（有机化学专业论文）新型咪唑啉金属配合物的合成及其与dna的相互作用.pdf

摘要 本文综述了化合物与核酸相互作用方式及其研究的发展状况，总 结了化合物与核酸作用的研究方法、研究技术、发展方向及其应用前 景，简单介绍了咪唑啉类化合物合成方法及研究进展，以及在医药、 缓蚀剂、表面活性剂和催化剂等方面的应用。 本课题采用微波辐射法，由吡啶2 ，6 二甲酸与乙二胺一步合成了 2 ，6 - - ( 2 咪唑啉2 基) 吡啶化合物，收率达到7 1 ，反应时间仅为 1 5 h 。而文献曾报道用吡啶2 ，6 二甲酸、s o c l 2 、p 2 s 5 、乙二胺等为原 料，通过多步反应合成了此化合物，但操作繁琐、耗时长，且产生有 毒气体，收率仅为4 7 7 。相比之下，采用微波辐射法显著缩短了反 应时间，提高了收率，减少了环境污染。 采用常规方法，合成了铬、锌、铜、镍四种过渡金属的2 , 6 - - ( 2 咪唑啉2 基) 吡啶配合物，并通过红外、紫外、核磁、摩尔电导率、 元素分析、热重分析等对其进行了表征与分析，推测出配合物的化学 式分别为： z n l n 0 3 n 0 3 、【c u l n 0 3 n 0 3 2 h 2 0 、 n i l n 0 3 n 0 3 2 h 2 0 、 【c r l 2 n 0 3 】3 。配合物的红外光谱、紫外光谱、核磁数据相对配体都 发生了不程度的移动，充分说明金属离子已与配体发生配位作用。 采用紫外光谱、黏度法研究了这四种过渡金属配合物及配体与 d n a 的相互作用。研究发现：这些物质与d n a 作用时，紫外吸收都 发生了不同程度的增色，表明它们与d n a 发生氢键作用；d n a 溶液 黏度随配合物浓度增加而减少，表明配合物与d n a 发生了静电作用， 而d n a 溶液黏度随配体浓度增加变化不明显，表明配体与d n a 可 能发生了沟面结合作用。 本工作还运用g u a s s i a n0 3 量子化学程序包中的密度泛函理论 ( d v t ) ，研究了由吡啶2 ，6 二甲酸与7 , - - 胺一步合成2 ，6 二( 2 咪唑啉 2 基) n t t 啶化合物的反应过程。对化合物和脱氧核糖核苷酸单体 ( d a m p ，d g m p ，d t m p ，d c m p ) 全自由度几何优化。相同水平计算得到 分子n b o 电荷、分子半径、偶极矩、分子总能量、分子前线轨道能量、 红外光谱图。通过t d d f t 方法，计算紫外吸收光谱。采用规范不变 原子轨道g i a o 法，计算它们的1 hn m r 和1 3 cn m r 化学位移值。通 过分析比较，计算值与理论值在一定程度上相对一致。并模拟了化合 物与d n a 相互作用，得到了与实验一致的结论。 关键词：2 , 6 - - ( 2 - 咪唑啉2 基) n l t 啶，微波辐射，配合物，d n a ，密 度泛涵 i l a b s t r a c t t h ei n v e s t i g a t i o no ft h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nm o l e c u l ea n dn u c l e i c a c i dw a sf u l l yd e s c r i b e di nt h ed i s s e r t a t i o np a p e r i ti n v o l v e di n t e r a c t i o n m o d e sa n dr e s e a r c hm e t h o d sa n dr e s e a r c ht e c h n i q u e s t h ed i r e c t i o na n d p r o s p e c t so ft h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nm o l e c u l ea n dn u c l e i ca c i dw e r ea l s o e x p a t i a t e d t h er e c e n ta d v a n c e si nt h es t u d yo fi m i d a z o l i n e sa n dt h e i r d e r i v a t i v e sa n dt h e i r a p p l i c a t i o n o f d r u g s i n m e d i c i n e ，c o r r o s i o n r e s i s t a n c ei ni n d u s t r y , s u r f a c t a n ti nl i v e sa n dc a t a l y s t si ns y n e # e s i sw e r e r e v i e w e d 2 , 6 一d i ( 2 - i m i d a z o l i n e - 2 - y 1 ) p y r i d i n e ( d i m l p y , l i g a n d ，l ) h a sb e e n s y n t h e s i z e db yu s i n gp y r i d i n e2 , 6 一d i c a r b o x y l i ca c i da n de t h y l e n e d i a m i n e u n d e rt h ec o n d i t i o no fm i c r o w a v ei r r a d i a t i o na n dc a t a l y s tf r e e t h e o v e r a l ly i e l dw a s71 a n dt h ei r r a d i a t i o nt i m ew a s1 5h t h em e t h o d p r o v i d e das i m p l ea n di n e x p e n s i v ea c c e s st ot h et i t l ec o m p o u n d t h e m e t h o dh a sac h a r a c t e r i s t i co fl o w e n e r g yc o n s u m p t i o n s a n d e n v i r o n m e n t a lp r o t e c t i o n c o m p a r e dw i t ht h ec o n v e n t i o n a lm e t h o d s ，t h i s p r o c e d u r eh a st h ea d v a n t a g e so fs i m p l eo p e r a t i o na n ds h o r tr e a c t i o nt i m e s h o w e v e r ，i th a db e e ns y n t h e s i z e db yu s i n gp y r i d i n e2 , 6 - d i c a r b o x y l i ca c i d ， s o c l 2 ，1 2 s 5 ，a n de t h y l e n e d i a m i n eb yb a k e r t h eo v e r a l ly i e l dw a so n l y 4 7 7 b u tt h i sm e t h o dp r o v i d e da ne x p e n s i v ea n di n t r i c a c ya c c e s st ot h e t i t l ec o m p o u n d t h em e t h o dh a sac h a r a c t e r i s t i co fe n v i r o n m e n t a l p o l l u t i o n t h ef o u rc o m p l e x e so f c h r o m i u m ( i i i ) ，z i n c ( i i ) ，c o p p e r ( i i ) a n d n i c k e l ( i i ) w i t h2 ，6 一d i ( 2 一i m i d a z o l i n e 一2 - y 1 ) p y r i d i n ew e r es y n t h e s i z e di n t h ec o n v e n t i o n a lc o n d i t i o na n dc h a r a c t e r i z e db yi n f r a r e ds p e c t r o s c o p y , 吣n m r , m a s ss p e c t r o m e t r y ，e l e m e n t a la n a l y s e s ，m o l a rc o n d u c t i v i t y , t g d s c t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h ec o m p l e x e sh a db e e ns y n t h e s i z e d i i i s u c c e s s f u l l ya n dt h eg e n e r a lc h e m i c a l f o r m u l a sw e r e 【c r l 2 【n 0 3 】3 ， z n l n 0 3 n 0 3 ， c u l n 0 3 n 0 3 2 h 2 0 ， n i l n 0 3 n 0 3 。2 h 2 0 ，r e s p e c t i v e l y u va b s o r p t i o na n dv i s c o s i t ym e a s u r e m e n t sw e r eu s e dt os t u d yo f t h e s ec o m p l e x e sa n dl i g a n di f i t e r a c t i o nw i t hd n a t h ea b s o r b a n c eo ft h e c o m p l e x e sa n dl i g a n da l li n c r e a s e ，b u tt h ew a v e l e n g t hh a sn o tr e ds h i f t e d w i t h i n c r e a s i n g d n ac o n c e n t r a t i o n t h e r e s u l t so f v i s c o s i t y m e a s u r e m e n t sr e v e a lt h a tt h ep r e s e n c eo ft h e s ec o m p l e x e sd e c r e a s e st h e r e l a t i v ev i s c o s i t yo fd n a s o ，t h e s ec o m p l e x e sm a yb i n dt od n ab y h y d r o g e nb o n d i n ga n de x t e r n a le l e c t r o s t a t i cb i n d i n g b u t ，t h er e s u l t so f v i s c o s i t ym e a s u r e m e n t sr e v e a lt h a tt h ep r e s e n c eo fl i g a n dh a sn oo b v i o u s e f f e c to nt h er e l a t i v ev i s c o s i t yo fd n a i tm a yb i n dt od n a b yh y d r o g e n b o n d i n ga n dg r o o v e f a c eb i n d i n g d e n s i t y f u n c t i o n a l t h e o r y ( d f t ) a n dt i m e - d e p e n d e n td e n s i t y f u n c t i o n a lt h e o r y ( t d d f t ) w i t hh y b r i df u n c t i o n a lb 3 l y pw e r eu s e dt o i n v e s t i g a t es e v e r a lp h y s i c a la n dc h e m i c a lp r o p e r t i e so ft h ec o m p o u n d s ， i n c l u d i n gt h eg e o m e t r y ，e l e c t r o ns t r u c t u r e ，c h a r g ep o p u l a t i o n ，i r , n m r , a sw e l la su v a b s o r p t i o ns p e c t r a o t h e rp h y s i c o c h e m i c a lc h a r a c t e r i s t i c s ， s u c ha sb o n dl e n g t h s ，d i p o l em o m e n t s ，e n e r g i e so ft h el o w e s tu n o c c u p i e d ( l u m o ) a n dh i g h e s to c c u p i e d ( h o m o ) m o l e c u l a ro r b i t a l s ，m o l e c u l a r t o t a le n e r g ya n df u k u if u n c t i o n sw e r ea l s oo b t a i n e df r o mt h e o r e t i c a l c a l c u l a t i o n s c a l c u l a t i o n sw e r ea l s or e p o r t e dt oe x p l a i nt h ee x p e r i m e n t a l b e h a v i o ro ft h e s es y s t e m s t h ec a l c u l a t e du va b s o r p t i o ns p e c t r u mw a si n g o o da g r e e m e n tw i t ht h ee x p e r i m e n t a ls p e c t r u m t h i sw a sa l s oc o n f i r m e d b y a c o m p a r i s o n o f e x p e r i m e n t a l i rw i t h f r e q u e n c i e s d e r i v e d t h e o r e t i c a l l y 1 h a n d1 3 cc h e m i c a ls h i f t so b t a i n e da tt h e g a u g e i n d e p e n d e n ta t o m i co r b i t a l ( g i a o ) l e v e lo ft h e o r yw e r ee x p l a i n e d s y n t h e t i cp r i n c i p l ea n d t h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nt h ec o m p o u n d sa n dd n a h a v eb e e nd i s c u s s e d c a l c u l a t i o n sw e r ea l s or e p o r t e dt oe x p l a i nt h e i n t e r a c t i o nb e t w e e nt h e s ec o m p o u n d sa n dd n a t h ec a l c u l a t e d c o n c l u s i o n sw e r ei n g o o da g r e e m e n t w i t ht h e e x p e r i m e n t a l p h e n o m e n a k e y w o r d s ：2 ，6 - d i ( 2 - i m i d a z o l i n e 一2 - y 1 ) p y r i d i n e ，m i c r o w a v ei r r a d i a t i o n ， c o m p l e x e s ，d n a ，d f t v 湖南师范大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论 文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的 研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人 完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：联仑狂 加7 。年 6 月z 日 湖南师范大学学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版， 允许论文被查阅和借阅。本人授权湖南师范大学可以将本学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密团。 作者签名 导师签名 内打“ ) 2 , o l 咩 冽。年6 月 2 日 月2日 新型咪唑啉金属配合物的合成及其与d n a 的相互作用 第一章综述 1 1 研究咪唑啉类化合物的意义 自1 9 5 3 年w a t s o n 和c r i c k 提出d n a 双螺旋结构以来，分子生 物学得到迅猛的发展，人们从分子水平认识了核酸分子的组成及结 构。2 0 0 1 年，美、英、日、法、德和中国科学家宣布共同绘制完成 了人类基因组序列图，标志着人类基因组时代的正式来临。随着人类 对生物体内各种生理过程认识的不断加深，模拟生物有机体的结构、 性质及研究其生物作用机理，一直是生物化学关注的问题。小分子化 合物不仅可以作为生物探针，还能以核酸为靶向目标作为抗肿瘤药物 的母体。因此，研究d n a 的结构与功能的关系，测定小分子与核酸 相互作用的方式，将有助于人们从分子水平了解生命现象的本质及疾 病的发病机理，并通过设计药物分子来寻找有效的治疗药物。 咪唑不仅是生物体内组氨酸的组分，也是d n a 和r n a 中嘌呤 的组分，且在肌肽内也含有咪唑环结构。咪唑作为许多酶的活性中心 功能基，参与了生物体内的化学反应，对生命活动起着十分重要的作 用【1 1 。咪唑类化合物，普遍具有良好的授受性能、络合配位性能，因 而享有“生物配体 、“生物催化剂 的美誉。咪唑类化合物具有广泛 的生物和药理活性【2 1 。研究发现苯并眯类衍生物具有多方面的药理活 性，如抗癌、抗真菌、治疗低血糖和生理紊乱等1 3 训。含苯并咪唑基 的配体与过渡金属配合物已成为许多金属酶和金属蛋白活性部位极 好的模型化合物5 1 ，在d n a 结构的探测等方面具有重要意义【6 】。 咪唑啉及其金属配合物在缓蚀剂 7 1 、表面活性剂8 1 、催化剂 9 1 、 磁性材料1 伽及医药【n 】等领域有广泛用途。因此，咪唑啉类化合物的合 硕十学位论文 成倍受人们的关注。其中2 , 6 - - ( 2 咪唑啉2 基) 吡啶( l ) 是较好的三 齿配体，且其配位能力与2 , 6 二( 2 苯并咪唑2 基) 吡啶相当【1 0 1 。目 前已合成了 r u l ( t p y ) p f 6 2 ( t p y = 2 ，2 ：6 ，2 ”t e r p y r i d i n e ) 1 2 1 、 m n l c l 2 】 1 3 1 、 f e l 2 c 1 0 4 】2 【1 0 1 、 n i l 2 c 1 0 4 2 10 1 、 p a l c l c 1 h 2 0 t 1 4 j 等配合物。 大量文献报道了苯并咪唑类金属配合物与d n a 的作用模式【6 】，而关 于咪唑啉类金属配合物与d n a 相互作用及其量子化学计算的报道较 少。 配位化学的研究内容非常丰富，它己渗透到化学、化工各个分支 学科，甚至到生物学、医药学、材料科学、物理学和环境科学等各个 领域。许多金属配合物可以有效地用作杀菌剂、抗癌药物和抗生素等。 随着药物设计方法的逐步建立、发展和完善，药物设计研究的深度和 广度有了空前的发展。因此，研究咪唑啉类金属配合物与d n a 的相 互作用，不仅对基础理论有指导作用，而且对应用实践都具有重要意 义。 1 2 咪唑啉类化合物合成方法的研究进展 二氢代咪唑被命名为咪唑啉，其杂环大小与咪唑一致。这类化合 物可用不同种类的羧酸陋1 7 1 、腈陋1 9 1 、酯 2 0 - 2 1 】、酰氯或醛酮【2 3 】等与 多胺如7 , - - 胺( e d a ) 、- - l 烯三胺( d e t a ) 、羟乙基乙二胺( a e e a ) 、 三乙烯四胺( t e t a ) 、乙二胺四乙酸( e d t a ) 、四乙烯五胺等反应制得。 常用的催化剂有丫a 1 2 0 3 、c a o 、p o c l 3 、h c i 、n a b h 4 、h 3 b o s 、c s 2 、 m e a l 、s 、四丁基溴化铵等。 其常见的合成方法归纳为：升温自由脱水法、真空脱水法、溶剂 脱水法、乙二胺盐酸盐法、m b h a 树脂固相合成法、超声波法、微 波辐射法。 新型咪唑啉金属配合物的合成及其与d n a 的相互作用 1 2 1 升温自由脱水法 2 4 - 2 5 】 将羧酸与多胺类化合物按一定比例混合，搅拌条件下加热，使温 度升至2 8 0 2 9 0 ，为了防止二酰胺副产物的生成，反应时应保证胺 适当过量。在反应过程中，一般采用不断滴加羧酸的方法使胺类化合 物保持过量以抑制二酰胺副产物的生成。由于自由升温脱水所需温度 高，在反应时应通入氮气防止原料及产物氧化。该方法反应时间较长， 脱水不完全，胺类物质易氧化，能耗大，产量低。 1 2 2 真空脱水法【2 6 - 2 7 】 将羧酸和多胺按照一定比例混合加到反应器里，在不断抽真空情 况下，升温以脱除反应中生成的水，最后温度达到2 0 0 左右，真空 度达到4 0k p a 左右。真空脱水可以使反应在较低的温度下进行，通 入氮气可以防止氧化。其缺点是，对设备密封性要求高，真空度不易 控制，很容易把多胺类物质从反应体系中抽出来，从而容易产生二酰 胺副产物，导致产量低。 1 2 3 溶剂脱水法 2 6 - 2 7 1 将羧酸和多胺溶于二甲苯( 或甲苯) 溶剂中，在搅拌、加热情况下， 利用二甲苯( 或甲苯) 溶剂与生成的水形成共沸物，以不断带出生成的 水。该方法出水平稳，而且多胺不易被带出，使反应物中多胺类物质 过量而不产生二酰胺副产物，反应温度在2 3 0 左右，反应时间比升 温自由脱水法缩短。但溶剂消耗多且不易回收利用。因此，目前趋向 于将真空法和溶剂法并用，带来的问题是产品成本提高了。 1 2 4 乙二胺盐酸盐法1 1 5 , 2 7 1 将酸和乙二胺、乙二胺盐酸盐三者高温下加热合适的时间。最后 用n a o h 中和得到相应的产品。此法不需要减压设备，相对溶剂脱水 方法来说，产品成本较低，但产量不高。 硕士学位论文 1 2 5m b h a 树脂固相合成法【2 8 】 在p o c l 3 条件下，用m b h a 树脂键合的氨基化合物为原料，其 咪唑啉环上一个氮原子作为树脂键合点，经一系列中间处理过程，生 成咪唑啉环。再用无水h f 处理m b h a 树脂，得咪唑啉。该法能合 成高产率高纯度的咪唑啉，但中间处理过程较繁杂，耗时长。 1 2 6 超声波法【1 9 】 乙二胺或n 取代的乙二胺和腈以硫作为催化剂在超声波的作用 下合成咪唑啉，此法优点是无溶剂、反应时间短、产物易于分离和产 - - - - j 一 翠局。 1 2 7 微波辐射法1 1 7 - 1 8 】 将原料或催化剂充分混合，选择合适的微波功率辐射得咪唑啉。 此法优点是反应时间短、产物易于分离和产率高，且对环境污染较少。 如s c h e m e1 1 和1 2 所示。在s c h e m e1 1 中，用c a o 作催化剂，在 微波辐射条件下，由d i e t h y l e n e t r i a m i n e 和f a t t ya c i d 合成了一系列咪 唑啉化合物，且后处理非常简单，产量可达9 0 以上。在s c h e m e1 - 2 中，用c s 2 作溶剂，在微波辐射条件下，由腈类化合物和乙二胺反应， 合成了一系列2 取代基咪唑啉化合物，反应时间仅需1m i n 左右，且 产物极易分离提纯，产量可达7 0 8 0 以上。 葑，、l0 c a o 催化剂 h 2 n n 认n h 2 + r 人。h 詈 h h o 丫n 辩n 丫o c a o 蝴l 走 h 走 m i c r o w a 品 s c h e m e1 - 1s y n t h e s i so f f a n yi m i d a z o l i n e s 耷 斟 八 r 6 新型咪唑啉金属配合物的合成及其与d n a 的相互作用 r c n + h 2 n 、n h 2 c s 2 m w s c h e m ei - 2s y n t h e s i so f 2 s u b s t i t u t e d2 - i m i d a z o l i n e s 参照上述合成方法，本课题采用微波辐射法，由吡啶2 ，6 二甲酸 与乙二胺一步合成了2 , 6 二( 2 咪唑啉2 基) 吡啶。显著缩短了反应时 间，减少了操作步骤，提高了收率，减少了环境污染。 1 3 咪唑啉类化合物的应用 1 3 1 眯唑啉类化合物在表面活性剂上的应用f 2 6 2 7 ，2 9 , 3 0 咪唑啉型表面活性剂分为阳离子型表面活性剂和两性表面活性 剂。阳离子类与两性类表面活性剂的区别主要在于烷基化产物的结构 不同，支链上有阴离子基团的为两性类，支链上无阴离子基团的为阳 离子类。咪唑啉型表面活性剂尤其是两性表面活性剂在国内外受到广 泛的重视，得到迅速的发展。它具有以下独特的功能和优良性能：无 毒；对皮肤、眼睛刺激性低；优良的生物降解性；优良的泡沫再生性 和稳定性：优良的润湿性能；优良的硬表面洗净能力；对酸、碱和硬 水具有优良的稳定性；优良的多价鳌合性能；优良的钙皂溶解性；良 好的乳化性能；与阳离子、阴离子和非离子表面活性剂具有较好的互 溶性，且有解除其它表面活性剂毒性的作用；能与非离子表面活性剂 协同作用；良好的脱臭性能；抗静电性；温和的杀菌、杀霉菌和抑霉 性能等。因而在调配婴儿香波、婴儿清洁卫生用品、清洗剂及化妆品 等试剂中，市场前景十分广阔。 1 3 2 咪唑啉类化合物在缓蚀剂上的应用【3 ”4 1 金属腐蚀遍及国民经济和国防建设各部门，腐蚀是困扰我国油气 工业发展的一个非常突出的问题。在众多的防腐蚀方法中，缓蚀剂因 r么，r 6 硕十学位论文 具有高效、经济、适应性强等优点，被广泛应用于石油、石化等领域， 并发挥着极其重要的作用。目前，常用的缓蚀剂主要有脂肪胺、酞胺 及其衍生物、氮唑、苯基噻唑、咪唑类杂环化合物等，其中咪唑啉型 缓蚀剂具有很好的缓蚀效果，因此倍受人们欢迎。眯唑啉型缓蚀剂的 突出优点是：当金属与酸性介质接触时，它可以在金属表面形成单分 子吸附膜，改变氢离子的氧化还原电位；也可以络合溶液中的某些氧 化剂，降低其电位达到缓蚀目的。咪唑啉环上的氮原子的化合价变成 五价的季胺盐之后，由于季胺阳离子被金属表面所吸附，对发生阳离 子放电有很大的影响，从而有效地抑制了阳极反应。此外，季胺盐上 的阴离子对阳离子缓蚀剂的静电吸附也有较大的影响。咪唑啉型化合 物烷基支链对整个咪唑啉分子在金属表面的吸附具有驱动效应，同时 它对水分子在金属表面的吸附和金属腐蚀产物迁移还起到了阻滞作 用，因而对钢铁、c u 、a 1 等金属具有优良的缓蚀性能。由于多种缓 蚀因素协同作用，咪唑啉型缓蚀剂的缓蚀效果十分显著。因此，咪唑 啉型缓蚀剂的合成与研究受到人们的高度重视。 咪唑啉型缓蚀剂能在采油、采气工业中抑制油气井中h 2 s 气体的 腐蚀；在炼油工业中抑制h c i h 2 s h 2 0 酸性介质的腐蚀；在清洗锅 炉、热交换器、设备管道等方面作为酸洗缓蚀剂；在油田水、海水中 使用也有显著的缓蚀效果。水溶性咪唑啉衍生物是一类新型的缓蚀剂， 它对于碳钢、合金钢、铝、铝合金、铜、黄铜在含c 0 2 卤水等介质中 的全面腐蚀具有良好的缓蚀性能。其适用范围广，既适用于黑色金属， 也适用于有色金属，且在各种酸性介质中均具有较好的缓蚀性能。 近年来，随着人们环保意识的增强，研究新型高效的、环境友好 的绿色缓蚀剂越来越受到人们的重视。咪唑啉类缓蚀剂以其优越的缓 蚀性能、毒性低、无特殊的刺激气味、热稳定性好、水溶性较好、制 新型咪唑啉金属配合物的合成及其与d n a 的相互作用 备方法简单等特点在国内外的油田中大量使用。我国天然油料资源丰 富，利用这些天然油料与多胺反应可制得高效、低毒的、优良的咪唑 啉类缓蚀剂。因此发展咪唑啉型两性表面活性剂、咪唑啉型缓蚀剂及 其衍生物，并在此基础上不断地探究其腐蚀机理和缓蚀效果是非常有 意义的。 1 3 3 咪唑啉类化合物在生物医药上的应用 含氮杂环化合物广泛存在于自然界中，其对生物活性有重要的影 响。在动植物体内起重要作的血红素、叶绿素和核酸的碱基都是含氮 杂环化合物。因此，含氮杂环化合物是当今药物研究与开发的热点之 一。咪唑啉类化合物具有广泛的生物和药理活性。药理学研究表明， 一些咪唑啉类化合物3 5 。6 】不仅可降低i i 型糖尿病人血液中的血糖含 量，并且不会产生其它副作用，服用后也不会有低血糖症状出现，因 而可有效维持病人体内血糖平衡，起到降糖的功效。咪唑啉衍生物可 用作降血压药剂( 如：可乐宁、莫索尼定、利美尼定等) 【3 7 3 8 1 ，其对心 脏血管、动脉管及中枢神经系统有一定影响，还能改变心率，起到降 血压的作用。大量动物实验表明，2 取代基咪唑啉能刺激动物的中枢 神经系统及循环系统【3 9 。4 0 1 。其中2 芳香基咪唑啉表现了较好的抗抑 郁药效，而n 烷基化眯唑啉能增加动物的镇静效果。另外，它们也 能起到抗痉挛和肌肉驰缓的作用。在生命活动中，肾上腺起着重要的 生理机能，肾上腺坏损就有可能引起高血压、低血压、心力衰竭、哮 喘等一系列的疾病【4 l - 4 2 1 ，而联苯类咪唑啉有奇特的生物活性，n h 键 能选择性的激活0 【2 肾上腺素受体，调节血管收缩机能。血管总外周 阻力升高，且可使静脉收缩，回心血量增加，从而在一定程度上起到 治疗心脏疾病。 随着合成化学、药物化学和医学研究的迅猛发展，咪唑啉类化合 硕士学位论文 物的医药价值将有着更加广泛的应用前景。 1 3 4 咪唑啉类化合物在配位化学方面的研究应用 配位化学是在无机化学基础上发展起来的一门边沿科学。现代配 位化学以惊人的速度发展，成为化学、物理学、材料科学、信息科学、 环境科学、生命科学、医学等多种学科研究的热点。咪唑及咪唑啉类 衍生物本身具有优良的配位及桥联特性，它与金属在自组装过程中可 以形成各种空间结构的配合物。其配位聚合物具有独特的光学性质、 磁性、催化和生物活性，在新材料、分子识别和超分子自组装等方面 有广泛的应用前景。 b a k e r 1 0 】合成0 0 f e l 2 c 1 0 4 2 、时i l 2 c 1 0 4 】2 配合物能产生自旋交 叉或自旋转换的现象，这在分子电子器件材料、信息存储介质材料等 方面具有应用前景。手性的膦基咪唑啉化合物与矿形成的配合物， 可用作不对称氢化反应的催化剂，其催化效果显著，e e 值高达到 9 4 t 4 3 1 。在不对称催化邻二醇的苯甲酰化反应中，采用固相 n b i m i d a z o l i n e c u ( i ) 作催化剂，产量较高，e e 值可达到9 5 t 删。咪唑 啉类化合物既可做为单齿配体又可做双齿桥连配体，将金属离子通过 各种方式桥连起来生成一维、二维、三维的配位聚合物【4 5 1 。咪唑啉自 身还可以作为桥连配体与金属离子组装出多种空间结构的聚合物。同 一配体与不同金属原子配位，呈现了不同的配位形式，可生成不同空 间构型的配位聚合物 1 3 - 1 4 】。 咪唑啉类化合物本身具有优良的配位性能，由于各种配体自身接 连的基团不同，使得配体的配位性质各不相同，则合成的配合物结构 多样化。设计、合成恰当结构的咪唑啉及其配合物，对催化化学和超 分子化学有着重要的研究意义和应用价值。 新型咪唑啉金属配合物的合成及其与d n a 的相互作用 1 4 研究配合物与d n a 作用方式及常用方法 众所周知，核酸是生命过程中的重要化学物质，是生物遗传信息 的贮藏站和传递者，与生物生长、发育、遗传变异等生理活动息息相 关。由于小分子能与核酸发生相互作用，破坏其固有的模板作用，使 核酸链断裂，进而影响基因调控和表达功能。导致基因突变、细胞癌 变等异常生命活动。金属元素在人体内的功能与它们和核酸的作用密 不可分。因此，探索金属化合物与生物大分子之间的相互作用，在分 子水平上测定、表征、阐明它们与生物大分子结合后结构与性质的变 化，探索金属配合物对生物大分子的生物学功能的影响及其相互作用 的规律，是配位化学、医学临床化学、生物化学、食品营养化学、环 境化学等研究的重要领域之一。临床上使用的抗癌药物大部分是以 d n a 为作用靶点，通过与癌细胞d n a 发生相互作用破坏其结构，进 而影响其基因表达控制功能，从而表现出抗癌活性。研究这些药物分 子与核酸相互作用的模式及机理，能够使人们从分子水平上理解某些 疾病的发病机理，并通过分子设计来寻找有效治疗药物，对阐明抗癌 抗病毒杀菌药物的作用机理、药物体外筛选、致癌物的致癌机理的研 究都有非常重要的意义 4 6 , 4 7 。 1 4 1d n a 的结构特点 核酸分为脱氧核糖核酸( d n a ) 和核糖核酸( r n a ) 。d n a 是由大量 的脱氧核苷酸组成的大分子，其中戊糖和磷酸基团起骨架作用，而腺 嘌呤( a ) 、鸟嘌呤( g ) 、胸嘧啶( t ) 、和胞嘧啶( c ) 四种碱基则携带遗传 信息( 如图1 1 ) 。d n a 分子中平行堆积的碱基、聚合的阴离子磷酸骨 架和两条核苷酸链螺旋形成了一条沟区较浅的小沟和另一条沟区较 深的大沟。 w a t s o n c r i c k 双螺旋结构也叫b - 型d n a ，它是d n a 生理条件 硕士学位论文 下随机序列d n a 分子中最稳定的结构，也是d n a 其它性质研究的 参照标准点。b d n a 螺旋构象参数为：螺距为34 n m ，碱基对的间 距为o 3 4 n m ，每圈碱基对数为1 0 。相邻碱基对间的转角为3 4 。，碱 基倾角为6 。小沟槽深为0 8 n m ，宽为05 n m 。大沟槽深为08 n m ， 宽为1 2 n m 。除了b 型外，还有a 型右手双螺旋和z 型左手双螺旋。 d n a 的双螺旋构象受外界因素、d n a 的碱基组成、顺序及顺序重复 性和生物功能多方面影响。 。轰爱。+ 礤常 。：孓 一 ；一 。 ”矽毡：q “ 。3。i； 一。”。兰尹分& r 馥： 警 ! 篙 f i g1 - 1t h es e c o n t 埘s t r u c t u r eo f d n a 1 4 2 配合物与d n a 作用方式 d n a 具有大小沟槽、带负电的磷酸骨架和堆积的碱基对的特殊 结构，决定了化合物与d n a 键合位点及其作用模式。化合物与d n a 的作用方式主要有三种：非共价结合、共价结合、切割作用。 非共价结合属于弱作用键，主要包括氧键、离子键、范德华力和 疏水作用吼堆积等。根据这些化合物与d n a 键合的环境和结合的 程度不同，可以分为三种：静电作用【4 ”、沟槽作用【矧、插入作用”】。 由于受到配合物的空间结构、反应条件、离子强度、酸碱度及d n a 新型咪唑啉金属配合物的合成及其与d n a 的相互作用 的结构等多种因素的影响，绝大多数金属配合物与d n a 的作用通常 不只一种作用力的单独作用，而是多种作用力的协同作用【5 2 1 。 共价结合是指金属配合物中配体上的原子或官能团与d n a 的各 种碱基以共价键结合而形成的加和物，主要包括与亲核试剂的作用， 也包括与亲电试剂的作用【5 3 1 。主要表现为d n a 烷基化及d n a 的链 内交联、链间交联等。与非共价结合相比，d n a 靶向分子与d n a 的 共价键结合的序列特异性识别能力要强得多。 d n a 的断裂在d n a 修复、转录及基因突变中是非常重要的生物 学过程。金属配合物可以从d n a 组成的糖环、碱基、磷酸酯键三个 部分进攻从而达到切割d n a 的目的【5 6 1 。研究金属配合物切割核酸 具有重要的理论和应用价值。对金属配合物切割机理的研究，有助于 了解核酸酶催化机理，有助于理解金属离子参与核酸酶化核酸水解时 所起的作用。同时，研究出定点切割试剂将对疾病在基因治疗方面有 重要的现实意义。 1 4 3 测定配合物与d n a 作用的常用方法 1 4 3 1 黏度法 黏度测定一般被认为是研究配合物与d n a 键合模式更精确、更 有效的方法，其结果有时比光谱数据更具说服力，是确定键合模式最 有力的证据之一【5 7 1 。黏度对分子长度变化非常敏感。当含有平面芳香 环的分子化合物或金属配合物以经典插入方式插入到d n a 双螺旋结 构内，相邻碱基对为容纳插入配体而被拉伸，导致d n a 双螺旋伸长， 溶液的黏度增加；d n a 本身是一多聚阴离子，在溶液中，由于负电 荷之间的相互静电排斥，使d n a 大分子较为伸展，而当配合物阳离 子与d n a 带负电荷的磷酸基团的氧以静电作用结合时，使得d n a 的负电荷被部分中和，导致d n a 螺旋收缩，分子长度变小，相应d n a 硕十学位论文 黏度降低；沟面结合方式与d n a 作用时，d n a 溶液的黏度变化不明 显；若配合物与d n a 是沟区结合模式作用，那么d n a 溶液的黏度 会发生不规则的变化或没有明显增加、降低的趋势【5 & 5 9 1 。 1 4 3 2 紫外光谱法 含有碱基生色团的双螺旋结构d n a 分子，其u v v i s 吸收光谱 在2 6 0n m 附近有一强的吸收峰。当金属配合物与d n a 结合后其配 体所处环境发生改变，导致其电子结构会受到d n a 的影响，表现在 紫外吸收光谱的波长和强度发生变化。对于金属配合物等小分子的特 征吸收谱带，加入d n a 后，若配合物的吸收强度减小，波长红移， 可认为是配合物插入d n a 的证据之一，且作用越强减色效应越明显 【6 0 捌】。配合物与d n a 作用后，其吸收光谱发生增色，且增色程度随 着d n a 浓度的增大而增大，出现这种现象可能是由于配合物与d n a 结合，导致了溶液中配合物聚集体以及配合物分子之间氢键的破坏 6 2 侧。若该分子与d n a 发生静电作用或沟槽作用，紫外可见吸收光 谱峰将出现较小的红移，且减色效应不明显。由此可见，紫外吸收光 谱的现象和机理之间的关系是比较复杂的，仅凭这一种方法不能正确 判断配合物与d n a 的作用模式。此外，还可以利用吸收光谱计算出 配合物与d n a 的结合常数，其公式为：【d n a ( e a s f ) = d n a ( 8 b s f ) + l 凰( s b - 8 f ) 计算样品与d n a 的键合常数凰，式中【d n a 】为d n a 的浓 度，e a 为共存溶液中样品的表观摩尔吸光系数、印为未加入d n a 样 品的摩尔吸光系数、砘为样品与d n a 键合饱和的结合物的摩尔吸光 系数。 1 4 3 3 荧光光谱法 荧光光谱作为一种快速、灵敏的谱学技术常用于d n a 与药物分 子相互作用的研究【6 4 1 。药物分子与d n a 结合后会因其所处的环境改 新型咪唑啉金属配合物的合成及其与d n a 的相互作用 变而导致其发射光谱和激发态寿命发生变化。在水溶液中，水分子和 配合物分子之间的碰撞导致的能量交换会对其发光有一定的猝灭作 用。当配合物与d n a 插入结合时，配合物由亲水环境进入疏水环境， 通常会引起荧光强度增强，并且增强的幅度与配合物和d n a 结合的 程度有关 6 1 。若配合物的荧光强度随d n a 浓度的增加而下降，这是 由于d n a 的磷酸骨架带有负电荷而成为多聚阴离子，而游离或水合 状态的配合物离子带正电荷，容易被阴离子猝灭掉，从而荧光强度下 降，这种作用方式为表面键合模式。对于一些本身荧光较弱的分子来 说，可借助于荧光探针溴化乙锭( e b ) 、亚啶橙、二氨基亚啶等对药物 与d n a 的作用模式进行判断1 6 铺6 1 。 1 4 3 4 电化学法 电化学方法研究通常是利用加入d n a 前后配合物的电化学性质 的变化，分子的特征氧