 交论文的复印件和磁盘， 允许论文被查阅 和借阅， 可以 采用影印、 缩印或扫描等手段保 存、 汇编学位论文。 同意湖南农业大学可以 用不同方式在不同媒体上发表、 传播学位论 文的全部或部分内容。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此协议) 研 究 生 签 名 : 基 曦 曳 导 师 签 “ : 沐 公 柳” 时间: 时间: 二 . 犷 年 6月6日 月 兮 日 第 二 已 r 与 已绪论 害虫、病菌、杂草等有害生物的防治是农业生产的重要环节，是保证农业增产增 收的关键。 使用农药是植物保护的重要手段， 它具有快速、高效、 经济等特点， 迄今为 止并在今后一段时期内， 没有其他手段可以完全代替。 农药的使用在保证农业稳产、 高 产， 满足人们对农副产品需求方面发挥着越来越重要的作用。 但绝大多数农药， 尤其是 化学农药及其代谢物都存在着对人、 畜、 有益生物的毒害及对环境的危害等问题。 随着 农药施用量的增加以及随之而来的农药残留量的增加， 已 经对人类的生存环境造成了巨 大威胁， 引起了 人们对农药污染及农药残留问 题的重视。 同时， 随着受体对传统农药抗 性增强，加之人类对环保要求的提高，使得创制新农药的难度加大。 近年来， 分子生物学和计算机技术的迅速发展， 使得对农药的 研究发生了重大变 革， 计算机辅助分子设计 ( c o m p u t e r -a i d e d m o l e c u l a r / d r u g d e s i g n , c a m d 或c a d d ) 在农药开发和研究中起到越来越重要的作用。 对于在不知道受体结构的情况下， 利用计 算机和特定软件对一组具有类似活性的化合物的结构信息、 理化参数与生物活性进行分 析 计算， 建立 定 量结 构 一活 性 关 系( q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e -a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p , 简称q s a r ) 模型， 从分子水平上研究结构一活性之间的量变规律、 降解机理、 环境行为， 并可以在此模型基础上进行结构修饰来预测新的化合物， 从而有预见地合成一些生物活 性较高、且对环境友好的化合物，排除从理论上根本不可能有活性或活性很低的结构， 达到资源的有效利用，并缩短发现新的化合物周期。 1 . 1 q s a r 发展概述 结构一 活性关系 ( s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p s )即构效关系，简称 s a r . 化合物的分子结构与其生物活性( 药理作用、 毒性作用) 之间的关系， 目前已从个别的、 定性的描述发展到一般的、定量的数学模型表达，称为定量结构一 活性关系 ( q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e -a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p ， 简 称q s a r ) ， 它 可以 通 过测 定 - 部分类似化合物的活性， 然后利用它们的结构与活性关系来预测另一些同系列化合物的 活性。在二十世纪六十年代， f r e e -w i l s o n 和 h a n s c h 等提出用统计的方法，借助计 算机技术建立结构一 活性的模型，标志着定量构效关系 ( q s a r )时代的开始，此后，这 方面的研究开始出现突破性进展。 q s a r 发展至今，许多新方法不断涌现。目前国内外最普遍使用的q s a r 法有7 种: 辛醇/ 水分配系数法( l o g p 法) 、 线性自由能法( l e e r 法) 、 线性溶剂化能相关方法( i s e r 法) 、 分子连接性指数法( m c t 法) 、 基因贡献法( f r e e -w i l s o n 法) 、 分子表面积法( t s a ) 和量子化学法。 在毒理学研究中， 辛醇/ 水分配系数( l o g p ) 是最普通、 最重要的理化参 数， 它反映有机物的亲脂性。 线性自 由能法( l f e r 法) 中， h a n s c h 认为， 如果不考虑有 i 机物在生物体内的 代谢， 那么生物毒性可以 认为是该物质的立体效应( t a f t 常数e s ) , 电 子效应( h a m m e t t 常数。 ) 及疏水效应( i o g p ) 的函数，由 于h a n s c h 方法的参数较易获 得， 并具 有一定的理论意义， 有助于 人们理解生物活性的 作用机制， 因而直至今日 仍有 许多q s a r 研究者采用这种方法。线性溶剂化能相关方法 ( l s f r 法)是由k a m l e t 等1习 人提出， 认为有机物的溶解性与分子体积、 极性和酸碱性三方面的结构性质相关， 这三 方面的性质可由分子体积项、分子偶极项、0 m和。 川 一氢键项四种溶剂化色散参数来 定 量 描述。 分子 连接性 指数法 ( m c i 法) 是由k i e r 和h a l l 提出 的， 它是 根据分子中 各个骨架原子排列或相连接的方式来描述分子的结构性质; 量子化学法通过对有机物分 子的量子化学计算， 可以全面获得有关分子的电子结构和立体结构的信息， 如分子轨道 能级、 原子的电荷密度、 偶极矩、 分子净电荷以及优势构型等。目前常用的量子化学计 算法有m n d o 法、 m o p a c -a m 1 分子轨道法等。 相比 于传统的经验参数， 采用量子化学参 数对化合物的描述更加全面， 理论性更强，因而将量子化学方法引入q s a r 研究成为目 前q s a r 发展的一个新方向钊 。 现将q s a r 研究中所应用到的三个主要理论-一量子化学、分子力学和定量构效关 系进行简单阐述。 12 基本理论 1 . 2 . 1 盘子化学理论 2 0 世纪2 0 年代， s c h r ii d i n g e r , h e i s e n b e r g , d i r a c 等创立了 量子力学体系， 无论 是s c h r o d i n g e r 的波动方程，还是h e i s e n b e r g 的矩阵力学，或是含相对论的d i r a c 方 程， 都在科学界引起了一场场强烈的 震动， 引发了 物理学的一次次革命。 它标志着物理 学的研究对象从宏观进入微观领域。量子力学的建立被公认为2 0 世纪最重大的科学突 破之一。 2 0 年代末，科学家开始用量子力学方法处理化学问题。h e i t l e r - l o n d o n 应用量子 力学方法处理h 原子， h : 分子， 标志着量子化学计算的开始。 量子化学从一开始就存在 两种流派:价键理论 ( v b )和分子轨道理论 ( mo). 价键理论是在h e i t l e r - l o n d o n 用量子力学处理h ， 分子问 题的基础上， 发展起来的 现代化学键理论。 其核心思想是电子两两配对形成定域的化学键， 每个分子体系可构成 几种价键结构，电子可在这几种构型间共振，由干价键方法与传统化学键理论相吻合， 易为化学家所接受，一开始就得到迅速发展， 但由于计算上的困难曾一度停滞不前。 分子轨道理论假设分子轨道由原子轨道线形组合而成， 允许电子离域在整个分子中 运动， 而不是在特定的键上。 这种离域轨道被电子对占 据， 从低能级到高能级逐级排列。 离域轨道具有特征能量，数值与实验测定的电离势相当接近。分子轨道理论主要由 s l a t e r , h u n d , h u c k e l , m u l l i k e n 等建立， 特别是h u c k e l 提出 在m o 方法中引入某些 近似， 使计算简化许多，即现称 h m o的方法。这种方法使处理体系从 h z 扩大至有机共 2 辘分子。 5 0年代计算机的出现，为量子化学计算提供了有利的工具。分子轨道理论因易于 程序化而蓬勃发展起来。 进入2 1 世纪，计算机的飞 速发展， 使其在各行各业得到更广泛的应用。随 着实 验 技术的不断提高， 更多化学家在实验中采用原位测定， 获得了 更多反映的许多重要信息， 向理论研究提出了一个个更具挑战性的课题。 2 0 世纪9 0 年代，分子力学或量子力学与 统计力学结合的分子模拟技术使得计算化学由 静态向 动态发展， 从小体系向纳米、 介观 尺度过渡，得到国际理论界的青睐，获得快速发展。 在量子化学计算方法中， 无论采用何种方法， 其核心思想是求解s 山r i i d i n g e r 方程 h v = e v r 式中:h 为体系的h a m i l t o n 算符 ( 能量算符) ;w 为描述体系状态的波函数;f , 为 算符的本征值，即体系的总能量。 人 对一个多电子分子，h 包含所有原子核和所有电子的动能、势能项。 对于一般的分子体系， 求解上述方程是非常困难的， 因此需要一 系列简化条件， 分 子轨道法采用了 三种基本近似:非 相对论近似， h o r n - o p p e n h e i m e r 近似和轨道近似。 在化学问 题中， 电 子的相对效应并不发生明显变化， 因而忽略相对论效应并不影响 计算结果。b o r n - o p p e n h e i m e r近似就是固定核近似，考虑到电子的运动比核快得多， 因此可以说在电子运动的任一瞬间， 总可以 把核看成是近似不动的， 这样的方程可以分 解为两个方程: 核运动方程和电子运动方程。 化学上最感兴趣的是电子状态， 一般在量 子化学所讨论的都是电 子的s c h r o d i n g 。 方程和电子状态w。 通过轨道近似和变分原理， 可以 得到单电子的s c h r o d i n g e 方程 f yj , = e , v , 这里f 是h a r t r e e - f o c k 算符，w ; 是电 子 i 的波函数， f ; 是电子i 的能量， 这个方 程被称为h a r t r e e - f o c k 方程， 可用广泛应用的自 洽场方法来求解。 在分子轨道计算中， 不管用什么方法，都是从h a r t r 二一 f o c k 方程算起。 分子轨道被认为是原子 轨道的线性组合( l c a o ) ， 在此假定下h a r t r e e - f o c k 方程就 演变成r o o t h a a n 方程， 如果没有任何其他假设， 求解r o o t h a a n 方程就是著名的从头算 法 ( a h i n i t i o ) a 对多原子分子系统， 需求解许多中心积分， 这些积分数目之大， 限制了从头算法的 进行。 特别对有些大分子和重原子体系， 一般采用半经验的分子轨道计算方法， 在这些 方法中经验参数代替了大部分多中心积分。 半经验s c f 法虽然在理论上不够严谨， 但其 计算速度比 从头算要快成百上千倍， 并且在化合物的电荷布居方面可与从头算比 拟。 而 对于研究同类物的结构时， 主要关注的是化合物之间的规律性， 着重的是同类物的物理 量的相对值而非绝对值。 所以， 如果不考虑计算的精度， 而仅仅是计算分子的性质， 并 由此研究结构和性质的关系，半经验分子轨道法是一个很好的选择。 从头算中最复杂的计算工作是双电子积分， 而这个积分值非常小， 可用零微分重叠 将这部分积分忽略掉。 把排斥积分中的一切微分重叠全部忽略掉，这种方法称为全略微分重叠近似 ( c n d o ) ，另一些半经验法基于某种考虑，部分地保留了 微分重叠。如间略微分重叠近 似 ( i n d o ) 、 忽略双原子微分重叠近似 ( n d d o ) 、改进的间略微分重叠方法 ( m i n d o ) ， 忽 略双原子微分重叠方法 ( m n d o ) . a m i 、 p m 3 等。 a m 1 在m n d o 的基础上作了 某些改进，计算结果有了很大的提高。 1 . 2 . 2 分子力学理论 分子力学的基础是基于如下假设: 分子是由原子组成的， 所以孤立分子或相互作用 的体系的势能函数是分子或体系中原子位置的函数。 分子力学将分子或体系作为在势能 面上运动的力学体系来处理。 与量子力学不同， 它求解的是经典力学方程， 即牛顿方程， 而不是s c h r b d i n g e r 方程， 所以 分子力学方法能获得分子的平衡结构、 振动光谱、 热力 学性质等， 不能求得体系与电子结构有关的性质。 分子力学由于只考虑分子中化学键的 伸缩、弯曲 和二面角的变化等，建立分子力场 ( m o l e c u l a r f o r c e f i e l d )公式计算分 子内部或分子间的各种相互作用， 并且计算公式采用了大量的经验参数， 因此大大简化 了计算过程。 1 . 2 . 3 定且构效关系研究方法 q s a r研究涉及到有机化学， 物理化学， 物理有机化学， 分析化学，药理学，生物 学， 统计学及计算机科学，因此，需要多方面的基础和理论。归结起来，进行定量构效 关系研究需解决如下问题: ( i ) 变量 提 取.i. n 用于q s a r 的主要变量为: 拓扑的: 如分子中原子类型， 键的类型及拓扑指数等; 几何的: 如键长、 键角分子的体积等; 电的: 如电负性， 局部电荷等; 物理化学 的:如各种能量。提取何种参数，依据研究对象和研究方法而定。 ( 2 )变量的压缩 由一个化合物可以同时提取多个变量， 这些变量对于构建数学模型的重要性是不等 同的，所以，要剔除非显著性变量。 ( 3 ) 数学模型的构建 q s a r中数学模型的构建是在实验的基础上。即首先由实验测得一系列化合物的某 种特性，然后运用变量则可建立未知物预报的数学方程。 相关分析、多元回归是经典的建模方法，这类建模方法一般可获得因果关系， 物理 意义明了的模型。 相关分析 1 相关分析通过相关系数来衡量变量之间的线性相关程度。相关系数介于一 i 和十 r 之 间。当大于n 时称为正相关，否则为负相关。 常用的相关系数为p e a r s o n 相关系数， 用来衡量两个变量之间的线性相关程度， 相 关系数越大，则相关性越强。 变量x 和变量y 的p e a r s o n 相关系数可用下 式进行计算: y ( x ， 一 o y ， 一 y ) r ,ii (一 x )2 (， 一 ; ， 号件! 司 线 性 回 归 e. e1 设因变量y 与一般变量x , x , ，x的线性回归模型为: y二fl 。 + ,8 , x 于 n , x 2 + f fi r x f ! fl n , 16，9 2 ,，fl ， 是回归参数， 是随机误差。 对一个实际问题，如果获得n 组观测数据:写成距阵形式为: v = x fl * ，其中 飞.，leseseseses.ra.j 1一p 户一八七 干胜lesse.esl 一111.月. 氏残气 r.esesesesweeeeslseesesl 刀 ，.十1.j 1、.门 yy二y les.wees卫es xlr与与 xll有 x n , 勺.且勺，.口1 r十卜，.l 回归参数的最小二乘估计 对于回归模型y = x p+ ，如果参数估计量刀已 经得到，则有y = x/8 ， 那么所 选择的 估计方法应该使得估计值y 与 观测值y 之间的 残差在所有样本点上 达到最小， 即 使 q = 艺 (y 一 ， ) 2 ， q 一 (， 一 x 加 (， 一 x 娜 达 到 最 小 。 根 据 微 分 学 中 求 极 值 原 理 ， 回归方程的显著性检验 q 对刀 微分且 等于。 时， 可 求得使q 达到最小的/ 3 设夕 = 刀 砂刀 i x , + 刀 2 x 2 + . 二 十 刀 n x ， 为 所 求 的 多 元 线 性 回 归 方 程， y ， 是 第i 个 样 本 点( x i x ,2 , . _ , x ) 上 的 回 归 值 用y ， 一 y 表 示第i 个观 测值与y 的 样本 平均值y 的 离差。 把y 的总离差平方和分解 为两部分，即 s a = 艺(y一 y ) z 艺 (y 一 ; ) 2 + f , (.v 一 y ) 2 =q十 u 记u 一 艺以一 刃 ， 称u 为 回 归 平 方 和 ， 它 反 映 了 自 变 量 的 变 化 所 引 起 的 波 动 ， 是 总 离 差 l t 7 和 中 由 回 归 方 程 解 释 的 部 分 : 记 。 一艺 (y , - ; ) z ， 称。 为 残 差 平 方 和 ， 它 是由 随 机 因 素 以 及 测 量 误 差 引 起 的 ， 是 总 离 差 平 为 湘中 未 被 回 归 方 程 解 释 的 部 分 。 记 、 = 丫 q 1 ( 。 一 p 一 1 ) ， 称s 为 标 准 偏 差 。 一个好的回归方程，总的离差平方和中，u 所占的比例越大，则回归效果越显著。 于 是 定 义r =u / s 总 r 称为y 关于自 变量x x 2 ,， x 。 的样本的复相关系数。r 0 . 9 ， 一般认为回归效 果显著。 对回归方程的显著性检验， 就要看自 变量 响。由此建立多元线性回归方程显著性检验的 x , , x r , ， x 。 从总体上对y 是否有明 显影 f 统计量。 f = u / p q / ( n 一p 一 1 ) 一f ( p , n 一 p一 1 ) 对 于 给 定 的 数 据( x ,i , x iz , ， 二 ， x , , ) , i = 1 , 2 , ， n ， 依 照 上 式 得 到 的i; 值， 再 由 给 定 的 显 著 性水 平a ， 查f 分 布 表， 得 临 界 值 f ( p , n 一 p 一 1 )。 当f f a ， 即 认为 在显 著 性 水平a 下， y 对x i i x y ，二 ，x 有显著的线性关系: 反之， 认为回归方程不显著。 在多元回归中，还须对每一个自变量进行 t 显著性检验。可采用下式 ， = 渔 压 f q l( n - p 巧1 一 t , ( n 一 p 一 1 ) 来检验fl ， 是否为零，即 龙对 y的影响是否显著。对于给定的数据，依照上 式得到 t ; 的 值， 再由 给定的显著性水平a ， 查 t 分布表， 得临界t o向- p - 1 ) 。当1 ,) t , ， 认为在 显著性水平a 下，x 对y 的影响显著:反之，认为x 对_v 的影响不显著。 逐步回归法 通过t 检验，认识到多元回归方程中不是所有自 变量都对因变量有显著性影响。 设y = 刀 。 十 刀 i x ， 十 刀 2 x 2 + 十 刀 r x 。 是 所 有的 多 元 性 回 归 方 程， 如 果 从 这p 个自 变 量中剔除x ; ，则回归平方和将减少为u =s 4一q 由 于s 总为 一 定 数，u - u = s 9 一 q - s la 十 9 二 q i- q 记 v , = q i- q . “ 就 是 x , 2 在 这 个 自 变 量 的 回 归 方 程 中 的 贡 献 ， 称v ,为 自 变 量 的 偏 回归平方和。 可证 v = a1 c，其中 ( , ， 是正规方程系数矩阵的 逆矩阵( x x i 少 主对角 线上第 1 个元素。 如果要在回归方程中剔除不显著的变量， 则首先应从已引入变量中剔除对因变量贡 献最小的。不妨设为第i 个变量，即 州 p a = m in 川 “ 集合 v ; 中的元素是已被引入回归方程的自变量相应的偏回归平方和， i 是己引入变 量的序号。 对y , ( p ， 作显著 性检验: 。 ， 、 v ii 川 c hh=k n一p一a j - 甘、 . , 如 果凡g f ， 则 应 从回 归 方 程中 剔出自 变量x ; : 反 之， 则 应 将x , 继续 保留 在回 归方程中。 在回归计算的某一步需要引入的变量应该是所有还未进入回归方程的变量中最显 著的 一 个， 不 妨设 其 序号 为k ， 即 叮 p 1) = m a x 优 (p + o ) 集合 s r , f ,， 则 将 该 变 量 引 入 回 归 方 程， 否 则 不 予 引 入 逐步回归的基本思想就是 “ 有进有出”的选择变量。具体做法是将变量一 个一 个引入，引入变量的条件是其偏回归平方和经检验是显著的， 每引入一个 新的变量后，对己 选入的变量要逐个检验，当原引入的夺量由于后面变量的引 入而变得不在显著时，就将其删除。引入一个变量或从回归方程中剔除一个变 量， 为逐步回归的一步， 每一步都要进行f检验，以确保每次引入新的变量之 前回归方程中只包含显著的变量。这个过程反复进行，直到即无显著的自 变量 选入方程，也无不显著的自 变量从回归方程中剔除为止，这样就保证了最后所 得的回归子集是 “ 最优”回归子集。 1 . 3 wa r 结构参数 在q s a r 研究中， 影响化合物活性的参数大致可以 分为3 类: 疏水性参数、 电 性参 数和量子化学参数。 1 . 3 _ 1 疏水性参数 “ 疏水”的 概念是由k a u z m a n n 提出的，化合物首先必须溶解在生物的脂组织中刁 能产生活性。疏水性越强，化合物越趋向于溶解在脂中 ( 即亲脂性越好) 。 li a n s c h 和l e 。 等认为在所有可能的因素中，化合物的分配行为最能影响其生物活 性。常用的疏水性参数是辛醉/ 水分配系数。 辛醇/ 水分配系数l o g y 定义为: l o g e 二平衡时1 在正辛醇中的 浓度/i 在水相中 的 浓度 大量实验表明， h a n s c h 等推荐 l o g e 是成功的， 采用正辛醇比采用其他非水溶剂的 分配系数与生物活性有更显著的相关关系。 1 . 3 . 2电性参数 分子 ( 或离子) 间的相互作用会影响化合物与生物组织作用的强度和范围。 这些相 互作用力包括永久偶极一 永久偶极间 取向力) 、 永久偶极一 透导偶极 ( 诱导力) 、 瞬间偶 极间 ( 色散力) 以 及离子一 离子间、 离子一 偶极间的相互作用， 其强度可用电 性参数来描 述。 q s a r 中常用的电性参数可分为取代基参数、全分子参数和化学参数等3 类。 1 . 3 . 3 量子化学参数 近来， 随着计算机技术和量子化学方法的不断发展， 量化计算也越来越受到人们的 关注。实际上，在近来的q s a r 研究中己经越来越多的或独立应用量化参数，或将量化 参数与其他常规参数联合使用。 量子化学方法和分子模拟技术通常可以 从空间因素及电 化学性质方面为q s a r 研究提供一些有用的信息， 将量化参数应用到q s a r 研究中具有两 个主要特点: 化合物分子及其子结构、取代物都能直接的在其分子结构的基础上被表征。 化合物的化学反应作用机理也能用化学术语来说明。 由此所得到的q s a r 模型将包含关系到分子间作用力的信息， 而这对确定未知化合 物的生物活性或其他性质都具有重要作用。量子化学从微观角度更深刻、细致的揭示 了分子结构，尤其是分子中的电性作用。q s a r 中常用的量子化学参数列于下表: 与电荷有关的参数 原子电荷密度 t 原子静电荷 q 原子电荷 q 前线轨道电子密度 自由价 q s a r 中的量子化学参数 与能量有关的参数 前线轨道能量e l- 最低空轨道能量e ll . 分子轨道的特征值差异 总反应能 与电荷、能量均有关的参数 亲核极化度 亲电极化度 前线极化度 静电场势 1 . 4 q s a r 在农药学方面的研究进展 近年来， 随着分子力学和量子化学与农药学的渗透， 为了更深入地研究农药的作用 机理，摆脱新农药筛选的盲目 性，各国农药工作者借用医药界应用q s a r 筛选新药的方 法开展了农药的化学结构与生物活性间定量关系的研究， 以计算机为工具， 利用h a n s c h 公式为参考， 有效地为新的农药分子设计提供依据或参考， 现已成为农药基础理论研究 中的重要组成部分。 1 . 4 . 1 q s a r 在农药分子设计及合成中的应用 8 目 前， 随着农药的施用量增加， 受体对传统农药抗性也日 趋严重， 加之人类对农药 环保要求的提高， 使得创制新农药的难度加大。 如果继续采用大量盲目 合成再筛选的传 统方法， 不仅效率低， 研制周期长， 而且浪费资源。 随着化合物结构和活性数据的日 益 积累， 农药化合物结构活性关系的研究显得日 趋活跃。 国内外的农药学家们在这方面都 做了大量的工作，对各类农药建立了许多q s a r 模型，以指导农药的设计及合成。目前 己有一些化合物是通过 q s a r研究并最终成为商品化的农药的，如除草剂澳丁酞胺 ( b r o m o b u t i d e ) ， 杀虫剂氟氯菊醋( b i f e n t h r i n ) 及杀菌剂环戊峰醇( i p e o n a z o l e ) 等。 f u j i n a m i 等曾 对氯代乙 酞胺类化合物进行q s a r 研究， 发现邻位取代基的大小对两 者活性都有重要的影响，邻位取代基愈大对活性愈有利。 k i r i n 。 等 10 也发现n 一 取代氨 基乙睛 ( r n h c h ,c n ) 的杀菌活性仅与取代基r 的立体效应有关， 他们利用上述结果对具 有除草活性的先导化合物 n - 节基酞胺进行结构优化，成功合成了澳丁酞胺， 现已 在日 本和亚洲其他国家上市。它的研究成功被认为是应用q s a r 法的一个范例。 拟除虫菊酷类农药是在研究天然除虫菊酷结构、 药效基础上发展起来