（农药学专业论文）十五内酯衍生物的合成及生物活性研究.pdf

中文摘要 本论文研究了1 ，1 5 一十五内酯衍生物的合成和生物活性。论文包括：以简单大环化合物为 原料设计合成了四个系列的十五内醑衍生物：对目标化合物进行了生物活性的测定以及构效关系 的研究。 以环十二酮为原料，经过多步反应合成了四个系列( z 、s 、s c 、w 系列) 共4 9 个未见文献 报道的十五内酯衍生物，利用硅胶柱色谱分离和重结晶的方法进行纯化得到纯品，并分别进行了 物理常数的测定，其结构经过了i r 、1 h - n m r 、”c - n m r 以及元素分析确证。对合成方法、目标 化合物的光谱性质进行了讨论。同时合成了一个未见文献报道的中间体1 5 一甲基一1 2 一氨基一1 ， 1 5 一十五内酯，其结构也得到确证。 0 h c n h s 0 2 r 磺酰脲z 系列 r 为取代苯基或取代苄基等。 h s 0 2 r 磺酰胺s c 系列 r 为取代苯基，取代苄基，烷基 杂环基或a 环烷酮等。 $ 0 2 r 磺酰胺s 系列 r 为取代苯基，取代苄基，烷基，杂环或n - 环烷酮蒋。 肟醚w 系列 r 为取代苄基，烷基，烯基等。 对所有目标化合物进行了初步的杀菌活性测定，结果表明z 和w 系列的杀菌活性较差。而s 和s c 系列中部分化台物具有较好的杀菌活性。对s 系列中活性较好化合物的进一步的杀酱活性 测定结果表明，s 3 、s 1 3 、s 1 6 、s 1 7 对苗床立桔病、番茄灰霉病和油菜蘸核病表现出较高的活性， 其中s 3 对苗床立枯病的e c s o 是1 9 9i _ t g m l ，s 1 3 、s 1 6 对番茄灰霉病的e c 5 0 分别是0 7 1 1 _ l g m l 和 o 9 6i x g m l ，$ 1 7 对油菜菌核病的e c s o 是3 9 2 鸺 i l l ，但还都略低于对照药剂百菌清。s c 系列中 s c l 3 的活性较好，对苗床立枯病原菌的抑制率达到8 8 ，对其他的病原菌也有5 0 左右的抑制 率，但低于对照药剂百菌清。而s c 9 却表现很高的杀菌活性，对八种病原菌的抑制率都在9 0 以上，明显好于对照药剂百菌清。这些结果为进一步研究开发和设计新的高活性的杀菌剂分子提 供了很好的基础。 另外还对z 系列进行了除草活性的研究，结果表明z 系列对马庸和茼麻都有一定的抑制作用t 其中z 3 的活性最高，对马唐和苘麻的l c 5 0 分别为2 7 4m g l 和7 1 ，8m g l ，与现有的磺酰脲类除 草剂相比还有一定的差距。但说明以大环内酯环替代磺酰脲的杂环部分仍有着创制出高效除草剂 的可能性。 关键词：十五内酯衍生物，合成，杀菌活性，除草活性 i i a b s t r a c t i no u rs e a r c h i n gf o rn e wp e s t i c i d eb a s e do np e n t a d e c a n o l i d ea sp a r e n ts t r u c t u r e ，p e n t a d e c a n o l i d e d e r i v a t i v e sw e r es t u d i e di nt w oa s p e c t s ：t h ed e s i g na n ds y n t h e s i so ft h et a r g e tc o m p o u n d s ，t h e s u b s e q u e n ts t u d yo f t h e i rf u n g i c i d a la n dh e r b i c i d a la c t i v i t i e s an e wi n t e r m e d i a t ec o m p o u n d1 2 - a m i n o - i ，1 5 - p e n t a d e e a n o l i d ea n d4 9n e wf i n a lc o m p o u n d so f f o u rs e r i e so f p e n t a d e c a n o l i d ed e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e df r o mc y c l o d o d e c a n o n e t h es t a r t i n gm a t e r i a l a f t e rp u r i f i c a t i o nb ys i l i c ag e lc o l u m nc h r o m a t o g r a p h ya n dr e c r y s t a l l i z a t i o nm e t h o d ，t h e i rs t r u c t u r e s w e r ee l u c i d a t e db yi r ，。hn m r ，”cn m ra n de l e m e n t a la n a l y s i s ab r i e fd i s c u s s i o no nt h es y n t h e t i c m e t h o d sa n ds p e c t r u mp r o p e r t i e so f t h e s en e wc o m p o u n d sw e r eg i v e n s e r i e s z s e r i e ss c h $ 0 2 r s e r i e ss h s 0 2 r s e r i e s w o r t h ef u n g i c i d a la c t i v i t i e s ，o fa l lt a r g e tc o m p o u n d sw e r ee v a l u a t e d t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h e a c t i v i t i e so fs e r i e sza n dww e r en o ts og o o d s o m ec o m p o u n d so fs e r i e ssa n ds cs h o w e dh i g h f u n g i c i d a l a c t i v i t i e s i ns e r i e ss ，c o m p o u n ds 3 ，s 1 3 ，s 1 6 ，s 1 7e x h i b i t e dg o o da c t i v i t i e s a g a i n s t r h i z o c t o n i as o l a mk u h n ，f u l v i a f u l v a ( c o o k e ) c 掘r r i 。s c l e r o t i n i as c l e r o t i o r u m ( l i b ) d eb a r y 。a n dt h e e c s ov a l u eo fs 3a g a i n s tr h i z o c t o n i as o l a n ik u h nw a s1 9 9p e g m l ，t h ee c 5 0v a l u eo fs 1 3a n d $ 1 6 a g a i n s tf u l v i a f u l v ar c o o k e ) c i l e r r iw e r e0 7 1p , g m la n do 9 6i t g m l ，t h ee c s ov a l u eo fs 1 7a g a i n s t s c l e r o t i n i as c l e r o t i o r u m 仁1 6 jw a s3 ，9 2p , g m 1 b u tt h ea c t i v i t i e so ft h e s ec o m p o u n d sw e r en o ta sg o o d a sc h l o r o t h a l o n i l t h ec o n t r o lp e s t i c i d e i ns e r i e ss c s c l 3s h o w e dg o o df u n g i c i d a la c t i v i t ya g a i n s t r h i z o c t o n i as o l a n ik u h n a n dt h ej n h i b i t i o nr a t i ow a s8 8 t h ei n h i b i t i o nr a t i o so fs c l 3a g a i n s tt h e o t h e rf u n g iw e r ea l la b o v e5 0 ，y e tt h ei n h i b i t i o nr a t i o so fc h l o r o t h a l o n i lw e r ea l la b o v e9 0 t h e f u n g i c i d a la c t i v i t yo f s c 9w a sv e r yg o o d ，t h ei n h i b i t i o nr a t i o so f w h i c ha g a i n s te i g h tf u n g is p e c i e sw e r e a l la b o v e9 5 ，b e t t e rt h a nc h l o r o t h a l o n i l i r shn o n c h t h ep r e l i m i n a r yb i o a s s a ys h o w e dt h a ts e r i e szh a v es o m eh e r b i c i d a la c t i v i t i e s ，a n da m o n gt h e mz 3 e x h i b i t st h eh i g h e s ta c t i v i t y ，t h el c s 0v a l u e sa g a i n s td i g i t a r i as a n g u i n a l i s 但js e r o pa n da b u t i l o n t h e o p h r a s t i cm e d i ca r e2 7 4m g la n d71 8m g lr e s p e c t i v e l y c o m p a r e dw i t hc o m m e r c i a ls u l f o n y l u r e a ， t h eh e r b i c i d a la c t i v i t i e so fs e r i e szw e r en o tv e r yg o o d b u tf r o mt h i sr e s u l t ，w em a yd e s i g nn e w s u l f o n y l u r e a sw h i c hh a v eh i g hh e r b i c i d a la c t i v i t i e s ，i fw eu s e m a c r o l i d ed i s p l a c eh e t e m c y c l i ci nt h e s t r u c t u r eo f s u l f o n y l u r e a k e y w o r d s ：p e n t a d e c a n o l i d ed e r i v a t i v e s ；s y n l h e s i s ；f u n g i c i d a la c t i v i t y , h e r b i c i d a la e t n i t y 幽1 1 幽1 2 图1 3 图2 1 盟2 2 图2 3 图2 4 幽2 5 图2 6 幽2 7 图2 8 图2 9 图2 1 0 图2 1 1 幽2 1 2 幽3 1 图3 2 幽3 3 幽3 4 幽4 - 1 闰4 2 幽4 3 图4 - 4 图5 - 1 幽5 2 幽6 - 1 图6 2 幽6 3 图6 4 l e v i t t 磺酰脲结构模式 m a k e n d r y 的缩合方法， tc j o h n s o n 的缩合方法 本实验室已合成的部分系列化合物 同时存在氢键给体和氢键受体的活性化合物 目标化台物结构图 一硝基环十二酮的合成路线1 一硝基环十二酮的合成路线2 1 2 一氨基十五内酯合成路线1 1 2 一氨基十五内酯合成路线1 1 2 一氨基一1 5 一甲基十五内酌合成路线 大环内酯磺酰脲的合成路线 1 2 一磺酰胺基十五内酯的合成路线 1 2 - - 磺酰胺基一1 5 一甲基十五内醅的合成路线 十五内酯肟醚的合成路线 化合物z 3 的h n m r 化合物z 3 结构 化合物z 3 的3 c n m r 化合物z 3 结构图 化合物s 1 结构 化台物s 1 的1 h n m r 化合物s 1 结构图 化合物s l 的1 3 c n m r 化合物s c l 的1 h - n m r 图 化合物s c i 结构 化合物w 1 的结构 化合物w 1 的。h - n m r 图 化合物w 2 的结构 化合物w 2 的1 h n m r 图 监卫卜| 丝筮堑踅踅艘踅丝丝盟盟姐 强韭熊盟 盟盟盟盟 n n 煦殴盟趾 隘麦造望 表1 1近些年开发的磺酰脲类除草剂的新品种 表3 - 1 目标化台物z 系列的结构、物化性质和收率 表3 2目标化合物z 系列的核磁共振氯谱和红外光谱数据 表3 3目标化合物z 系列的核磁共振碳谱数据一 表3 - 4目标化合物z 系列的元素分析数据 表3 5z 系列化合物对马唐、苘麻根长的抑制 表3 - 6z 系列化合物对马唐和苘麻的除草活性( l c ”m l ) 表3 7z 系列化合物对六种病原菌的抑菌率( ) 表3 - 8z 系列对苗床立枯病菌、瓜类灰霉病菌的e c 5 0 和e c 9 0 表4 - 1 目标化合物s 系列的结构、物化性质和收率 表4 2 目标化台物s 系列的核磁共振氢谱和红外光谱数据 表4 3 目标化合物s 系列的核磁共振碳谱数据， 表4 4 目标化合物s 系列的元素分析数据 表4 5s 系列化合物对六种病原菌的抑菌率( ) 表4 - 6s 3 、s 1 3 、s 1 6 、s 1 7 对苗床立枯瘸、番茄灰霉病和油菜菌核病的e c 5 0 和e c 9 0 表5 - 1目标化合物s c 系列的结构、物化性质和收率 表5 2目标化合物s c 系列的核磁共振氢谱和红外光谱数据 表5 3目标化合物s c 系列的元素分析数据 表5 - 4s c 系列化合物对八种病原菌的菌落大小及抑菌率( ) 表5 5s c 系列化合物对棉花枯萎和茄棉疫霉病原菌的e c 5 0 和e c 蚰 表6 1目标化合物w 系列的结构、物化性质和收率 表6 2目标化合物w 系列的核磁共振氢谱和红外光谱数据 表6 3目标化合物w 系列的元素分析数据 表6 4w 系列化合物对八种病原菌的菌落大小及抑菌率( ) v | l i 7 4 _ 7 6 7 7 _ 7 8 一 盟盟；一柏一引一卅一盟躬一 盟弱一弘一墅；一笪 一：窨一g一盟一 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，“除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中国农业大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 研究生签名沣辟婚时间： 一二年彳月，7 日 关于论文使用授权的说明 本人完全了解中国农业大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或 扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同意中国农业大学可以用不同方式在不同 媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。 ( 保密的学位论文在解密后应遵守此协议) 研究生签名涕萃确 1 导师签名： 扩 时间：椰年6 月7 同 时间：m 年占月c 7 日 第一章文献综述 农药的使用可以有效地避免有害生物引起的减产，促进植物的生跃并能晟大限度地减少 人的劳动量。我国的农药工业一直是以仿制国外已有品种为主，未能建立自己的创新体制。随着 w t o 的加入，我国农药界面临着非常大的挑战，我们不能再仿制国外的农药，而要尽快怠j j s u 出 拥有自主知识产权的农药新品种。在新农药的创制中，大环类新农药是一个亮点。 大环化含物早期的研究可以追溯到上个世纪初，它具有两个显著的特点：( 1 ) 大环化合物 具有独特的生理活性；( 2 ) 反应性普遍低于普通环化合物。随着化学的发展，尤其是近代化学分 离手段、分析方法和生物测定技术的提高，以及各种先进的物理技术和仪器的应用，越来越多的 天然的和人工合成的大环化合物及其生物活性为人们所认识。人们对一些天然而又有极大应用价 值的化合物进行了全合成、半合成以及结构的修饰，大大推动了大环化学的发展，使其应用领域 不断被拓宽。 下面就本论文有关的大环内酯类化合物研究进展以及相关衍生物中涉及的磺酰胺、磺酰腮、 肟醚等药效团的化学分别进行综述。 1 1 大环内酯类化合物的研究进展 大环内酯化合物就是母体环上原子总数等于或大于1 2 的内酯化合物，文献上大环内酯一般 具有以下的结构特点：( 1 ) 化合物的母体是1 2 到1 6 员的内酯环；( 2 ) 环上的取代基为羟基、甲 基、乙基、羧基等；( 3 ) 环上的羟基可以与糖相连。目前存在的大环内酯化合物可以分为两类： 天然的大环内酯化合物和人工合成与半合成的大环内酯化合物。 大环内酯类化合物大多具有独特的生理活性，是目前很受欢迎的一类药物，被广泛应用于医 药、农药、兽药和香料工业。 1 1 1 大环内酯化合物在非农药领域的应用 ( 1 ) 大环内酯类化合物在香料工业中的应用 很多结构相对简单的大环内酯类化合物被广泛应用于香料工业中，如十七员环内酯黄葵内酯 具有优雅的香味，在实际应用中它的异构体异黄葵内酯( i s o a m b r e t t o l i d e ，( e ) 9 - c y c l o - h e x a d e c e n - 1 6 - o l i d e ) 由于台成方法简单，应用更加广泛吲。天然存在的十五员环内酯、十六员环内酯等化合 物因其持久、细腻的动物麝香气味，易于人工合成，具有良好的定香作用p i ，而成为许多香精的 重要成分i ”。e x a l t o l i d e ，它是从当归根中提取的一种十六员内酯化合物，由于其具有独特的麝香 气味而广泛应用于香料行业，全世界1 9 9 6 年的产量估计达到2 0 0 吨口】。另外一个十六员环内酯是 从f e r u l a g a b a n i f l u ab o i s s i e re f b u h s e 和er u b i c a u l i sb o s s i e r 中提取分离的( 一) 1 5 - h e x a d e c a n o l i d e 9 j ，它也具有芳香气味。麝香酮l ，是一个优良的香料，1 9 0 6 年w a l b a u m 首先从天然麝香中分离 出的一个具有麝香香气的大环酮类化合物。它的结构改造物麝香内酯( m u s c o l o d e ) 也是一个重要的 香料原料吼另外，二内酯化厶物( e t h y l e n e b r a s s y l a t e ) 和氧杂十六内酯化合物( 1 2 - o x a - h e x a d e c a n o l i d e ) 都是非常重要的香料原料，因为原材料便宜，合成方法简单，所l 三l 它们的价格非常便宜。在所有 合成香料大环内酯化合物中，二内酯( e c l l y l e n eb r a s s y l a t e ) 在全球的产量最高，估计年产量达到3 0 0 吨吼 十五员环内酯 e x a l t c l l i d e 0 m u s c o l i d e l s o a m b r e t t o l i d e e t h y l e n eb r a s s y l a t e 1 2 一o x a h e x a d e c a n o l i d e ( 2 ) 大环内酯在医药领域的应用 在医药卫生行业，大环内酯作为一类活性很好的抗生素，已有专著f j ”系统地进行了介绍了。 火环内酯类抗生素( m a c r o l i d ea n t i b i o t i c s ) 是一类化学结构和抗菌作用相近的抗生索。它们都有一 个内酯环，这个内酯环通常为1 2 - 2 0 员环。 苦霉素口m r o m y c i r l ) 是最早发现的大环内酯抗生素【1 2 1 ，它是从链霉菌( s t r e p t o m y c e s f e l t e u s ) e o 发 现的第一个十四员环内酯抗生素，而应用最广泛的十四员环内醣抗生索是红霉素a ( e r y t h r o m y c i n a ) ，是m e g u i r e t ”l 等在1 9 5 2 年从链霉菌( s t r e p t o m y c e se f t h r e a u s ) 的发酵液中分离得到的，其结构 后来由w i l e y 等得到箍定。1 9 6 3 年d r h a r r i s 等报道了红霉素的绝对立体构型【i “。1 9 7 9 年e j c o r e y 等率先完成该化合物的全合成，并最终确定了其化学结构i l ”。红霉素a 作为第一代大环 内酯类抗生素上市以来，第一代大环内酯类抗生素迄今已逾百种，业已用于临床的大环内酯类有 麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉索、吉他霉素等【j ”。但第一代大环内酯类抗生素有抗菌谱窄、酸稳 定性差和交叉耐药等缺点，致使其应用受到一定程度的限制【l ”。 o p i k r o m y e i n e m t h o m y c i na 2 中国农业大学博士学位论文 第一章文献综述 二十世纪八十年代诞生的第二代大环内酯半合成抗生素，如克拉霉素l i ”、罗红霉素i j ”、阿齐 霉素、地红霉素 2 0 l 、氟红霉素1 2 1 1 1 等，克服了红霉素a 酸不稳定性的缺点，使抗菌活性得到提 高，药代动力学特性也得以改善。意大j f l j p i e r r e l 公司开发的氟红霉素( f l u r i t h r o m y c i n ) “对酸比 较稳定，体外抗菌活力可与红霉索相比，对化脓性链球菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌感染的 实验动物其保护作用优于红霉素，它可用微生物进行制各口”。但是，在过去的二十多年里，第二 代大环内酯类抗生索与其他抗生素一样面临着越来越严重的耐药性问题口。 近年来，在对红霉素衍生物进行化学结构修饰以寻找对耐药菌有效的新大环内酶类活性化合 物的研究方面，取得了重大进展，形成了酮内酯( k e t o l i d e s ) 、酰内酯( a c y l i d e s ) 、氨基甲酸酯等大 环内酯类衍生物口”。这是第三类大环内酯类抗生素，具有广谱抗菌活性和较低的选择耐药性，以 及与其他大环内酯类抗生素的交叉耐药性。替利霉素是其中酮内酯类的第一个药物，2 0 0 1 年上 市1 2 “。另外还有o r ，y s 2 7 1 报道的6 o 芳丙烯基取代内酯酮化合物c c t h r o m y c i n ，r o b e r tf k e y e s t 2 8 】 等报道的6 o 取代芳丙炔基大环酮内酯类似物。d e n n i s i is ) 等1 9 9 9 年报道了三个2 - 氟代酮内酯 h m r - 3 5 6 2 、h m r _ 3 7 8 7 和a - 2 0 3 】6 的合成和抗菌活性数据。h m r - 3 5 6 2 和h m r - 3 7 8 7 对红霉素 敏感菌显示了极好的抗菌活性，对诱导型红霉素耐药金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及固有型红霉 索耐药肺炎链球菌具有优趋的体外抗菌活性，对流感嗜血菌的抗菌活性与阿奇霉素、泰利霉素相 当或略高，对支原体、衣原体和分支杆菌的抗菌活性与克拉霉素相近或略高。a - 2 0 3 1 6 是 c e t h r o m y e i n 的2 氟代衍生物印】，其抗大环内酯耐药肺炎链球菌和酿脓链球菌活性分别是 c e t h r o m y e i n 的4 倍和1 6 倍，抗大环内酯敏感菌活性是c e t h r o m y e i n 的5 倍。酰内酯是3 位脱去克 拉定糖基后，羟基被酰化所得到的红霉素衍生物，是1 9 9 7 年由a s a k a 等首次报道”。a s a k a 等 合成了一系y u 3 位脱糖、羟基酰化克拉霉素衍生物，并证明t e a 0 7 6 9 、f m a - 4 8 1 等化合物抗大环 内酯敏感菌的活性优于克拉霉素等第二代大环内酯类抗生素，对部分大环内酯耐药菌的活性接近 t e l i t h r o m y c i n 叭3 2 】。氨基甲酸酮类化台物是1 9 9 8 年报道的又一类新型大环内酯衍生物，该类化合 物是在大环内酯克拉定糖基4 位连以芳香基取代氨基甲酸酯侧链而形成的，抗菌活性与酮内酯和 酰内酯相似，而且不受耐药菌携带的基因种类的影响。其代表化合物c p 一5 4 4 3 7 2 比替利霉素更具 有临床应用价值”“。 替利霉素 大环内酯类抗生素除了具有抗菌作用外，还可用作免疫抑制剂“1 和抗肿瘤药物d s 。1 9 8 4 年 f u j i s a w a 制药有限公司从s t r e p t o m y c e st s u k u b a e n s i s 的发酵液中分离出相对分子质量为8 2 2 x 1 0 3 的大环内酯类免疫抑制剂f k 5 0 6 ，其对t 淋巴细胞有明显的抑制作用p 6 1 ，现正式命名为他克莫司， 其后又发现化学结构与其相似的西罗莫司p ”。w g d 8 1 等发现，克拉霉素等大环内酯抗生索可抑 制睦春碱或环孢菌素与p 3 3 8 耐药癌细胞的p g p 结合，克服其耐药性的出现。天然产物埃坡霉素 a f ( e p o t h i l o n e sa f ) 为具有细胞毒作用的十六员大环内酯类化合物，其中埃坡霉索a 和b 在 3 中国农业大学博士学位论文 第一章文献综述 1 9 8 7 年首次由德国天然产物化学家h o t l e 和微生物学家r e i c h e n b a e h 从南非的纤维紊堆囊黏液 菌分泌物中鉴定得到p 9 1 ，随后他们又相继分离获得埃坡霉素c f ，并对它们进行了生物活性研 究，表现出显著的抗肿瘤活性及较广的抗肿瘤谱，且具有抑制肿瘤细胞多药耐药性的活性h o ，4 ”。 他克莫司西罗莫司 ( 3 ) 大环内酯在兽药领域的应用 大环内酯类抗生素应用在兽医临床上已有十几年的历史，在治疗畜禽呼吸道及消化道疾病方 面起到了极大的作用，特别是红霉素、泰乐菌素对家禽呼吸道疾病的治疗，为养殖业带来了很好 的经济效益。目前已开发了兽医专用品种( 如泰乐菌素、替米考星、爱乐新等) 及兽医专用剂型 ( 如水溶性粉剂等) 【4 2 t 4 ，大大拓展了传统大环内酯类抗菌药物在兽医临床的应用范围，提高了 其在抗感染治疗中的地位。如阿维菌素、依维菌素等主要用于防治家畜寄生虫。 山茶菌素( p f l 0 2 2 ) ，它是1 9 9 2 年日本科学家从日本i b a r a k i 地区的种山茶花( c a m e l l i a j a p o n i c a ) q 6 分离得到的一种无孢子的半知菌，被命名为山茶菌( m y e e l i as t e r i l i a p f l 0 2 2 ) 。s a s a k i 等1 4 4 j 在1 9 9 2 年将该菌体经过培养发酵，从中提取出一个有效成分山茶菌素a ( p f l 0 2 2 a ) ，并研究了其 理化性质和结构特点，发现它是一个由n 甲基一l 亮氨酰以及d - 乳酸残基所组成的2 4 员内酯内 酰胺化合物，其结构中有8 个不对称碳原子，内醑键和酰胺键首尾相连而整个分子呈对称结构。 后来s a s a k i t 4 5 1 等又在1 9 9 3 年从原来提取山茶菌索a 的培养液中又发现了山茶菌素b 、c 和d ( 即 p f l 0 2 2 a 、b 、d ) o h y a m a 等【46 4 ”分别于1 9 9 4 年和1 9 9 8 年提取到山茶菌素e 、f 、g 和h ( p f l 0 2 2 e 、f 、g 、h ) 等。到目前为止共发现了8 个相似组分。活性研究表明，山茶菌素( p f l 0 2 2 ) 不同组 分对动物体内的寄生线虫均有很好的活性。如对鸡蛔虫( a s c a r i d i ag a ，羊捻转血矛线虫( h a e m o n c h u sc o n t o r t u s ) ，狗弓首线虫( t o x a c a r a c a n i s ) ，猫钩1 2 线虫“n c y l o s t o m at u b a e f o r m e ) ，猪毛尾线虫 ( t r i c h u r i ss u i s ) ，牛奥氏奥斯特线虫( o s t e r t a g i ao s t e r t a g f ) 及马圆线虫( s t r o n g y l u ss p p ) 等。但也发 现它对革兰氏阳性和阴性细菌以及酵母菌均没有效果j 。山茶菌素( p f l 0 2 2 ) 由于其结构具有很好 的对称性，所以根容易进行人工合成，目前已有三条全合成路线。其结构中可改造的部位很多， 因而其结构改造物也较多。 4 山茶菌素( p f l 0 2 2 ) 山茶菌素( p f l 0 2 2 )r ir 2r 3r 4 a c h 3c h 2 p hc h 3c h 2 p h b c h 2 p h c h 2 p h c h 2 p h c h 2 p h c c h 2 p hc h 2 p h c h 3 c h 2 p h d c h 3c h 3c h 3c h 2 p h e c h ， c h 2 c o l - h o h pc h 3c h 2 p h f c h 3c h 3c h 3c h 3 g c h 3 c h 2 c 6 i - h o h - p c 盹c h 3 h c h 3c h 2 c 6 h 4 0 h - p c 1 - 1 3 c h 2 c 6 l - h o h - p 1 1 2 大环内酯在农药领域的应用 大环内酯在农药领域也有十分重要的应用。它们以高效的生物活性和对环境的友好，引起科 学家们极大的兴趣。 阿维菌素( a v e r m e e t i n s ) t 4 9 3 是当前在农业上应用最为广泛的大环内酯类药剂，它是从链霉菌 s t r e p t o m y c e sa v e r m i l i l i s 唧l 的发酵液中提取得到的，有8 个相似结构组分。虽然它们的结构具有抗 细菌( 抗细菌的大环内酯) 和抗真菌( 抗真菌的大环内酯】的特性，但事实上它们既没有抗细菌、也没 有抗真菌的活性，也不抑制蛋白质和甲壳索的合成，而表现为较强的防治线虫和节肢动物活性， 目前在国内广泛地在农业上用于防治棉铃虫咖d v b 啊口a r m i g e r a ) 等鳞翅目害虫。有关阿维菌素 的研究特别多，尤其是在结构改造方面，有两个重要的品种已经得到广泛的应用。依维菌素 ( 1 v e r m e c t i n s ) 9 ”，它是将阿维菌素2 2 ，2 3 位双键进行选择性还原，其活性与阿维菌素相当，但毒 性降低很多。甲氨基嗣维菌素( e m a m e c t i n s ) ”“，它是将阿维菌素二糖中的4 ”位的羟基改造为甲氨 基，其活性比阿维菌素要高，尤其是对鳞翅目的棉铃虫、甜菜夜蛾以及小菜蛾等的药效非常好， 是现有农药中活性最高的药剂。 。芝氏v：。a够屯 勘：g早 中国农业大学博士学位论文 第一章文献综述 0 m e h a v e r m e c t i nb1 i v e r m e c t i n s 多杀菌素( s p j n o s a d ) 1 5 3 是由陶氏公司开发的新型十二员环内酯化合物，它从七壤放线菌多刺 糖多孢菌( s a c c h a r o p o l y s p o r a s p i n o s a m e t r z y a o ) 的发酵液中提取得到，现发现有8 个组分，商业 产品是s p i n o s y n a 和d 的混合物，它对多种害虫有很好的防效，并且对高等动物的毒性非常低， 6 中国农业火学博士学位论文 第一章义献综述 其选择性比率达到2 6 0 0 以上，是现在使用的农药中较为安全的农药之一口”。与一般的杀虫剂相 比，多杀菌素兼具生物农药的安全性和化学合成农药的快速效果。由r 其具有低毒、低残留、对 昆虫天敌安全、自然分解快等优点，从而获得美国“总统绿色化学品挑战奖”。在日蔬重视环保和 自身安全的今天，多杀菌素作为高效无污染的绿色杀虫剂受到越来越多的关注。 s p i n o s y n a 和d c h 3 h 3 s p i n o s y na r = h s p i n o s y ndr = c h 3 从c l a d o s p o r i u m c l a d o s p o r o i d e s f i 1 1 3 代谢产物中提取的c l a d o s p o l i d e a 和b ，具育一定的植 物生长调节活性，其中c l a d o s p o l i d ea 在1 0 0 m g l 的浓度下对水稻根的抻制率为6 0 p ”。还有很 多大环内酯类化合物具有性引诱作用，如：从一种贮粮害虫( c r y p t o l e s t e s f e r r u g n e u s ) 的粪便中提取 的f e r r u l a c t o n ei i 具有一定的性引诱作用：m i l l a r 等【”1 1 9 8 5 年从一种鞘翅目的贮粮害虫 ( c r y p t o l e s t e sp u s i l l u s ) 的雄性个体的分泌物中分离得到了( z ) - 3 一d o d e c e n o l i d e 表现为很好的性引诱 作用；o e h l s c h l a g e r 等1 5 8 1 分别从两种谷物甲虫中提取到两种十四员环大环内酯化合物表现为较好 的性引诱作用。 oh c l a d o s p o l i d ea 1 1 3 大环内酯合成方法研究进展 c l a d o s p o l i d eb( z ) - 3 d o d e c e n o l i d e 天然大环内酯化合物的人工全合成研究较其分离、结构测定、立体化学及生物合成等的研究 起步较晚。这主要是因为天然大环内酯化合物往往含多个手性中心。大环内酯化合物的合成方法 可以分为两类即长链化合物的环合形成内酯以及由小环或中环化合物等经过扩环反应得到大环 内酯化合物。下面分别进行介绍： 7 1 长链化台物成环形成大环内酯 大环内酯化合物的环骨架可通过开链前体的闭环或稠环体系内的键断裂而形成，其中前者最 为常用。这包括直接从羟基酸经活化后闭环和生成碳碳键、碳氧键等成环方法。 ( 1 ) 形成酰氧键的成环方法：指活化羟基酸中羧基或羟基一端，使之与分子中的另一端羟 基或羧基反应生成大环内酯的方法。 a d c c 法： 以二环己基碳二亚胺( d c c ) 为脱水剂，最早由s t e g i i c h 用于双分子酯化，f h k e c k 【5 ”将其用 于赢接由羟基酸合成大环内酯。 、 h o ( g h ：) n c o o h 面昙；，( 秭岁_ 。 酯。 b y a m a g u c h i 法k o 】： 此法用2 ，4 ，6 三氯苯甲酰氯与羧酸反应，再在4 - 二甲基氨基吡啶( d m a p ) 催化下醇解生成 咖a 反o c l 专6 _ 一r c o o r + h o o 吖c a 苎、c c 卤代酸的环化： 通过溴或碘代酸，在合适催化剂的存在下，进行环台形成内酯。如k r u i z i n g a 6 l 】用铯盐催 化不同长链的碘代酸，得到大环内酯化含物，并且随着碘代酸碳链的增长，二聚物的比例下降t 大环内酯的比例增加。其中十五内酗( n = 1 4 ) 的产率达到8 3 a 即蚴n c o o n c s 2 c 0 3 , d m f i ( c h z ) n c o o c s + 竺c ) = o d 其它形成酰氧键的成环方法： w h i t e 6 2 1 将羟基酸制成羟基酸三氟乙基酯，然后在锡试剂催化下合成大环内酯。结果表 明，环越大，产率越高。 ( 2 ) 形成碳氧键的成环方法：m i t s u n o b u 等岬1 报道了一种通过三苯基磷来活化羟基，而羧基 阴离子作为亲核试剂，在室温下关环得到大环内酯化合物。还有其他形成碳氧键的方法，但这种 方法用得最多。 中国农业大学博士学位论文第一章文献综述 + p h 3 p + c 2 h 5 0 i n = n i o c 2 h 5 o0 p h 3 一。g ： l + o = p p h 3 ( 3 ) 形成碳碳键的成环方法：形成碳碳键的方法很多，包括自由基环化反应、分子内钯催 化f 有机锡化合物的偶联反应及碳碳键形成反应等。自由基环化是近年来发展的合成大环内酯化 合物的一种特殊方法，主要指碳自由基对碳碳不饱和双键的亲核加成反应而形成大环内酯骨架。 具体的方法见董燕红0 1 的综述。 ( 4 ) 酶促内酯合成法：近年来，酶在有机合成中的应用日益广泛。有机介质中酶催化反应除 了具有酶在水中所具有的优点外，还具有提高非极性底物的溶解度、热力学平衡向合成方向移动、 抑制有水参与的副反应、产物易分离纯化等特点。如m a m d a p u r 6 3 1 应用猪胰脂酶( p p l ) 合成l ，4 - 二 烯人环内酯信息素。产率达7 8 。 h o ( h 2 c ) 厂、尸c o o c h ( i m ；凳高+ 总之，利用长链化台物合成大环内酯的方法有很多。长链化合物关环一般需要高度稀释，而 且除了分子内关环外，还容易发生分子问作用，形成二内酯，不便于目标化合物分离。而且一般 情况下，反应慢，产率低，副产物多，合成起来比较困难。所以目前用得较多的合成大环内酯的 方法是扩环，这种方法能避免环合中遇到的困难，允许在正常的浓度下顺利得到产物，条件选择 适当时副产物也少。 2 扩环反应形成大环内酯 ( 1 ) 通过b a e y e r v i l l i g e r 氧化反应 6 4 1 在开链酮或环酮分子中插入氧生成相应的酯或内酯的反应。因在反廊过程中包含一个摹团从 碳原子向氧原子的迁穆，所以这一反应又称b a e y e r - v i l l i g e r 重排反应，这是一种分子内的重排。 白这一反应被发现以米，它为由酮合成酯及内酯类化合物带来了极火的方便。s t r u k u l l 6 ”总结门 纳了这反应的几大优点：当分子中有其它官能团存在时，这些官能团可不受影响，如用过 酸作氧化剂时不饱和酮的b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应中，氧化只发生在羰基基团上，而与羰基不共 9 磷 中国农业大学博士学位论文 第一章文献综述 轭的碳碳双键不受影响：根据不同迁移基团的迁移特性可有效地控制反应的立体化学，当然 也有一些例外，例如在双环体系中各种各样的立体电子效应也能影响氧原予插入的区域选择性； 当发生迁移的碳原子具有手性，则迁移前后其绝对构型保持不变；反应中可应用的氧化剂 和催化剂较多。 在这类反应中，一般以环酮为起始原料，在过氧酸的作用下，得到大环内酯。如果原料是不 对称酮，会得到两个大环内酯化合物。 ：。婴。6 。蛰：。 ( 2 ) 利用m i c h a e l 加成反应引入扩环所需要的原子 这类反应一般以环酮为起始原料，在羰基的位引入吸电子基团( 例如，- n 0 2 ，c n , - c o o c 2 瞄， s 0 2 p h 等) ，再根据扩环需要，通过m i c h a e l 加成引入相应的长链化合物，再关环得到大环内酯 化合物。 c o o k s o n 等l e a 报道以硝基环十二酮为原料，在弱碱存在下。与丙烯醛发生m i c h a e l 加成，再 用硼氢化钠还原，接着在氢氧化钠甲醇溶液作用下直接关环，得到大环内酗化合物但也得到部 分般环化合物。 1 1c h 2 = c h c h o ，e t a ntt h f 2 ) n a b h 4 n a o h c h 3 0 h 0 23 ) 4 m h c i 综上所述，台成大环内酯的方法有很多，但归纳起来只有上述两大类，这两类方法各有特点， 长链化合物关环方法一般合成