（有机化学专业论文）叔胺催化azamichael加成反应的研究.pdf

i 摘 要 自 2 1 世纪初 barbas，list，jacobsen，j rgensen, macmillan等开拓性的研究 工作之后，有机催化领域正吸引着越来越多研究者的关注和加入， “有机催化的 金色时代”已经悄悄来临。2 0 0 0年至今，有机催化发展异常迅速，几乎每天都 有新的有机催化反应例子的报道出现在电子期刊中。但不对称有机催化的 aza- michael加成反应直到 2 0 0 5 年底才有一篇相关的报道，机遇和挑战都激起了 我们开展本文工作的兴趣。 本论文为建立一个手性叔胺类有机小分子催化的不对称aza- michael加成反 应体系进行了初步的尝试。 首先基于已报道过的氮亲核子，我们设计并合成了肼的衍生物、磺酰胺和 酰亚胺三大类不同的氮亲核子； 并在奎宁催化的对 - 硝基苯乙烯共轭加成的模型 反应中进行评价， 成功地筛选出了活性最高的氮亲核子4- 硝基邻苯二甲酰亚 胺。 随后对4 - 硝基邻苯二甲酰亚胺与硝基烯烃的有机催化不对称michael加成进 行了较为系统的研究。对催化剂、溶剂、反应温度、反应时间等影响因素分别 进行了考察。在优化后的反应条件下，获得了最高93%的产率和11%的对映选择 性。 最后对4- 硝基邻苯二甲酰亚胺的michael受体的普适性也进行了考察，考察 了4- 硝基邻苯二甲酰亚胺对a, - 不饱和醛、a, - 不饱和酮、a, - 不饱和羧酸酯以及 a, - 不饱和酰胺等michael受体的共轭加成活性， 并与邻苯二甲酰亚胺做了平行的 比较。 关键词：不对称有机催化，aza- michael加成，手性叔胺，奎宁， 4 - 硝基邻苯二甲酰亚胺 ii a b s t r a c t since the ground- breaking work of barbas, list, jacobsen, jrgensen, macmillan and many other researchers in the early 2000s, the field of organocatalysis has attracted more and more attention and participation. “ the golden age of organocatalysis” has already dawned. under the breathtaking pace of growth in the field of organocatalysis since 2000, a day hardly passes without a new organocatalytic reaction emerging in the electronic journals. however, only one article with regard to asymmetric organocatalytic intermolecular aza- michael addition had been reported by the end of 2005, both opportunities and challenges triggered us to carry out the work in this thesis. to develope a reaction system of asymmetric organocatalytic aza- michael addition catalyzed by tertiary amines, some preliminary investigation was conducted. firstly, three types of n- nucleophiles including hydrazine derivatives, sulfonamides and imides were designed and prepared. after the evaluation in the model reaction of conjugate addition of - nirtostyrene catalyzed by quinine, 4- nitrophthalimide was screened out as the most efficient n- nucleophile. the organocatalytic aza- michael addition of 4- nitrophthalimide to nitroolefins was systematically studied in the second part of this work, and the effects of catalyst, solvent, temperature and reaction time were evaluated successively. a high yield up to 93% and a moderate enatioselectivity of 11% e.e. were gained under the optimized reaction conditions. finally, we examined the scope of michael acceptors of 4- nitrophthalimide. the activities of conjugate addition of 4- nitrophthalimide to a series of michael acceptor such as a, - unsaturated aldehydes, ketones, carboxylic esters and amides were investigated. a parallel experiment using phthalimide as the n- nucleophile was also iii conducted. key words: asymmetric organocatalysis, aza- michael addition, tertiary amine, quinine, 4- nitrophthalimide 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集 体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中 以明确方式标明。本人完全意识到，本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本 人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 保密，在_年解密后适用本授权书。 不保密。 （请在以上方框内打“” ） 学位论文作者签名： 指导教师签名： 日期： 年 月 日 日期： 年 月 日 本论文属于 1 1 绪 论 1 . 1 引言 有机催化继过渡金属催化和酶催化之后第三类不对称有机合成 的有效方法 门捷列夫的自传中有这样一句评介： “化学家物质的转换者” 。这句话 精辟地揭示了化学的一个主要目标从简单易得的原料出发，在可控且经济 的条件下合成有价值的化合物。显而易见，考虑到手性化合物的重要性，不对 称过渡金属催化和酶催化非常符合这样的要求，提供了最好的原子经济性，近 半个世纪以来在药物，农用化学品，精细化学品和合成中间体的不对称合成领 域，得到了极大的发展和应用。2001年诺贝尔化学奖授予了致力于“手性催化 氢化”的william r. knowles和noyori及在“手性催化氧化”领域作出杰出贡献 的k. barry sharpless，可以说是对过渡金属催化领域的重要性的最好肯定1。近 些年来，生物催化不对称合成领域也取得了巨大进展。例如：人们可以从生物 体中提取有用的酶，通过化学修饰或基因突变等手段来提高酶的活性。2004年 willey- vch出版社出版的“工业化的不对称催化”清楚地论述了过渡金属催化 和酶催化在光学纯化合物的合成工业中形成的共同繁荣和白热化竞争，不过这 两类催化剂互补的特性也逐步显现2。 但是在21世纪初，除了过渡金属催化和酶催化以外，第三类催化不对称有 机合成的方法有机催化（organocatalysis）也叫有机小分子催化已经出现1。 有机催化剂是主要由碳、氢、氧、氮、磷、硫等元素组成的纯粹的有机小分子， 其催化过程并不需要过渡金属或其它金属的介入，因此有机催化剂也就具有许 多过渡金属催化剂和酶催化剂所不具有的优点。如有机催化剂廉价、易得、稳 定、无毒，对水和空气也相对稳定，有机催化反应大部分都不需要在惰性气体 保护、低温、绝对无水等条件下进行；此外，其不含过渡金属，在药物合成中 2 不会造成重金属残留的问题。figure1.1列举了至今出现的一些典型的有机催化 剂。 n o h n h n n bn h boc o n h h t- bu hn o ch3 h h3c n h cooh l- 脯氨酸 1 oh n och3 奎宁 2 o n br 相转移催化剂 3 三肽 4 n n h o ch3 ch3 n h n h n s 咪唑啉酮 5 硫脲催化剂 6 o o o o o h3c ch3 o ch3 h3c d- 果糖衍生的酮 7 ar o o ar p o oh 手性磷酸催化剂 9 oh oh ar ar ar ar h3c h3c 酒石酸衍生的催化剂 8 图1.1 一些典型的有机催化剂 figure 1.1 a selection of tipical organocatalysts 不过，早在近一个世纪之前，就已经出现了不对称有机催化反应的报道。 例如： 1912年bredig和fiske两位科学家报道了奎宁和奎宁丁都可以加快的氰化氢 对芳香醛的加成反应，并发现加成产物是光学活性的，且它们的构型完全相反， 但产物的ee值都小于10%，没有太大的应有价值也没有引起足够的重视2。 因此， 从原则上来说，不对称有机催化是有机化学的最老的一个分支，只是有机催化 开始阶段主要集中在机理研究和仿生本质性的研究上面，其相对低的对映选择 性妨碍了其在有机合成上的真正应用。二十世纪六十到八十年代才逐渐零星出 现了高对映选择性有机催化的例子。例如，1960年初pracejus就报道了1 mol% o- 乙酰基奎宁催化的甲醇对苯基甲基烯酮的加成可获得74%的ee值；1971年的 hajos- parrish- eder- sauer- wiechert反应， 即l- 脯氨酸催化的分子内aldol环化反应， 以及1981年inoue报道的环状二肽催化的醛的氢氰化反应等等2。但这一时期由 3 于过渡金属催化和酶催化的蓬勃发展，不对称有机催化并没有引起足够的重视。 直到21世纪初在list，macmillan等人突破性进展的启发下，不对称有机催化才 重获青春迅速地发展起来。如figure1.1所示，自2000年开始一系列有机催化剂被 先后合成和筛选出来2。l- 脯氨酸1能对映选择性催化aldol、mannich、michael 等反应；金鸡纳碱衍生物如奎宁2或相转移催化剂3可分别用于不对称的 morita- baylis- hillman反应和脂肪族碳上的亲核取代反应； 三肽4可不对称催化叠 氮对a, - 不饱和酰亚胺的michael加成；macmillan催化剂咪唑啉酮5可用于a, - 不 饱和烯醛的共轭加成和氢化反应；硫脲6也可用于不对称氢氰化反应、michael 加成反应等；在d- 果糖衍生物7为催化剂，过硫酸盐提供氧源的体系中，可催化 一系列烯烃的不对称环氧化；酒石酸衍生物8即taddol，通过手性二醇的氢键 可以高对映选择性地诱导hetero- diels- alder反应；手性磷酸9，作为手性质子酸 类催化剂，首先由akiyama报道用于mannich类型的不对称催化反应3，此外手 性磷酸9还可催化醛亚胺的磷氢化、aza- diels- alder、friedel- crafts、还原胺化的 还原等反应4。 与早期的研究相比，先进分析技术的运用以及理论和计算化学的辅助，有 机催化的前景性和可开拓性得到了大大的提高，这几年在反应实例不断扩充和 理论不断完善的同时，其在工业上的应用也得到了同步的发展2。总之，不对称 有机催化在短短的几年时间里已发展成为强有力的、应用广泛的第三种催化不 对称合成的有效方法。 1 . 2 有机催化的共轭加成反应 在众多有机合成的方法中，亲核试剂对缺电子烯烃的共轭加成无疑是形成 c- c和c- x（n、o、s、se等）最常用的方法。近几年有机催化不对称共轭加成 也得到了很大的发展，并越来越受化学家们的重视。从figure1.2有关有机催化不 对称共轭加成的文章占有机催化文章总数的比例可见一斑，且该领域文章数有 明显的逐年上升的趋势。 4 2 0 0 6 2 0 0 5 2 0 0 4 2 0 0 3 2 0 0 2 2 0 0 1 2 0 0 0 0 5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 n u m b e r o f p u b l i c a t i o n s y e a r a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y t i c c o n j u g a t e a d d i t i o n s a s y m m e t r i c o r g a n o c a t a l y t i c r e a c t i o n s 图1.2 2000- 2006有机催化共轭加成和有机催化方面发表的文章（来源：scifinder） figure 1.2 publications for asymmetric organocatalytic conjugate additions and organocatalytic reactions during 2000- 2006. source: scifinder 从催化角度来讲，有机催化共轭加成过程中催化剂对底物的活化，可分为 活化亲核子、活化亲电子以及同时活化亲核子和亲电子三种活化方式5。催化剂 既可通过弱的相互作用如氢键（figure 1.3，b）或离子对（figure 1.3，a）活化 底物，也可通过强的相互作用如共价键来活化底物（figure 1.3，c和d）。催化 剂不同，其活化底物的方式也会不一样。例如，对映选择性相转移催化反应中， 手性相转移催化剂通过离子对为亲核子提供了一个手性环境（figure 1.3，a）； 金鸡纳碱及其铵盐衍生物是这类催化剂的典型代表。另一方面，含有氢键供体 的有机催化剂则可以通过氢键活化亲电子，氢键可降低michael受体的电子云密 度而达到活化底物的目的；脲、硫脲、二醇、联萘酚和羟基酸等结构作为氢键 供体都成功地整合到手性的有机催化剂中2。至于共价催化，伯胺和仲胺类催化 剂既可以通过可逆形成手性的烯胺来活化亲核子（figure 1.3，c）也可以通过形 成亚胺正离子来活化受体（figure 1.3，d）。此外，双官能团有机催化剂还能同 时活化反应中亲核和亲电组分。 r o nucation* a nu r o n h r n h s r b n r r r o c nu r n d r r 图1.3 共轭加成中有机催化活化方式 figure 1.3 organocatalytic activations in conjugate addition reactions 5 本文的工作主要基于figure 1.3- a中的催化活化模型，选用报道较少的手性 叔胺类化合物作为有机催化剂； 手性叔胺作为有机碱夺取氮亲核子n- h键上的酸 性质子的同时还可以通过离子对的相互作用为亲核子提供一个手性环境。 虽然不对称有机催化共轭加成在近七年时间里已有相当多的报道，可见最 近2007年的两篇综述6, 7。但在当代手性化学较为发达时期，催化不对称 aza- michael加成仍旧是一个挑战， 目前仍然没有发现一个对映选择性aza- michael 反应的通用方法，即使在过渡金属催化领域也是一样8。到2005年底，仅有一篇 关于不对称有机催化分子间aza- michael加成的报道。 1 . 3 有机催化 a z a - m i c h a e l加成的最新进展 氮亲核子对缺电子烯烃化合物的 michael 加成是组建 c- n 键常用的方法， 在合成上具有显著的重要性。例如，氮亲核子对 a, - 不饱和羰基化合物的加成可 以用来合成 - 氨基酸、1,3- 氨基醇、1,3- 二胺等有用化合物；对硝基烯烃的共轭 加成产物则可以转化 a- 氨基酸、1,2- 二胺等化合物。但与其重要性不相称的是， 高对映选择性催化 aza- michael加成一直是不对称合成领域一个较大的挑战，最 近几年才取得了一些较大的进展。20 世纪 90 年代末，金属催化领域以 jacobsen 等9为代表的研究者，在对映选择性催化 aza- michael 加成方面取得了一系列突 破。如，1999 年 jacobsen 报道了手性 al- salen 配合物催化叠氮酸对 a, - 不饱和 酰胺的加成，得到了最高达 97% ee 值（scheme 1.1） 。 n h ph oo r hn3, - 40, 24h 5 mol% catalyst n h ph oo rn3 catalyst = nn oo al me 58- 96% ee 图示 1.1 手性铝(iii)催化的叠氮酸对 a, - 不饱和酰亚胺的 aza- michael 反应 scheme 1.1 chiral salen- al (iii) complex catalyzed aza- michael reaction of hn3 with a, - unsaturated imides 6 有机催化 aza- michael 加成方面最早的报道是在 2000 年，波士顿学院的 miller 小组在美国化学会志上首次报道了三肽 11（scheme 1.2）催化的 tms- n3 对若干不饱和酰亚胺不对称 aza- michael 加成10。实际上该小组在 1999 年就开 始了叠氮对 a, - 不饱和羰基化合物共轭加成的手性催化剂的设计和合成的工作 11。该小组报道了以多肽类催化剂 10 为模板，更换氨基酸上残基 r1- r4，筛选 得到首个可用于此反应的高催化活性、高选择性的有机催化剂三肽 11。在此工 作的基础上，通过过渡态模型计算，对 11 的空间构象进行分析后，认为通过 - 位取代将 n- 端组氨酸残基进行刚性化后可以取得更好的对映选择性（scheme 1.2） 。事实上，正如scheme 1.3 所总结的， - 位甲基化后的三肽 12 催化 tms- n3 对若干不饱和酰亚胺的加成确实可获得更好的对映选择性。通常，肽催化剂 11 或 12 的用量为 2.5 mol%时， ee 值最高可达 92%。产物 - 叠氮酰亚胺可较为方便 地经过氢化/boc- 保护及水解转化为 - 氨基酸12。 n o h n h n n bn h boc o n h h t- bu hn o ch3 h n o h n h n n bn h boc o n h h t- bu hn o ch3 h h3c n o h n h n n r1 h boc o n h r3 r2 hn o r4 10 11 12 图示 1.2 三肽 10 的优化 scheme 1.2 optimizations of tripeptide 10 n oo r n oo r 11 or 12 (2.5mol%) n3 tmsn3 t- bucooh,toluene n o o n3 n o o n3 n o o n3 cat. 11 97% yield, 63% ee 79% yield, 85% ee 84% yield, 82% ee cat. 12 90% yield, 78% ee 88% yield, 89% ee 89% yield, 84% ee 图示 1.3 三肽催化的 a, - 不饱和酰亚胺的 michael 加成 scheme 1.3 organocatalytic michael addition of a, - unsaturated imides employing tripeptides 7 此外，该小组在之前优化的 a, - 不饱和酰胺的叠氮化反应的条件下，通过 - 叠氮化和 1,3- 环加成两步反应， 高对映选择性地合成了一系列三唑啉或三唑类化 合物。如 scheme 1.4 所示，该方法经一个非常有效的 - 叠氮酰胺与烯/炔的分子 间或分子内的 1,3- 环加成反应，在不损失 - 叠氮化产物的光学纯度的情况下，可 以得到一系列非常有用的杂环化合物12。 n oo r n oo r n o o 12 (2.5 mol%) n3 n n n tmsn3 t- bucooh,toluene toluene, 130 r= ch2ch2c=ch toluene, 130 coomemeooc r=cy n oon n n 76%, 82% ee n oon n n coome coome 73%, 92% ee 83%, 86% ee n o on n n oac oac 77%, 92% ee 图示 1.4 12 催化对映选择性合成三唑类化合物 scheme 1.4 enantioselective synthesis of triazoles catalyzed by 12 在 2000 年 miller 小组的报道之后直到 2006 年一直没有有机小分子催化的 aza- michael加成方面的报道。 2006 年初 wang小组13的一篇关于金鸡纳碱衍生 物催化的三唑类化合物对硝基烯烃的不对称加成，才打破了沉寂。含氮杂环在 有机合成和药物化学甚至材料科学上都有着广泛的应用，因此其的合成研究引 起了很多研究者的兴趣。氮杂环对缺电子烯烃的不对称加成是合成这些手性的 杂环化合物最经常采用的方法。wang小组即在该篇文章中报道了有机催化苯并 三唑，三唑以及四唑对硝基烯烃的不对称 michael加成。如 scheme 1.5 所示，采 用脱甲基化后的奎宁 13 作催化剂，苯并三唑可以对芳香的硝基烯烃或杂环取代 的硝基烯烃以及脂肪族的硝基烯烃进行不对称共轭加成，产率达 64%- 90%，并 具有中等到优异的对映选择性（57%- 94% ee） 。硝基烯烃芳香环上的取代基对非 对映选择性具有很大的影响，邻位取代的硝基烯烃往往具有较高的对映选择性 （80- 94% ee） ，对位取代的硝基烯烃的对映选择性相应地偏低（70- 78% ee） 。 8 n h n n + r no2 13 (10 mol%) ch2cl2, 25 n n n r no2 oh n oh 13 r ph 4- bnoc6h4 2- bnoc6h4 2- phco2c6h4 2- thienyl phch2ch2 n- c6h13 time (h) 24 48 48 36 48 48 24 yield (%) 87 73 87 75 79 83 76 ee (%) 70 78 92 94 80 57 64 图示 1.5 13 催化的苯并三唑对硝基烯烃的对映选择性 michael 加成 scheme 1.5 enantioselective michael addition of benzotriazole to nitroolefins catalyzed by 13 2006 年中，macmillan 等14报道了咪唑啉酮 14 的对甲苯磺酸盐催化的 n- 硅氧基氨基甲酸酯对 a, - 不饱和醛的不对称 michael加成。n- 硅氧基氨基甲酸酯 作为氮亲核子非常关键，主要因为以下几点：1）n- 硅氧基氨基甲酸酯在该反应 中只起氮亲核子的作用，不会如咪唑啉酮 14 那样通过与 a, - 不饱和醛发生 1,2- 加成形成亚胺正离子中间体来参与竞争活化底物。2）该反应过程应该由动力学 控制， n- 硅氧基氨基甲酸酯中n- o 官能团恰恰可以通过 a- 电子效应来加强氮原 子的亲核性，如 scheme 1.6 所示。3）n- 硅氧基氨基甲酸酯中 n- h 具有一定的 酸性（pka = 9.0）也保证了该反应在动力学控制下，在氮原子进行亲核加成的同 时能顺利失去一个质子，得到 1,4- 加成产物。总的来说该氮亲核子的设计是非常 成功的，其设计思路值得后面研究者们借鉴。在优化条件下， n- 硅氧基氨基甲 酸酯对一系列 a, - 不饱和醛的非对映选择性有机催化的共轭加成可高产率 （69- 92%）得到相应的 - 胺基醛，且具有较高的光学纯度（87- 97% ee） 。 ronh2 o homo raised ron o osir3 h enchanced nucleophilicity (n- h) pka 9.0 图示 1.6 氮亲核子的设计：a- 效应可增强氨基甲酸酯的亲核性 scheme 1.6 nitrogen- nuceophile design: carbamate nucleophilicity enhanced by a- effect 利用该方法可以非常容易地得到手性的 - 胺基酸和 1,3- 胺基醇类化合物， 如 scheme 1.7 和 1.8 所示。 9 n h otbscbz pro + 14 (20 mol%) p- tsa, naclo4 pr cooh n otbscbz zn acoh pr cooh nh cbz 72%, 92% ee92% yield n n h o me me me 14 图示 1.7 - 胺基醛可转化成手性的 - 氨基酸 scheme 1.7 conversion of - aminoaldehydes to enantioenriched - amino acids n h otbsboc pro + 14 (20 mol%) r = ph3p=chco2me pr n otbsboc 71%, 92% ee o o tbaf acoh pr n boc o o 99%, syn/anti: 91/9 osmi2 pr nh boc o o 99%, 92% ee oh 图示 1.8 烯醛转化成 1,3- 氨基醇 scheme 1.8 conversion of enals to 1,3- amino alcohols. 肼类化合物是合成杂环、药物、农药和染料等的重要中间体， 于 2007 年初， j rgensen15小组首次报道了金鸡纳碱催化的苯腙对环状烯酮的不对称 michael 加成反应。由于肼的 n- n 键与羟胺n- o 键的结构类似，同样存在 a- 电子效应， 因此也可能为合适的氮亲核子。考虑到肼类化合物易与烯酮、烯醛形成亚胺正 离子中间体，作者因此将其衍生为 n- 甲基苯腙以降低其亲核性。n- 甲基苯腙在 金鸡纳碱 15 的催化下，能与不同取代的环己烯酮和不同大小的环状烯酮反应， ee 值 31- 77%不等（scheme 1.9） 。环的大小对产物的对映选择性有一定的影响， 随着环的扩大，对映选择性逐渐提高，环戊烯酮的对映选择性最低（31% ee） ， 而环辛烯酮的选择性最高（77% ee） ；环己烯酮的反应活性对环上的取代基较为 敏感， 4,4- 二甲基环己烯酮在无溶剂或化学计量的催化剂下都不与 n- 甲基苯腙发 生反应。 10 x y n nh + o n r n meo ho n (15, 20 mol%) et2o o n r n me n y x 31- 77% ee o n o n o n o n n ph n ph n n ph ph 87%, 31% ee100%, 60%81%, 72% ee83%, 77% ee 图示 1.9 苯腙和烯酮的 aza- michael 反应 scheme 1.9 aza- michael reaction of hydrazones with respect to enones 此外，产物的光学纯度可以通过重结晶进一步提高，加成产物用 nabh4还 原后羟基再用对溴苯甲酰氯保护， 经过一步重结晶后， ee值可由72%提高到97%。 通过产物的构型，作者提出了如 figure 1.4 的过渡态模型，并指出 model a为有 利的过渡态模型；不过在 1981 年 wynberg等就曾提出过类似的过渡态模型16。 o o n n meh n ar ar h o o n n meh n ar ar h model amodel b 图1.4 反应过渡态模型示意图 figure 1.4 schematic model of the reaction transition state 同样在2007年初，j rgensen小组还报道了氮杂环化合物对a, - 不饱和醛的不 对称加成17，苯并三唑和四唑类化合物继2006年wang的工作之后再次被用在对 映选择性有机催化的aza- michael加成中。氮杂环对a, - 不饱和醛的加成产物，有 很多都具有重要的生物活性， 如 voriconazole （伏立康唑， 抗真菌药） ， fluconazole （氟康唑，抗真菌药） ，losartan（氯沙坦，抗高血压药）等药物都含有该结构。 作者选用脯氨酸衍生物16作为催化剂，加入与催化剂等摩尔的苯甲酸能明显加 快反应；此外，降低反应物浓度也有利于对映选择性提高，当1,2,4- 三唑对a, - 不饱和戊烯醛的底物浓度由2.5 m降到0.1 m时， 产物的ee值由68%提高到了92%。 11 对于该反应体系，1,2,4- 三唑，5- 苯基四唑，三唑和苯并三唑都是合适的氮亲核 子。由于加成产物存在外消旋的现象，为得到较高的对映选择性，5- 苯基四唑对 a, - 不饱和醛的加成需要在- 20下进行。与wang的工作相比，j rgensen等发现 三唑和苯并三唑对a, - 不饱和戊烯醛的加成存在两种区域异构体，1- 位和2- 位加 成产物的比例分别为2：1和3：2，如scheme 1.10 所示。 hn+ o r n h ar otms ar ar = 3,5- (cf3)2c6h3 16 10 mol% toluene, phcooh o r n o n n n o n n n n o n n n o n nn ph 78%, 92% ee 45%, 90% ee 30%, 80% ee20%, 81% ee 图示1.10 氮杂环对a, - 不饱和醛的不对称有机催化共轭加成 scheme 1.10 enantioselective organocatalytic conjugate addition of n- heterocycles to a, - unsaturated aldehydes 作者基于产物绝对构型，并结合对中间体化合物和相关过渡态进行的dft 理论计算，提出了如下的催化循环（scheme 1.11） 。 n h2 ar otms ar o et n ar otms ar et n n h n n ar otms ar et n n h n n ar otms ar et n n n h o et n h n n h2o ts1ts2 图示1.11 中间体和过渡态计算提出的催化循环 scheme 1.11 proposed catalytic cycle with intermediates and transition states 12 质子化的催化剂跟一分子烯醛结合，失去一分子水之后形成亚胺正离子中 间体，1,2,4- 三唑的1位氮原子对a, - 不饱和醛的 - 位进行亲核进攻，然后质子转 移到烯胺的a- 碳上面。最后亚胺正离子水解就得到了该michael加成产物。通过 过渡态计算作者指出以下两点：1）第一步催化剂与底物a, - 不饱和醛形成的两 种构型异构中间体（e- 和z- 型） ，e- 型要比z- 型稳定，且催化剂的ar- 和- tms基 团刚好挡住e- 型中间体的si面，ts1中1,2,4- 三唑从位阻小的re面进攻，所得到的 构型与实际所得倒产物构型是一致的。2) ts2中，质子转移到a, - 不饱和醛的a- 碳上面，既可以从1,2,4- 三唑上的氮原子转移，也可以由一个水分子介入进行两 次质子转移，dft计算结果表明，水分子介入的质子转移的过渡态能垒要低于直 接从三唑环上进行的转移。 + or n h ph otms ph 17 20 mol% chcl3, 4hor n n h ohboc o boc 75- 94% yield 90- 99% ee 图示1.12 手性胺催化的5- 羟基异恶唑烷的对映选择性合成 scheme 1.12 a chiral amine- catalyzed enantioselective formation of 5- hydroxyisoxazolidines 2007年初，c rdova等18报道了一个通过三甲硅基保护的二芳基脯氨醇17催 化的分子间aza- michael加成和分子内形成半缩醛串联合成5- 羟基异恶唑烷的方 法。 5- 羟基异恶唑烷是合成胺基醇和 - 氨基酸的一类重要中间体。 作者使用n- boc 或n- cbz羟胺作为氮中心的michael供体，该供体具有很高的化学选择性，产物主 要为aza- michael加成产物。在优化条件下（三氯甲烷作溶剂， 20 mol%的催化剂， 4下搅拌），n- boc或n- cbz保护了的羟胺与不同的a, - 不饱和醛进行反应，可 得到一系列非常有用的5- 羟基异恶唑烷，对映选择性较高，ee值都处于90%- 99% 之间，产率75%到94%不等，与芳香族的a, - 不饱和醛相比，脂肪族的烯醛一般 需要更长的反应时间。5- 羟基异恶唑烷经naclo2氧化或nabh4还原之后，可以转 化为相应的 - 氨基酸或1,3- 胺基醇（scheme 1.12）。 13 有两点值得注意的是，该反应中没有添加其它酸组分来加快反应，另外羟 胺的羟基不被保护非常的关键，因为第一步共轭加成是一个可逆的过程，裸露 的羟基有利于后一步分子内半缩醛的形成，因此促使整个平衡右移，完成与 aza- michael的串联。在与肉桂醛加成的例子中，作者对n- cbz羟胺和羟基保护了 的n- cbz羟胺进行了比较， 羟基保护了之后， 甚至不能形成任何共轭加成的产物， scheme 1.13是该反应的催化循环示意图。 n h n r o r nh ho pg - h+ n nr ho pg h n nr ho pg h2o o rn ho pg n o oh r pg 图示1.13 手性胺催化的5- 羟基异恶唑烷的对映选择性合成的可能反应途径 scheme 1.13 a plausible reaction pathway for a chiral amine- catalyzed enantioselective formation of 5- hydroxyisoxazolidines 在2003年，takasu和masataka等就报道了一个中等对映选择性的分子内 aza- michael反应的例子19。作者对macmillan的咪唑啉酮类催化剂催化的多巴胺 衍生物分子内aza- michael加成进行了研究。 发现吲哚的咪唑啉酮18盐酸盐催化效 率最高，对映选择性最高可达到53% ee值。得到的手性四氢异喹啉是许多药物合 成中所需要的重要中间体（scheme 1.14）。 下面是两个相关的环加成反应的例子。 2004年yamamoto20和hayashi21分别 报道了对映选择性的o- nitroso aldol/michael串联反应。该亚硝基的diels- alder环 加成反应可以看作是o- nitroso aldol缩合和分子内的aza- michael反应的一个串联 (scheme 1.15)。虽然只有中等收率，但对映选择性都较高（98- 99% ee）。 14 meo meo n meo meo cho h nr o meo ome o r nh n hn o meoh, h2o, rt, 10 d a 90%, 46% ee r: - ch=ch2 b 85%, 53% ee r: - me c 70%, 34% ee r: - ph d 88%, 43% ee r: - ch2ch=chch3 e 0% r: - tbu f 0% r: - cf3 18 图示1.14 通过aza- michael环化不对称合成1,2,3,4- 四氢异喹啉 scheme 1.14 the asymmetric synthesis of 1,2,3,4- tetrahydroisoquinolines via aza- michael cyclization 在yamamoto的工作中(scheme 1.16)，脯氨酸的四唑衍生物19能很好地催化 此类反应，但当底物为环庚烯酮时，四唑催化的产率只有14%，换用20 mol%的 脯氨酸做催化剂时，产率可提高到51%，且有非常高的对映选择性（99% ee）。 n o r + o n h r2r1 n r2 r1o n r h+, h2o o n r o 图示1.15 o- nitroso aldol/michael的分步反应 scheme 1.15 stepwise o- nitroso aldol/michael reaction o r r n + n o r n h n h n n n 19 20 mol% mecn, 40 c n o or r r n 14- 64%, 98- 99% ee 图示1.16 不对称有机催化的o- nitroso aldol/michael串联反应 scheme 1.16 enantioselective organocatalytic tandem o- nitroso aldol/michael reaction hayashi的所用的催化剂为 l- 脯氨酸和 l- 4- 硅氧基脯氨酸，二者都具有大于 99% ee 的对映选择性，4- 硅氧基脯氨酸较脯氨酸而言具有更高的催化活性。在 4,4- 二甲基环己烯酮的例子中，在催化剂用量为 30%，2.5 当量的亚硝基苯下， 脯氨酸催化所得产率只有 27%，而 4- 硅氧基脯氨酸的收率可达到 76%。 2006 年，takashi22报道了利用脯氨酸催化环化反应，提出了一个以 9- 对甲 15 苯磺酸- 3，4- 二氢- - 咔啉为起始原料，高对映选择性和高非对映选择性合成 ent- dihydrocorynantheol 的简洁方案。其中最关键一步， 9- 对甲苯磺酸- 3，4- 二 氢- - 咔啉与 3- 乙基- 3- 丁烯酮的关环反应，在 30 mol%脯氨酸催化下，可同时产 生两个手性，具有 89%的产率和 99%的 ee 值，以及大于 99%的非对映选择性 （scheme 1.17）。 n n ts + o n h cooh 30 mol% n n ts o h h 85%, 99% ee, 99% de three steps n n tsh h oh h ent- dihydrocorynantheol 图示1.17 ent- dihydrocorynantheol的合成 scheme 1.17 synthesis of ent- dihydrocorynantheol 本节综述了目前所报道的不对称有机催化的aza- michael反应方面所有例子， 可以看到数目非常有限。总的来说，目前还没有一种通用不对称有机催化 aza- michael的方法，在今后的几年里，不对称催化的aza- michael反应将一直是不 对称有机催化领域乃至手性合成领域的一大挑战。相信在这个有机催化的“黄 金时代” ，会有更多更有效对映选择性更高的反应陆续被研究者们发现和报道。 1 . 4 本论文的研究背景、内容和意义 从前一节我们了解到， 自2000年波士顿学院的miller小组在angew. chem. int. ed.首次报道了三肽催化叠氮酸对a, - 不饱和酰亚胺的不对称共轭加成之后到 2006年初，除开2003年takasu和masataka等报道的分子内aza- michael反应的例 16 子，可以说不对称有机催化的aza- michael加成反应沉寂了有近六年之久。2006 年初wang等报道了金鸡纳碱衍生物催化的三唑类化合物对硝基烯烃的不对称加 成，而那时本论文的相关工作才刚刚起步，虽然当时也考虑到了去寻找叠氮结 构类似的化合物作为亲核子，但当时的亲核子的设计与筛选思路并不是很清晰， 与三唑类氮亲核子擦肩而过。三唑类化合物应该是活性非常好的氮亲核子，不 仅在有机碱的催化下可以跟硝基烯烃反应，后来我们证实在叔胺的催化下，还 可以跟烷基或芳香的a, - 不饱和醛（如巴豆醛或肉桂醛）反应，其还可