（有机化学专业论文）大环多胺唑类新化合物的合成及其化学生物学研究.pdf

摘要 大环多胺唑类新化合物的合成 及其化学生物学研究 有机化学专业硕士研究生李硕 指导教师周成合教授 向清祥教授 摘要 l ，4 ，7 ，1 0 四氮杂环十二烷含有四个氮原子，可与过渡金属、镧系金属等阳离子形成配合物， 也可与多种功能基团连接，冈此四氮杂大环多胺具有广泛的用途，如其金属配合物可用作核 磁共振显影剂、荧光探针、d n a 裂解剂、仿酶模型以及用作放射性治疗的药物等。本文基于 国内外大环多胺类化合物的研究现状，设计合成了大环多胺类唑新化合物及其金属配合物， 进行了其化学生物学研究，包括仿碳酸酐酶水解、d n a 切割、超分子识别性能研究与体外抗 微生物活性检测。 以1 ，4 ，7 ，1 0 - 四氮杂环十二烷为原料，通过叔丁氧羰酰基( ( b o c ) 2 0 ) 的保护，以对二苄溴、吡 啶二苄溴为桥连接一系列唑类化合物，合成了大环多胺1 ，2 ，4 三唑、咪唑、吡唑、苯并咪唑新 化合物。经过h b r 脱保护基后，再分别与z n ( i i ) 和c u ( i i ) 配位，形成单唑和双唑金属络合物 超分子。本文共合成得到3 9 个化合物，其中3 3 个为新化合物。合成的所有人环多胺类新唑 化合物及其金属配合物经1 h n m r 、m s 、元素分析对其结构进行了确证。 研究了5 个大环多胺单咪唑和5 个人环多胺单苯并眯唑共1 0 个金属配合物仿碳酸酐酶催 化水解0 【吡啶甲酸酯，发现它们均能在生理条件下对底物进行有效水解。大环多胺苯并咪唑 类金属配合物将水解速率提高了1 4 2 4 3 7 倍，而大环多胺咪唑类金属配合物则提高了1 1 5 8 6 9 倍。 研究了4 个大环多胺单唑配合物和2 个大环多胺双苯并咪唑金属配合物对核苷和碱基的 超分子识别作用，结果表明：( 1 ) 部分被检测的主体分子均表现出较好的超分子识别能力。( 2 ) 主客体可形成1 ：1 或1 ：2 的超分子配合物。( 3 ) 以间二苄基为桥的人环多胺单唑锌配合物，双 苯并咪唑锌配合物均对胞嘧啶( c y t o s i n e ，c y t ) 具有较强识别能力。 大环多胺类单、双唑类金属配合物对d n a 切割的研究表明，在生理条件下大环多胺类单、 双唑类金属配合物均具有较好的d n a ( p u c l 8 ) 裂解能力，能够在短时间内将质粒d n a 水解生 成f o r m ( i i ) 构型。 t 两南火学硕十学位论文 检测了人环多胺唑类配合物的抗细菌、抗真菌活性。体外抗微生物研究显示大环多胺单 唑配合物具有抗细菌、抗真菌活性，而大环多胺双唑配合物的抗细菌、抗真菌活性更加显著， 强丁临床药物氟康唑和氯霉素。特别是化合物7 0 a l 、7 0 a 2 对变形杆菌的抗菌作用较强，其半 抑制浓度m i c s o 为0 5 1 嵋m l 。它们作为抗菌、抗真菌药物具有进一步值得开发的潜力。 关键词：1 ，4 ，7 ，1 0 四氮杂大环咪唑超分子识别水解抗菌 i i ab s t r a c t s y n t h e s i so f n o v e lc y c l e na z o l ec o m p o u n d s a n dt h e i r r e s e a r c h e s i nc h e m i c a lb i o l o g y m a jo r i t yi no r g a n i cc h e m i s t r y ：l is h u o a d v is o r ：p r o f d r z h o uc h e n g h e p r o f d r x i a n gq i n g x i a n g a b s t r a c t 1 ，4 ，7 ，10 一t e t r a a z a c y c l o d o d e c a n e ( c y c l e n ) c o n t a i n sf o u rn i t r o g e na t o m s ，c o u l dc o o r d i n a t ew i t h t r a n s i t i o nm e t a li o n sa n dl a n t h a n i d ei o n st of o r mc o m p l e x e s ，a n da l s oc o u l db ef u n c t i o n a l i z e dw i t h v a r i o u sm u l t i f u n c t i o n a lg r o u p s ，t h u sc y c l e nd e r i v a t i v e se x h i b i tw i d eu s ea sl u m i n e s c e n tp r o b e s ，d n a c l e a v a g ea g e n t s ，e n z y m em o d e l s ，m a g n e t i cr e s o n a n c ei m a g i n g ( m r i ) c o n t r a s ta g e n t sa sw e l la s r a d i o i m m u n o t h e r a p y i nt h i st h e s i s ，b a s e d o nt h ec u r r e n tr e s e a r c hs i t u a t i o no fm a c r o c y c l i c p o l y a m i n e s ，as e r i e so fn o v e lc y c l e na z o l ec o m p o u n d sw e r ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d ，t h e i rm e t a l c o m p l e x e sw e r ep r e p a r e d ，a n dt h e i rc h e m i c a lb i o l o g yp r o p e r t i e si n c l u d i n gc a t a l y t i ch y d r o l y s i sb y m i m i c k i n g c a r b o n i c a n h y d r a s e ，d n ac l e a v a g e ，s u p r a m o l e c u l e rr e c o g n i z a t i o n a sw e l la s a n t i m i c r o b i a la c t i v i t i e si nv i t r ow e r ei n v e s t i g a t e d c y c l e na st h es t a r t i n gm a t e r i a lw a sp r o t e c t e d b yd i - t e r t - b u t y ld i c a r b o n a t e ( b o c 2 0 ) ，c o u p l e d w i t hx y l e n eb r o m i d eo rp y r i d i n em e t h y l e n ed i b r o m i d e ，a n dt h e nr e a c t e dw i t has e r i e so fa z o l e c o m p o u n d st oa f r o r dp r o t e c t e dn o v e lc y c l e nt r i a z o l e ，i m i d a z o l e ，p y r a z o l e ，b e n z i m i d a z o l ed e r i v a t i v e s a f t e rd e p r o t e c t i o nb yh b r , t h e s en o v e lc y c l e na z o l e sw e r ec o o r d i n a t e dw i t hz n ( i i ) o rc u ( i i ) i o n s t of o r mc o r r e s p o n d i n gc y c l e nm o n o - a z o l ea n dd i - b e n z i m i d a z o l ec o m p l e x e s t h i r t yn i n ec o m p o u n d s i n c l u d i n g3 3n e wo n e sw e r es y n t h e s i z e d t h e s es t r u c t u r e so fn e wc y c l e na z o l e sa n dt h e i rc o m p l e x e s w e r ec o n f i r m e db y1 h n m ra n dm ss p e c t r aa sw e l la se l e m e n t a la n a l y s e s t e nm e t a lc o m p l e x e si n c l u d i n gf i v e c y c l e nm o n o - i m i d a z o l ec o m p l e x e sa n df i v ec y c l e n m o n o - b e n z i m i d a z o l ec o m p l e x e sw e r ee m p l o y e da sc a r b o n i ca n h y d r a s em o d e l st oc a t a l y z et h e h y d r o l y s i so fp n p pp n i t r o p h e n y lp i c o l i n a t e ) t h er e s u l t ss h o w e dt h a ta l lt h e s ec o m p l e x e sc o u l d e f f i c i e n t l yh y d r o l y z et h ep n p po np h y s i o l o g i c a lc o n d i t i o n s t h eh y d r o l y t i cr a t e so ft h ep n p p c a t a l y z e db yc y c l e nb e n z i m i d a z o l ec o m p l e x e sw e r e1 4 2 4 3 7f o l dc o m p a r e dw i t hn o n c a t a l y s i s ， a n d11 5 8 6 9f o l db yc y c l e ni m i d a z o l ec o m p l e x e s i i i 两南大学硕十学何论文 t h es u p r a m o l e c u l a lr e c o g n i t i o na b i l i t i e so f4c y c l e nm o n o a z o l ec o m p l e x e sa n d2c y c l e n d i b e n z i m i d a z o l ec o m p l e x e st ob a s e sa n dn u c l e o s i d e sw e r ei n v e s t i g a t e d t h er e s u l t sr e v e a l e dt h a t ( 1 ) s o m et e s t e d c y c l e nm o n o a z o l e a n dd i b e n z i m i d a z o l ec o m p l e x e se x h i b i tg o o d s u p r a m o c u l a r r e c o g n i t i o n ( 2 ) t h eh o s tc o m p o u n d sc o u l df o r m1 ：1 o r1 ：2s u p r a m o l e c u l a lc o m p l e x e sw i t ht h e g u e s t s ( 3 ) t h ec y c l e nm o n o - a z o l ez n ( i i ) a n dt h ec y c l e nd i b e n z i m i d a z o l ez n ( i i ) c o m p l e x e sw i t h m - p h e n y l e n es p a c e rc o u l dr e c o g n ! z et h ec y t o s i n es i g n i f i c a n t l y t h ed n ac l e a v a g e e x p e r i m e n t ss h o w e dt h a tm o s to ft h e c y c l e n m o n o a z o l ea n d d i b e n z i m i d a z o l ec o m p l e x e sc o u l dc l e a v ee f f i c i e n t l yd n a ( p u ci8 ) o np h y s i o l o g i c a lc o n d i t i o n s ，a n d h y d r o l y z et h ed n a t op r o d u c ef o r m ( i i ) t y p ei ns h o r tt i m e t h ea n t i m i c r o b i a la c t i v i t i e so fc y c l e na z o l ec o m p l e x e s nv i t r od i s p l a y e dt h a tt h ec y c l e n m o n o a z o l ec o m p l e x e sh a da n t i b a c t e r i a la n da n t i f u n g a la c t i v i t i e s ，a n dt h ec y c l e nd i b e n z i m i d a z o l e c o m p l e x e sp o s s e s s e ds i g n i f i c a n t l ya n t i b a c t e r i a la n da n t i f u n g a la c t i v i t i e si nc o m p a r i s o nt ot h ec l i n i c a l d r u gf l u c o n a z o l ea n dc h l o r o m y c e t i n e s p e c i a l l yt h ec o m p o u n d s7 0 a l 、7 0 a 2 s h o w e dg o o d a n t i b a c t e r i a la c t i v i t i e st o w a r d sb p r o t e u sw i t hm i c 5 0 = 0 5 1 峙m l a l lc y c l e na z o l em e t a l c o m p l e x e s a le p r o m i s i n ga n dw o r t h i n gf u r t h e rr e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n ta s a n t i b a c t e r i a la n d a n t i f u n g a la g e n t s 1 ( e yw o r d s ：l ，4 ，7 ，1 0 一t e t r a a z a c y c l o d o d e c a n e i m i d a z o l e i v s u p r a m o c l e c u l a rr e c o g n i t i o nh y d r o l y s i s a n t i m i c r o b i a l 符号说明 3 独创性声明 本人提交的学位论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。论文中引用他人已经发表或出版过的研究成果，文中已加了 标注。 ， 学位论文作者： 搬签字日期：炉7 年s 月 加日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解西南大学有关保留、使用学位论文的规 定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅。本人授权西南大学研究生部可以将学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书，本论文：i - 1 不保密，口保密 期限至年月l h 学位论文作者签名：极 签字日期：矽呷年s 月加日 导师签名： 辨魄彳n 朋 f 第1 章大环多胺化合物的化学生物学研究概况 第1 章大环多胺化合物的化学生物学研究概况 大环多胺及其金属配合物的研究是超分子化学领域中极富挑战性的热点之 一。随着对分子识别机制研究的深入，特别是超分子化学的发展，大环多胺及其 金属配合物在合成化学、生命科学中起着愈来愈重要的作用。通过对主体分子的 巧妙设计，对生命过程中的重要物质如核苷酸、d n a 、r n a 进行识别研究，对于 寻找治疗威胁人类生命的一些疾病的药物，阐明生命活动的基本过程等都具有重 要的理论和实践意义。可以预料，今后这方面的研究将会更加迅速，必将取得更 多优秀成果。 大环多胺化合物既能与带正电荷的离子发生配位作用，又可与带负电荷的有 机阴离子结合，以主客体的形式形成超分子集聚体。以大环多胺为主体分子可对 许多分子如双羧酸化合物、双肽、氨基酸、多胺等进行选择性识别；其某些金属( 如 铜、锌等) 的配合物不仅在生理条件下表现出较好的稳定性，同时又能对酶催化反 应的识别、选择性及生物介质等进行化学模拟，因此在很多新的领域如核磁共振 诊断、x 射线诊断、超声波诊断、放射性治疗、模拟水解金属酶、金属离子的分 离与回收等方面有潜在的应用前景。 此处主要就1 ，4 ，7 ，l o 四氮杂环十二烷( c y c l e n ) 的化学生物学研究作简要介绍。 1 1 大环多胺化合物的超分子识别作用 1 1 1 单大环多胺对金属离子的超分子识别作用 蒽是非常好的荧光基团，将其作为桥连基团连接大环与冠醚所得到的化合物l 是优良的金属离子探针，其中冠醚可以做为h + 、碱金属、碱土金属、铵离子等的 受体，而氮杂大环多胺也可作为受体，研究中发现冠醚在整个化合物的荧光发光 作用中起到主导作用1 1 。 h ：f - k p - - - - s h nn 、 ；u i l a c e r d a 2 1 研究了带巯基的大环多胺化合物2 的配位情况，结果如表1 1 所示。 h n n h r m 乙 两南大学硕十学何论文 表l lc u ，z n 2 和c d 二配合物稳定常数 t a b l e1 1t h es t a b l 0c o n s t e n t so ft h ec o m p l e x e so fc u 2 + , z n 2 + a n dc d 2 i o n k l 2 k c v c l e nk l 3 ，3 )k ( ：y c i a m c u 2 + 1 4 2 4 9 2 7 ，1 0 0 2 1 1 5 9 1 0 1 9 ，1 0 5 4 z n 2 + 1 1 9 14 7 37 2 92 5 7 c d 2 + 1 1 7 75 6 87 9 92 4 2 从表1 1 可得知： c u l 2 】 z n l 2 】 c d l 2 。在生理p h 条件下，化合物3 对c u 2 + 选择性较z n 2 + 、c d 2 + 强。 苯并咪唑作为侧链的大环多胺化合物4 可用作z n ( i i ) 探针，其最小监测范围为 z n 2 + 1 = 5 x 1 0 墙m 0 1 d m 一，且p h = 1 0 4 【3 】o h 几，( c h 2 ) 3 0 h h ：u ： h h 某些大环多胺形成的配合物可以在多分子间形成超分子化合物，这种特性也 可用于某些过渡金属的识别。c h p h b o n n i o e 等【4 j 报告了一种单e u ( i i i ) 配合物5 的时 间分辨荧光性能。在这e u ( i i i ) 配合物中与三个双吡啶中的五个n 原子和三个氧原 子配位，配位数为9 。配合物在d 6 d m s o 溶液中显示出是c 3 中心对称。在室温， 水溶液中分析其光谱性质，发现其具有长的发射态寿命0 = 1 8 5m s ) 以及相对较高 的量子产率( = 0 1 2 ) 。其配合物的稳定常数与e d t a 属于同一级别，在相同情况 下为l g k = 1 4 3 + 0 8 。在生物亲和测试研究中，发现其所具有的时间分辨荧光性能， 可用于时间分辨荧光显微镜。 将具有荧光的金属离子络合到大环配体上能够得到特定分子的荧光探针。 t b ( i i i ) 配合物6 ，在p h = 7 4 ，多种离子竞争条件下，可以选择性的结合z n ( i i ) ， 此时t b ( i i i ) 的荧光强度增加2 6 【5 1 。p o p e 等最近合成了此类z n 离子探针【6 1 。以此 为基础，化合物7 的激发态是p h 值与碱土金属浓度的函数 7 1 。通过分析这些配合 物在水中的光学特性，发现在3 0 0a m 以上的激发时，其基态与发射态可通过p h 与n a + 、i ( + 等离子来调节。配合物7 处在p h 为4 8 之间时，可以实现荧光的开 关；在p h = 7 4 时，t b ( i i i ) 配合物的荧光发射可以用n a + 、k + 来调节。由于其空间 大小更合适于n r 、k + 离子，相对来说7 a 更加敏感。 2 a v 一 n i r 厂 r 艮v h n n hr m 第1 章大环彩胺化合物的化学牛物学研究概况 静0 j 吨 h。h3c-,n)-=_d l 4 p a r k e r 等【8 】合成了很多出色的荧光配体结构，化合物8 将钯卟啉与手性的 y b ( i i i ) 配合物连接在一起，当有氧分子的存在，能够将钯卟啉的三线激发状态猝灭； 但当与d n a 的结合时，分子氧的作用被削弱，y b ( i i i ) 的荧光得到增强。 f a u l k n e r 9 】合成了一种f - d 型的自组装型化合物9 ，由不饱和镧系( y b ( u i ) ， t b ( i i i ) ，e u ( i i i ) ) d o t a 配合物和m = r u ( 1 i ) 或o s ( i i ) 配合物组成。这种m l c t 配 体能直接与镧系金属中心络合。 h n p h 89 g u n n l a u g s s o n 等合成了一种基于e u ( i i i ) 配合物的c u ( i i ) 荧光探针l o l l 0 j 。1 ，1 0 菲哕啉作为潜在的金属离子结合部位，化合物1 0 可被用于f - d f 型的三金属混合自 组装。通过自组装得到金属配合物的有c o ( i i ) 、f e ( i i ) 和c u ( i i ) 三种，其中c u ( i i ) 配合物为四金属配合物，由三个化合物1 0 自组装而成。化合物1 1 1 1 】在p h = 7 4 的水溶液中形成，并呈荧光开启状态，荧光强度增加，其对c u ( i i ) 更具选择性， 这是第一种f - d 混合金属自组装超分子配合物。 叱鼍帮h2c)nh 牌 h 3 c n - - c h 3 h 。孙- ：- 、村 一：3 叱i 延精吾n 洲3 h 鼢c h ： t la ：l n = y b 3 + ：b ：l n = n d 3 + 工、厂l_夕；o协一杪叫c。嚣。 o 两南人学硕十学何论文 d e s r u x 等研究了化合物1 2 的识别能力1 1 2 j ，发现其g d ( i i i ) 配合物与f e ( i i ) 、 n i ( i i ) 间可进行自组装，这也是f - d 两种金属之间的自组装。化合物1 3 可与f e ( i i ) 、 n i ( i i ) 形成超分子【j 引。 罗月明为很好的发光基团，将其与大环多胺连接在一起的化合物1 4 能够高效 的识别h g ( i i ) 。当配体与h g ( i i ) 的计量比为l ：2 时，会发生罗丹明上的螺环开环 的现象，使其荧光性质发生较大变化【l 4 1 。 e o o c e o o c i c 2 h 5 1 4 0 2 h 5 1 , 1 2 单大环多胺对阴离子的超分子识别作用 大环多胺是一个应用十分广泛的螯合剂，它能依靠其氨基的质子化状态形成 很多配合物，在这些质子化组分中，带正电荷的大环多胺可以通过氢键和静电作 用识别阴离子。对羧酸根、磷酸根的识别研究目的主要在于探讨主体分子对氨基 酸、肽、核苷酸等的识别，进而研究对肽、核酸的催化水解作用机制。 化合物1 5 可以用于识别那些自身具有荧光生色团的化合物，如水杨酸引。 b e n n i s t o n 等 】6 】报道了带冠醚的化合物1 6 ，两核间能协同识别h 2 p 0 4 一，形成央芯 配合物。带吖啶基团的配合物1 7 ，可通过z n ( i i ) 配合物的超分子自组装对对苯二 甲酸根进行选择性识别1 1 7 j 。 n一3、_inch3 c h 融 叱；碗滞参二融 列，裔 1 5 村一c 函， o 1 6 厂、 广oo 一 、， 兰兰囝 k - oq 、 如果在大环多胺环外还有可以配位的氨基，则它与金属离子能形成更加稳定 的配合物，如化合物1 8 和c o ( i i ) 形成的配合物与p 0 4 3 一能形成相当稳定的配合物 f 1 8 】 4 可吧 m 9 莽乳竹鞲一 o o g ( 一勰 鼍住 第1 章大环多胺化合物的化学生物学研究 5 况 g h n 一 乙 1 l赞m 三吡啶也是非常好的阳离子配体，三吡啶模块起到电子转移作用，在大环 z n ( i i ) 配合物1 9 的阴离子识别过程中，三吡啶起到主要识别作用。受体有一个p h 窗口，由于在p h = 7 0 的情况下，存在磷酸一氢根和磷酸二氢根，所以化合物的 识别作用其实是对两种化合物的共同的识别，这一特点有利于检测那些对p h 比较 敏感的阴离子【1 9 】。 侧链带有胍基的化合物2 0 对n p p 2 一具有很强的识别能力，p h = 5 5 时结合常 数达k a = 1 x 1 0 4 。 h n 一 乙 g,is 望| 纠i 1 1 h 氚，之n 兰一 乙岛 l e o n p h d 等【2 1 1 利用化合物2 1 可与p 二酮类化合物形成超分子复合物的性质， 研究发现其对i 一、h 2 p 0 4 一、酒石酸钠、乳酸、f 一、c h 3 c 0 2 一，h c 0 3 一有识别作 用，其自组装作用是受p h 值控制的。 器簪 由于带有荧光生色基团的d o t a 类似物，具有多个供电杂原子，可与多种稀土 金属离子配合，产生更强的荧光性能。因此含有荧光基团的大环多胺金属化合物 组成超分子化合物，将是有关荧光探针研究的新方向。 1 洲 r乙趁 吾 两南大学硕十学伊论文 1 1 3 单大环多胺对核苷和核酸的超分子识别作用 核酸是生命活动最主要的物质基础，d n a 和i 斟a 中的碱基在生命活动过程中 起着至关重要的作用。能识别特殊d n a 系列的小分子化合物，由于可以用作基因 目标药物而受到巨大关注。这些药物可能改变d n a 的局部结构而阻止阻遏物或活 性剂的进入，达到调整最终基因的表达程序的目的【2 2 1 。 通过对大环多胺侧臂的修饰可以获得一些对某些非t 、u 核苷进行识别的大环 四胺化合物。g i l l e s 等1 2 3 j 合成了带有二茂铁侧臂的大环多胺2 2 ，其对t 、d t 与t m p 都具有1 ：1 的超分子识别作用。 带有芳环的大环多胺化合物的z n ( i i ) 配合物2 3 ，可以选择性的与天然双螺旋 d n a ( 含有1 5 0 个碱基对) 连接，结合发生在a t 富集区域，这种选择性和结合能 力依靠于芳环的兀7 1 ；堆积能力和芳环的数目。化合物2 4 a 识别d n a 时位点是连续 的t ，而葸醌识别的点位是连续的碱基g 处，可能是蒽醌2 4 b 的氧与g 的n h 存 在氢键的作用【z 引。 r 皇 复耻 之姆非： r = h ：b ：r = r = r = h ：d ：r = r = 2 3 b o d i 等【2 5 1 研究了镧系配合物2 5 在近红外区与d n a 的作用情况。香豆素部分 可与d n a 发生作用，罗丹明基团则作为能量传递基团，当体系中加入d n a 后， 能量传递受到阻断发生猝灭现象。 6 令内i1 复阽 h 第r 咻： 乙。 h d ：k2 o 2 4 o 2 5 l n = n d 3 + y b 3 + 第1 章大环多胺化合物的化学生物学研究概况 1 1 4 多环大环多胺的超分子识别作用 能与核酸相结合的小分子化合物及它们相应的超分子配合物的动力学和生物 化学功能，一直受到人们广泛的关注【2 制。尽管每个氢键作用是很弱的，但是多个 氢键的协同作用也能形成稳定的包络物。双环及多环型的大环多胺就属于此类化 合物，对它们的识别性能开展研究，可以使我们在药物分子的设计时得到一些重 要的启示。 双环的镧系化合物2 6 1 2 7 1 ，不仅可识别单阴离子分子如水杨酸，而且可识别双 阴离子分子如二羧酸。值得关注的是当这些分子发生识别作用时，它们的荧光将 发生“开关”作用。 最近g u l u l l a u g s s o n 等【2 8 】在研究双大环多胺e u ( i i i ) 配合物2 7 作为荧光传感器识 别小分子二酸时，发现这种冠醚大环的双金属配合物只能对丙二酸有明显的响应， 而对天门冬氨酸、丁二酸、戊二酸的识别作用不明显。 鼯多2 三w 7 唧1 ho 奠目t o2 r h 芰0 n h 2 a 非：r = ：碌一c h 2 c o o h 。o 一霄一o 。3 0 h l n 髟n 1 2 大环多胺化合物的仿酶催化作用 1 2 1 仿碳酸酐酶 碳酸酐酶( c a ) 是一种广泛存在于人体内的含锌会属酶，能高效催化二氧化碳 和水的可逆水合反应，促进c 0 2 一和h c o s 一的形成。目前在高等脊椎动物( 包括人类) 体内已发现1 5 种同功酶，主要参与机体内的呼吸作用、体液循环、生物合成反应( 如： 脂肪及尿素生成) 、肿瘤生成、骨吸收等生理过程。因此c a 在体内的分泌正常与否 与人体的健康息息相关。s u b a t 等【3 l j 合成了大环多胺化合物3 1 ，并研究了其z n ( i i ) 配合物对p 对硝基苯酚乙酸酯烈a ) 的水解情况。水解速率与桥的长度有一定关联， 当两核间隔长，各金属中心则独自起到催化作用。但该化合物的n i ( i i ) 、c u ( i i ) 配 合物并未显示出明显的催化效果。 r 2 = 一o c h 3 非，= - - f - n f 。飞；帅，= 诚h 3 睡诚 c r k o 斜3 酽乩l 。m n c h 3r 2 - - o ch 3 i 8 ， r 阿 陆 令洲 h 、z n h r 州o 第1 市大环彩胺化合物的化学生物学研究概况 果有所下降，这是因为在低p h 值时咪唑基团能作为质子载体，与大环相协同共同 催化水解p n p a 。 3 1 e 3 2 1 2 2 仿天然核酸酶 化学核酸酶是一类能模拟限制性内切酶的功能，可高效、高选择性地催化水 解d n a 或r n a 的化合物。因其具有效率高，且有不破坏核酸分子的特异结合部位 等优点，现正成为研究热点课题之一。 甾体在临床与内分泌学方面引起了广泛的关注，同时雌激素也是一种致癌物 质，人们对其新陈代谢机制非常感兴趣。雌甾的新陈代谢产物4 一儿茶酚雌甾可以进 一步氧化成儿茶雌甾喹啉，此化合物可削弱d n a 修复系统，导致d n a 伤害的积累。 修饰的雌甾将有助于了解其与d n a 作用的机制，在化合物3 3 与p u c l 9 作用后，发 现雌甾有助于增强d n a 切割能力，其中f 体d 一环是与d n a 发生识别作用的关键结 构【3 3 1 。 o r 1 a ：r 1r 2 = o b ：r 1r 2 = h c ：r 1 = o hr 2 = h d ：r 1 = o hr 2 = - c = c oo 用p 环糊精作为添加剂，可研究萘基大环3 4 与d n a 的作用方式，并且p 环糊精 的加入可有效地增强化合物3 4 对d n a 的切割能力。实验证明，其与d n a 的作用方 式为沟槽式结合，p 环糊精将萘环包裹以后，可使其远离d n a 的沟槽，降低与d n a 结合作用，因此，大环中心的c u 可以产生更多的活性氧，有效地切割d n a ，增强 其切割能力【34 | 。 化合物3 5 3 5 j 用于模拟化学核酸酶切割d n a ，取得了较好的催化效果。 9 h 融h 黧鄂h h 镄：釜：摇意扎m 0 ooryoo on 8 山、望南c 1 5 h 3 ， 邕 k i m l 3 8 等发现含有肽链的大环多胺化合物3 8 具有切割人血管紧缩素i 及人血 管紧缩素i i 的功能( 血管紧缩素i 是一种十肽，通过血管紧缩素转化酶可以形成血 管紧缩素i i ，血管紧缩素i i 这是一种八肽，目前在治疗高血压和心脏病方面都要 涉及到这两种多肽) 。此种催化剂可以使以天冬氨酸为端基的多肽发生脱羧反应。 选取具有病理功能的类似多肽m c h ( 人黑色素浓度控制荷尔蒙) 作为底物，发现具 有相同的水解效果，化合物3 8 b 的催化效果为化合物3 8 a 的7 3 。 1 0 第1 章大环多胺化合物的化学生物学研究概况 0 轧o ， a - r 2 俄0 h 孑o i n 、 h 耻。h 可溶性人胰岛淀粉质多肽( h i a p p ) 中的可溶性低聚物，与导致i i 型糖尿病的p 一 细胞凋亡起始阶段有着某种联系。可通过切割方式降低h i a p p 含量的方式，为治 疗i i 型糖尿病提供新的手段，化合物3 9 a 、3 9 b 可以有效地切割h i a p p 、a p 4 0 和a p 4 2 ， 通过这些研究可以了解不同化合物的作用位点的区别，反过来可以了解一些不同 多肽键可能存在的结构相似性【3 9 】。 h 。c 。h ：c 毋j n ：乏t ：j 渗h h 3 c ( h 2 c 爿v n 丫袄哗5 h n 丫n h k h 习 3 9 a3 9 b 通过对模型物的巧妙设计，某些配体及金属配合物对磷酸酯、d n a 和i 矾a 的 催化水解加速能力己接近酶分子，可以实现通常化学反应难以完成的反应。近年 来此类大环多胺配合物与蛋白质的相互作用研究正逐渐成为研究的热点，大环多 胺金属配合物可以作用于一些具有生物活性的小肽，而这些小肽分子很可能与某 些疾病的形成有关，这引起了广大科学工作者的密切关注。开展此方面的研究， 不仅对于阐述酶催化作用机制，揭示生命活动过程中的基本规律具有重要意义， 而且也是开发新型催化剂与药物的有效途径之一。 1 3 大环多胺化合物的超分子药物研究 1 3 1 大环多胺化合物作为抗感染药物的研究 过去二十年里，危害人类的感染的频率和类型不断增加，特别是近年来多耐药 菌株的不断出现，临床应用广泛的合成抗菌药对这些耐药菌不能起到有效的抑制 作用，因此迫切需要开发具有新作用机制和降低产生耐药性的新型抗菌剂【4 0 1 。 最近人们发现过渡金属与抗生素或其他潜在抗菌化合物形成的络合物大部分 具体有比配体本身更好的抗菌活性，从这些络合物超分子中筛选出良好活性的药 物分子成为药物分子设计与合成的一个热点领域。这当中大环类抗菌分子，因其 鲍巩9鬻 3 9 孵训 丫州厂j、 h节引 阳南大学硕十学位论文 本身对金属离子具有很强的络合作用且易于修饰，逐渐成为大环多胺类化合物非 常重要的研究方向。 不对称大环双核n i ( i i ) 络合物4 0 对金黄色葡萄球菌、辣样芽胞杆菌、铜绿假 单孢杆菌与肺炎杆菌也有显著抑制作用，其中对白色念珠菌显示很强的抑制效果 【4 1 】 o m e m e 4 0 零n h m 2 + 狗 一l n 爨h n 蔷狗l 誉 病毒感染引起多种疾病诸如乙肝、艾滋病和非典型肺炎等，严重危害健康和生 命。尽管病毒对人类健康危害巨大，但抗病毒药物的发展却比较缓慢，这是因为 病毒的复制和人的正常细胞关系密切，抑制病毒的同时也易损伤正常细胞。与临 床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性同时降低其疗效，且 病易复发，这些成为临床治疗及新药开发亟需解决的重要问题。 a m d 3 1 0 0 抑带i j h i v 病毒活性显著，遗憾的是i i 期临床实验发现其对心脏具有 严重副作用而影响其进一步发展。为了改善a m d 3 1 0 0 的抗h i v 活性，将a m d 3 1 0 0 与z n ( i i ) 、n i ( i i ) 、c u ( i i ) 、c o ( i i ) 及p d ( i i ) 制成相应的1 ：2 型金属络合物超分子4 l ， 其抗h i v 活性显示，z n ( i i ) 络合物( a m d 3 4 7 9 ) 和n i ( i i ) 络合物( a m d 3 4 6 2 ) 的活性强 于其母体a m d 3 1 0 0 ，c u ( i i ) 络合物( a m d 3 4 6 9 ) 和c o ( i i ) 络合物( a m d 3 4 6 1 ) 的活性 弱于a m d 310 0 ，而v d ( i i ) 络合物( a m d 315 8 ) 基本无抗h i v 活性【4 引。 从目前大环多胺超分子药物的研究现状可以发现，其广度和深度尚不及其它种 类的超分子药物，因此在此方面的研究将更具创新意义。 1 3 2 大环多胺化合物作磁共振成像( m r i ) 药物的研究 核磁共振成像( m r i ) 是一种多参数、多核种的成像技术。其基本原理是利用一 定频率的电磁波，向处于静磁场中的人体照射，人体各种不同组织的氢核，在电 磁波作用下会发生核磁共振。吸收电磁波的能量，随后又发射电磁波，即发射所 谓的核磁共振信号【4 3 1 ，这种核磁共振信号携带了物质内部结构的信息，通过测量 和分析，可以获得物质的物理和化学信息，从而在物理、化学、生物、医学等方面 具有重要的应用价值m j 。 1 2 r o 鼍辩i o o rh。ooc兰(簟nn c o 。o h h 鬟藏h 一够0 r o c v u v c o o 嗡 c o o 4 2 。u 扩4 3 4 4 c 4 h 9 近年，人们对g d d o t a 类衍生物的研究也较多，以亲水性基团修饰g d d o t a 得到的p 7 6 0 ( 4 2 ) 具有较高的弛豫效率、较好的生物相容性，将4 2 注射于兔子体内， 5m i n 钟后发现其在血液中的浓度达銎j ( 1 0 3 6 + 1 0 5 ) 岬o l k g 一，而同等条件下注射 g d d o t a 在lm i n 后就可达到该浓度，4 2 缓慢的渗透性提高了其对渗透性异常现象 的敏感性，特别在癌症检测方面有着很好的应用前景【4 5 1 。 络合物4 3 是d o t a 的衍生物【4 6 1 ，将其与镧系金属离子的络合物注射入活体后， 发现络合物能够与生物分子如单克隆抗体或小型肽结合，有望作为放射性药物应 用于m 成像造影剂中。两亲性大环多胺4 4 与g d ( i i i ) 形成的络合物超分子可以 作为体内对p h 值敏感的m 酣造影剂。当p h 值从6 0 增加到8 0 时， g d ( i i i ) h a d o d 0 3 a 的死释放率( r 1 ) 增加达1 4 2 ，这是因为在碱性溶液中，两亲 性的络合物超分子结构的形成，它们可以在有或没有表面活性剂存在下，在溶液 中形成胶束、混合胶束超分子体系，这种超分子体系的形成提高了g d ( i i i ) 络合物 中的旋转校正时间( t r ) ，因而增强了造影剂的功效。 随着研究的深入，必将涌现更多的新型大环多胺核磁造影剂，新的核磁造影 剂将向具有更高的选择性方向发展。 1 4 本文的选题思路 综上所述，大环多胺的研究工作多集中于对无机阴离子、有机小分子、氨基 酸等人工识别受体与仿酶模型的研究，同时超分子药物作为超分子化学研究的新 领域，正在成为新的大环化合物的研究热点。大环多胺因本身含有多个氨基，使 其可与不同功能的基团连接，改变侧链结构后可形成不同功效的化合物。 唑类化合物的特殊结构使其具有较强的络合金属能力、与生物体内的酶和受 体等形成氢键，发生疏水和兀7 c 相互作用等多种非共价件作用力，因而唑类化合物 在化学、药学、材料学等领域得到广泛研究与应用。特别是在药学领域，唑类化 合物呈现广泛的生物活性，许多唑类化合物作为药物己在临床上得到广泛应用， 如用于抗菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗结核、抗高