（有机化学专业论文）核苷类杯芳烃衍生物的合成研究.pdf

摘要 摘要 杯芳烃是一类由苯酚和甲醛缩合而成的大环化合物，由于杯芳烃的上沿和 下沿容易进行化学修饰及其本身具有一个大小可调节的疏水空腔，使得杯芳烃 对客体分子表现出特殊的识别能力。因此杯芳烃作为继冠醚、环糊精之后的第 三代人工合成受体分子己在分子识别和自组装研究方面取得了重要进展并显示 了广泛的应用前景，目前越来越多的文献报道了将核苷酸的碱基或核苷基通过 化学为法接到各种大分子化合物的母体上去，用来作为另一个相应的核苷酸位 置的“识别子”。 课题设计了两种未见文献报道的含有核苷基团的新型杯芳烃的衍生物一目 标产物a 和b ，由于带有核苷以及肽键，希望可以利用核苷碱基之间的相互识别 作用以及肽键对于c o o h 和n h 2 的识别作用作为分子识别因子，因此对于分子 的识别和自组装具有更大的意义。 目标产物的母体结构是杯芳烃下沿部分利用溴乙酸乙酯修饰的产物，而侧 链是使用尿苷为原料经过丙叉保护、磺酰化、叠氮化、还原四步反应得来，我 们通过一系列的条件试验，不断优化实验条件和实验路线，最终找到了最佳的 方案合成出我们的目标化合物。 关键词：杯芳烃，核苷，分子识别，分子自组装，合成 a b s t r a c t a b s t r a c t c a l i x a r e n e s ，t h es y n t h e t i cm a c r o c y c l e sd e r i v e df r o mt h ec o n d e n s a t i o no f p h e n o l s a n df o r m a l d e h y d e , d i s p l a yr e c o g n i t i o na b i l i t i e st om a n yg u e s tm o l e c u l e s i n c l u d i n g t h o s eh a v i n gb i o l o g i c a la c t i v i t yo na c c o u n to ft h e i rh y d r o p h o b i cc a v i t i e sa n da r e e a s i l ym o d i f i e da tt h el o w e r - r i mo rt h eu p p e r - r i m c a l i x a r e n e st a k e na st h et h i r d g e n e r a la r t i f i c i a ls y n t h e t i cr e c e p t o r s ，f o l l o w i n gc r o w ne t h e r sa n dc y c l o d e x t r i n s ，h a v e b e e nw e l le x p l o r e di nm o l e c u l a rr e c o g n i t i o na n dm o l e c u l a rs e l f - a s s e m b l y a tp r e s e n t , m o r ea n dm o r el i t e r a t u r e sh a v er e p o r t e dl i n k i n gn u c l e o s i d eg r o u po rt h en u c l e o s i d e b a s i cg r o u pt om a c r o m o l e c u l a rc o m p o u n d s ，a st h er e c o g n i z e dp o i n to ft h ep o s i t i o no f a n o t h e rn u c l e o s i d eg r o u p i nt h i sp a p e r , w ed e s i g n e dt w on e wd e r i v a t i v e so fc a l i x 4 a r e n ec o n t a i n i n g n u c l e o s i d et h o s eh a v en ol i t e r a t u r er e p o r t e d b e c a u s eo fn u c l e o s i d ea n dp e p t i d e l i n k a g e ，w eh o p ew ec a nu s et h er e c o g n i t i o nb e t w e e nt h en u c l e o s i d sa n db e t w e e n - c o o h 和一n h 2a st h er e c o g n i z e dp o i n t i th a sab i g g e rs i g n i f i c a n c ei nm o l e c u l a r r e c o g n i t i o na n dm o l e c u l a rs e l f - a s s e m b l y c a l i x 4 a r e n ei sm o d i f i e da tt h el o w e r - r i mw i t hb r o m o a c e t a t et of o r mt h em a i n s t r u c t u r eo ft h et a r g e tc o m p o u n d ，a n dw i t hu r i d i n ea st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，t h es i d e c h a i nw a ss y n t h e s i s z e db ym e a n so ft h e p r o t e c t i o n o fa c e t o n e ，s u l p h o n y l a t i o n , a z i d a t i o na n dr e d u c t i o n w ed i dl o t so fe x p e r i m e n t a lt oo p t i m i z et h ec o n d i t i o na n dt h e s y n t h e s i sm e t h o d s ，a n df i n a l l yf o u n dt h eb e s tp l a nt os y n t h e s i z eo u rt a r g e tc o m p o u n d k e yw o r d s ：c a l i x a r e n e ，n u c l e o s i d e ，m o l e c u l a rr e c o g n i t i o n ，m o l e c u l a rs e l f - a s s e m b l y ， s y n t h e s i s 学位论文版权使用授权书 本人完全了解同济大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名：巷靶舛 刎年3 月i7 日 同济大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、己公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名：巷耗衅 州年3 月1 7 日 第1 章杯芳烃概述 1 1 超分子化学 第1 章杯芳烃概述 佩特森，莱恩和克拉姆因为在大环配合物化学方面的杰出工作，共同获得了 1 9 8 7 年的诺贝尔化学奖。与此同时，莱恩提出超分子化合物和超分子化学的概念， 用来说明在生物体中广泛存在，并在生命过程中起重要作用的，主要由独立存在 的普通分子或者离子靠非共价键力结合起来的一类新物质及其特性与变化规律。 所谓超分子化学，是超出单个分子以外的化学，研究两种以上的化合物通过非共 价键结合起来的复杂有序且具有特定功能的超分子体系的科学，它是有关超分子 体系结构与功能的学科l l j 。 超分子体系是由两个或两个以上的分子通过分子问超分子作用联接起来的 实体。超分子的形成依赖于氢键、芳环的n 键作用、极性作用以及范德华等弱的 分子间力，并且组装成的大分子具有跟原来的子单元分子不同的结构特点和化学 性质【羽。对以非共价键弱相互作用力结合起来的复杂有序且具有特定功能的分子 集合体，即超分子化学的研究，可以说是共价键分子化学的一次升华、一次质的 超越，被称为是“超越分子概念的化学”，它不仅在材料科学和信息科学，而且 在生命科学中也具有重要的理论意义和潜在的广阔应用前景。例如，小分子和生 物大分子之间高度特异的识别在生命过程中的调控、生物体内反应、输送和生物 体中受体一底物相互作用等，从化学角度看，其基本现象都是分子间的相互作用。 冠醚化学和环糊精化学一起开辟了超分子化学这一新兴研究领域，分别代表 了第一代和第二代超分子主体化合物1 3 - 5 1 。近些年来，杯芳烃这一类“新型”的 具有独特空穴结构的大环化合物，在超分子化学研究方面取得的成果受到科学工 作者的广泛重视，被誉为式继冠醚和环糊精之后的第三代主体超分子化合物。 1 2 杯芳烃的由来 杯芳烃是由苯酚与甲醛经缩合反应而生成的一类环状低聚物，因其分子形状 与希腊圣杯，且是由多个苯环构成的芳香族分子，由此得名为杯芳烃。在杯芳烃 的命名中，为了表示母体苯酚单元的数目，一个中间为环数n 的方括号插入到杯 与芳烃之间，例如对位由特叔丁基取代的环状四聚体可写为对特丁基杯 4 芳烃。 下图中给出杯 4 芳烃环单元j 二f ? ，竹们编号，在有取代基的时候，可以方便的指 出取代基的位置。 第1 章杯芳烃概述 r 图1 1 对特丁基杯 4 】芳烃的结构以及杯 4 芳烃取代基的编号 杯芳烃是由苯酚和亚甲基在酚羟基邻位连接而组成的大环化合物，它的出现 是与酚醛树脂的研究密切相关的。早在一百多年前，德国化学家a - v 柚b a c y c r 就 研究了苯酚与甲醛的反应而得到酚醛树脂，之后比利时化学家b a c k e l a n d 将其产 品化，并申请了专利，开创了合成高分子的新时代。 2 0 世纪4 0 年代，z i n k e r 在研究酚醛树脂的过程中希望将底物苯酚改为对位 取代的苯酚而使原来交联状的树脂变成线型树脂，结果在氢氧化钠存在下对叔丁 基苯酚与甲醛水溶液的反应产物中得到的不是预期的线型酚醛树脂，实验结果得 到的是一种高熔点、不溶的环状缩合物，z i n k e r 等推测可能是环状四聚体，但由 于受当时分析手段的限制，未能给予确凿的证实，这便是最早的杯芳烃化合物。 在这之后，k r a m m e r e 等人通过将苯酚的线状低聚物闭环合成出杯 n 芳烃( n ：4 6 ) ，但因该合成方法步骤长、收率低，所以没能引起人们的注意。 直到2 0 世纪7 0 年代末，随着环糊精、冠醚等大环化合物的迅速发展，特别是 作为模拟酶的可能性，这类大环化合物引起了美国化学家g u t s c h e 极大的兴趣 6 ，采用现代分析手段确定杯芳烃的结构并完善了其中三种环状低聚体( 杯 4 、 杯 6 和杯 8 芳烃) 的一步合成法之后，并提出杯芳烃的空腔大小可以调节，将 是一类更具广泛适应性的模拟酶。至此，杯芳烃类化合物的合成及性能研究才引 起化学家、生物化学家以及工业化学家的极大关注，相应的研究也异常活跃起来。 之后，伴随主客体化学及超分子化学的发展，杯芳烃研究迅速崛起，并取得了令 人瞩目的成果，目前杯芳烃已成为超分子化学研究中最重要受体分子之一。 1 3 杯芳烃的基本性质和结构特点 杯芳烃是高熔点化合物，例如极纯的杯【8 】芳烃熔点为4 1 8 _ 4 2 0 ，杯芳烃 几乎不溶于水，只略微溶于存机溶捌但是引入一些合适的功能团可使它们的溶 解性能得到改善。杯芳好微溶j 暇。对何硝荩杯芳烃的p k l 为2 9 ，p k 2 、p k 3 和 2 第1 章杯芳烃概述 p k 4 比构成它的酚类化合物的p k 值大( 在1 0 - 1 4 之间) ，这种过强的酸性被认为是 杯芳烃特强的分子内氢键所引起的【”。 另外作为第三代主体超分子化合物，杯芳烃具有独特的空穴结构，与冠醚和 环糊精相比具有如下特点： ( 1 ) 它是一类合成的低聚物，它的空穴结构大小的调节具有较大的自由度。 人们所指的杯芳烃是杯 n 3 芳烃，一般n = 4 - 8 ，目前在碱性条件下，n = 9 - 1 9 的杯芳 烃都已合成出来，同时发现r l 为偶数较奇数的杯芳烃容易制得。 ( 2 ) 易于衍生化。因为杯芳烃的结构特殊，其上缘的苯环对位取代基和下缘 的酚羟基均易引入官能团，进行衍生反应，得到具有多种官能团和高度选择性的 主体分子，从而具有分子识别能力。现已合成了多杯芳烃、杯芳冠醚和杯芳穴醚、 树枝状大分子等等，如杯芳冠醚就是杯芳烃下缘羟基通过多个乙氧基桥联得到 的。它的选择性比冠醚更好。目前，可以从上缘、下缘、亚甲基、苯环骨架等位 置对杯芳烃进行化学修饰，获得特殊功能的衍生物。对上缘的修饰可以得到对位 取代的含烷基氨、磺酸基、羧基的水溶性杯芳烃，对下缘的修饰可以得到杯芳烃 的酯、酮、氨代物和杯芳冠醚等。 ( 3 ) 杯芳烃上缘的对位取代基为疏水亲油基，下缘的酚羟基为亲水基所以， 因此杯芳烃既能和中性分子也能和离子型分子形成配合物，表现出很强的选择 性，这是集冠醚和环糊精两者之长。在杯芳烃分子中由富电子的苯环围成的空腔 具有憎水性，故能与一些中性的有机分子，如甲醇、苯、吡啶、氯仿等，形成稳 定的包结配合物。包结作用对于中性分子的分离和纯化起着重要作用，如c 6 0 的 分离，就是空腔较大的杯 8 芳烃与c 6 0 形成核一壳式电核转移相互作用的包结配 合物。从而使c 6 0 得以分离和纯化，其纯度可达到9 9 8 。 ( 4 ) 杯芳烃具有较好的热稳定性，较高的熔点，以及非挥发性。而且在绝大 多数溶剂中溶解度低、毒性低。 ( 5 ) 杯芳烃易于合成，原料易得且价格便宜，现在已有多种杯芳烃商品化。 1 。4 杯芳烃的构象特点 杯芳烃与环糊精都具有类似的空腔结构，但两者有很大区别，环糊精是由葡 萄糖单元构成的空间自由度为零的环状物，而在杯芳烃中由亚甲基相连的苯酚单 元可以自由旋转，因此杯芳烃具有多种构象异构体，是一种构象不稳定的体系， 在溶液中是多种构象的混合物。同一杯芳烃或其衍生物的包合性能与构象有很大 的关系，因此如何测定杯芳烃的构象，而在杯芳烃的合成和衍生反应如何获得具 有特定及稳定的构象，对杯芳烃的化学性能及反府来说都具有非常重要的意义。 第1 章杯芳烃概述 有关构象的研究，绝大部分是以杯 4 芳烃为对象的，杯 4 芳烃被g u t s c h e 等人确定有四种构剔叫，分别为：锥形，部分锥形，1 ，2 - 交替及1 ，3 - 交替( 图 1 2 ) x 射线衍射法研究结果表明，在晶体中杯 4 芳烃由于羟基间的分子内氢 键作用多采取锥型构象。如进行适当的化学修饰，杯芳烃在晶体中也可采取其它 构型。但是考虑到杯芳烃用作酶模拟物，要体现出主体分子的功能，研究杯芳烃 在溶液状态下诸构象间的变化规律就显得更为重要。 t 形 部分谁形 1 2 _ 交瞢蔓l 。3 - 交瞢蛋 图1 2 杯 4 芳烃的四种构象 研究溶液中杯芳烃的构象主要是利用1 h n m r 法【埘。结果表明( 图1 3 ) 在低 于室温时取锥型构象，亚甲基上的两个质子所处环境不同，分为外型和内型两种， 彼此间发生偶合，从而形成典型的a b 型二组双重峰。而当温度升高时，苯环旋转 速度加速，各构象问相互转换加速，亚甲基上的质子被平均化，因而变成单峰。 单峰开始分裂出双峰时的温度称为融合温度，可用作形成锥型构象的难易程度和 稳定性的一种尺度。关于杯 4 芳烃构象间相互转换的机理，一般认为苯环对位 取代基的影响不大，主要是羟基通过空腔内部发生反转，如将羟基换为适当的取 代基团( 如酯、酰胺和醚等) ，由于空间位阻作用和破坏了分子内氢键，在溶液中 也能固定住某一构象。除了温度外，溶剂对杯芳烃构象也有很大影响。在亲质子 溶剂( 如吡啶) 中，分子内氢键可能破坏，所以不利于形成锥型构象【1 1 d 2 1 。 表1 1 四种构象中亚甲基的1 h n m r 的信号峰 构象谱型 锥形 一对双峰 部分锥形两对双峰( 1 ：1 ) 或一对双峰( 1 ：1 ) 加一支单峰 1 ，2 - 交替一支单峰加两组双峰( 1 ：1 ) 1 ，3 - 交替一支单峰加两组双峰( 1 ：1 ) 4 叭捉 ，趣0喃凇 噙芦 呵 第1 章杯芳烃概述 j 二_ 一n ，c 擘c ，、一! ； 一、堡 立) 。婪 6 钟 - 一、- 一 2 2 ，、r 、一2 3 氯仿中吡啶中 图1 3 不同温度以及温度下杯 4 芳烃的1 h n m r 谱 1 5 杯芳烃的化学修饰 杯芳烃作为第三代主体分子，与前两代主体分子冠醚、环糊精相比，一个重 要的特征就是可以作为一个很有用的合成平台，容易通过各种化学途径修饰为具 有预组织结构的主体分子。杯芳烃有多个反应活性点，可以从上缘、下缘、酚羟 基间位、亚甲基、杯芳烃骨架的几个位置进行化学修饰。迄今为止，杯 4 芳烃 的选择性功能化研究已趋成熟，杯 6 芳烃的选择性功能化研究也卓有成效，杯 f 5 、杯 7 、杯 8 芳烃的选择性化学修饰亦取得一定进展。 下缘的选择性功能化主要是利用杯芳烃的酚羟基有较强的环型分子内氢键 而导致的各个羟基具有不同酸性的性质来进行。通过控制反应条件，如碱的种类， 用量，反应物的计量比，反应时间的得到选择性功能化的产物。主要途径包括醚 化，酯化，脱羟基化或将羟基转化为其它基团等【1 3 l 。 上缘的功能化则一般通过先脱除对叔丁基【1 4 1 ，然后通过亲电取代【1 5 l ，克莱 森重排【1 6 1 ，氯甲基化【切，季胺盐化l 堋，曼尼奇反应【1 9 1 ，磺化【刎，磷酰化等反应 来进行。 杯芳烃的间位化学修饰一般先在上缘引入较强的定位基团，如o r ， n h c o c h 3 等，然后在间位进行硝化或溴化。间位修饰可以控制杯芳烃的构象及 得到结构不对称的杯芳烃。 对杯芳烃的骨架进行修饰一般有两种方法，一是将苯酚单元部分或全部氧化 为苯醌单元【2 1 l ；另一种将苯酚单元还原为环己烷单元。桥联亚甲基的功能化报 道较少，杯 n 芳烃( n = 4 ，6 ，8 ) 在0 0 3 的作用下，桥联亚甲基可部分或全部氧化为 酮基g u s t c h e 等人通过片断缩合法也制得类似的亚甲基功能化的杯芳烃。 第1 章杯芳烃概述 杯 4 芳烃中存在的强烈的分子内氢键，导致其轻基的一、二、三和四级电 离常数具有很大的差别，这就为选择性功能化提供了可能。杯 4 芳烃下缘的所 有取代模式( 单取代，1 ，2 二取代，1 ，3 - 二取代，三取代以及四取代) 的衍生物均 已合成。 杯 6 芳烃由于构象复杂，位置异构体多的原因，它的选择性功能化比杯 4 】 芳烃要大的多。通过芳甲基化、芳酰化、烷基化、桥联等方法可以对杯 6 2 芳烃 的上缘、下缘进行功能化。经过长期研究，虽然从单取代到多取代的各种异构体 都已经合成，但选择性的合成某个衍生物仍很困难。 有关杯 8 芳烃选择性的报道更少，且大多为下缘的取代反应。n e r i 等人用 k 2 c 0 3 ，c s f , n a h ，b a o b a ( o h ) 2 ，c s 2 c 0 3 等作碱，在n f 、d m f 、丙酮等溶剂中， 得到了从单取代到全取代的各种衍生物 2 2 - 2 4 1 。他们认为，在弱碱的条件下，主要 得到隔位取代的衍生物，包括1 ，3 二取代、1 , 3 , 5 三取代、1 , 3 , 5 ，7 - 四取代等，基 本符合单阴离子受相邻氢键作用而稳定的假设。在强碱作用下得到的产物以1 4 二取代，1 , 5 二取代，1 ，2 ，5 三取代，、1 , 2 ，3 ，6 - 四取代为主，与弱碱大不相同。 6 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 2 1 杯芳烃的分子识别作用 随着生命科学、材料科学及信息科学等领域的高速发展，分子识别成为现代 科学技术中富有挑战性的一个热门课题。分子识别可以理解为底物与给定受体选 择性地键合，并可能具有专一性功能；识别过程往往引起体系的电学、光学性质 及构象的变化，甚至发生化学变化，这些变化意味着化学信息的表述、存储传 递及处理，因此是生物体实现其特殊功能的基本过程，并在生命活动中起中心作 用，比如生物酶高效专一地催化生化反应，抗体与抗原的强结合等都是生物领域 内分子识别的稽巧实例。在分子识别当中，互补性及预组织是决定分子识别过程 的两个关键原则。前者通过空间结构( 构象、构型) 与电学特性( 静电作用、氯键堆 积作用等) 互补，决定着识别过程的选择性；后者决定着识别的键合能力，它要 求将主体分子中容纳客体的环境尽可能组织得完美。一般说来，环境组织得越好， 则它对客体的识别效果越佳。当今，利用合成的人工受体与适当底物之问的分子 识别以建立仿生模型的研究，已成为生物有机化学前沿富于挑战性的领域之一。 杯芳烃具有结构灵活多变( 尤其是构象变化) 、易于修饰的特点，在杯环上引 人适当基团所得到的受体，能借助于氢键、静电作用、范德华力、疏水作用等非 共价键作用来识别客体分子，从而实现配合、催化、能量转换等特殊功能，新近 杯芳烃受体的识别作用从单部位识别发展到多部位或多重识别，并向不对称识别 发展。 2 1 1 对碱金属离子的识别 碱金属离子是常见的球形客体，球形空腔主体对它们的识别能力优于平面主 体。一般来说，锥形结构的杯芳烃其下沿的酚羟基( 含衍生基团) 具有络合碱金属 离子的空腔，其选择性取决于空腔与金属离子的匹配程度，杯i n 芳烃衍生物 随着母体苯酚单元的增多对碱金属离子的选择性识别能力按离子半径增大次序 增加 杯芳烃识别分析n a + 是研究最为深入的内容之一。由于杯芳烃的酚羟基氧提 供了结合n a + 的最佳空穴，杯 4 衍生物成为识别分析n a + 的最佳受体，下沿含酮、 酯、酰胺或硫代酰胺等杯 4 衍生物均可作为n a 的识别受体；同时上沿的叔丁基、 叔辛基常用来固定杯 4 的锥形结构，而无叔丁基的杯 4 衍生物对于n a + 的电位 选择性会明显降低。 7 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 图1 4 杯 4 芳烃的酯衍生物对n a * 的包合识别作用 2 1 2 对副族及过渡金属离子的识别 副族及过渡金属阳离于都是常用的球形底物。对于它们的识别，除静电、空 间因素外，诱导及极化效应也属重要因素。杯芳烃类受体作为金属离子的配体时， 可为过渡金属提供特殊的配位环境，从而开拓了一些具有新奇识别性能的仿酶模 型化合物。其一般规律为：羧酸、酯及酰胺类衍生物对镧系金属具有优良的选择 性识别作用，羧酸衍生物可用作稀土金属的选择性萃取剂，杯芳烃的酯对p p + 、 e u 3 + ，y u 3 和n 4 + 有很好的识别能力，与其形成络合物的稳定性随电荷增加而 增加。 2 1 3 对阴离子的识别 杯芳烃作为阴离子的识别受体报道不多，主要是由于杯芳烃内部结构与电荷 特征所致。未修饰的杯芳烃骨架对阴离子客体无亲和性，功能化的杯芳烃则能够 键合阴离子，特别是引入带有阳离子基团型的功能化杯芳烃，对于阴离子的分子 识别有很好的识别效果。其识别常常是借助于阴离子与受体之间的静电作用力来 进行。杯吡咯是一类特殊的杯芳烃，锥形构象的衍生物其下沿的亚氨基( n h ) 上的 h 与阴离子形成立体氢键并以l ：1 的计量关系将卤素阴离子牢固螯合，其中以 氟离子的稳定常数最大。 另外有机分子结构较为复杂，既具有其立体结构与构象，又有特定的功能基 团，因此其分子识别机理也较为复杂，可以采用四面体、多重或线性识别方式进 行。杯芳烃受体对有机分子的识别是研究热点之一。其识别分析手段呈现多样性， 并且已取得了相当的理论淀积和有实际应用价值的成果，g u t s e h e 等几个研究小 组认为，杯芳烃通过与有机分子形成固态和液态包合物能够识别多种有机小分 8 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 子，其识别方式主要是以氢键为推动力并以孔穴大小作为选择性依据。一般来 说，杯芳烃衍生物的亲脂性，空腔与有机分子的空间大小及构型的匹配影响着识 别的性能，而其中杯芳烃对生物活性分子的识别也是杯芳烃化学重要的发展方向 之一。 2 1 4 对氨基酸的识别 对氨基酸及其衍生物的识别研究，不仅对进一步从理论上阐述生命过程的化 学本质，发现新的化学过程具有重要理论意义，而且还在对映体拆分、新的特效 药及药物载体的发现、生物传感器以及贮藏、输送能量、信息处理的光电分子器 件等方面展示了诱人的应用前景。 分子识别的一个重要课题就是用手性主体化合物去选择性识别旋光异构体。 k u b o 等【2 5 氆j 通过醚化反应将联二萘酚连到杯芳烃下端，并在上端连结一个生色基 团吲哚酚，合成了主体化合物i ( 见图1 5 ) 。在对手性化合物的识别过程中， 由于质子转移和构象改变使得受体的吸收光谱发生位移，从而达到在视觉上分辨 对映异构体的效果：在它的乙醇溶液中加入s 一苯基甘氨酸时，溶液由红色变为紫 红色；但加入相应的r - 苯基甘氨酸时，溶液几乎没有颜色变化。在视觉上区别对 映异构体这一简单、方便、实用的鉴别方法具有广阔的应用前景。 化合物i 杯芳烃衍生物通过对对映异构体的选择性识别，从而达到对映异构体的分离 研究早已经在色谱领域中引起注意。p f e i f f e r 等用l 一缬氨酸一叔丁基胺对间苯二 酚杯 4 芳烃上沿进行修饰，并将其固定于硅氧烷上，用作毛细管气相色谱的固 定相成功地将1 5 种天然氨基酸及其对映异构体进行了分离i 卅。 9 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 2 1 5 对糖类化合物的识别 作为抗体、成长信号、细菌和病毒感染目标、细胞支撑体等，糖类化合物在 许多细胞活动中都起着非常重要的作用。糖类化合物受体的研究也日渐被注意。 已经有研究证实 2 s l ，硼酸与糖类化合物能在水相介质发生键合，特别是在合适 的空间位置上带有两个硼酸基团的化合物对糖类化合物表现出很高的选择性。因 此硼酸衍生化受体不仅运用于糖类化合物的选择性识别，而且也用于糖类化合物 的手性识别 l u 等1 2 9 1 合成了一系列的杯 4 芳烃硼酸衍生物，通过紫外光谱证实这类合成 受体与糖类化合物存在强烈的配位作用，并提出一种配位模型：杯芳烃受体处于 部分锥形构象，受体的硼酸基与糖类化合物的羟基反应，并辅以配位键形成五元 环和六元环结构。 在糖类识别的主体设计中，主体分子均含有硼酸基团。在识别过程中，这些 硼酸基团和客体糖类分子是通过共价键起作用。这类通过共价键起作用的受体系 统比起靠氢键起作用的受体系统具有一个显著的优点：可避免在像水一样的极性 质子溶剂中溶剂分子与客体分子竞争键合主体分子。 2 1 6 对蛋白质的识别 蛋白质与蛋白质之间的相互作用不仅在许多生物过程中起着非常重要的作 用，而且在细胞与细胞器官的功能、免疫反应、蛋白酶的抑制、信号的转换中都 起着关键的作用。因此，对蛋白质之间的相互作用的理解和控制越来越受到人们 的关注。合理的蛋白质表面识别的方法不仅帮助我们更深切地理解蛋白质之间的 相互作用，而且也为设计治疗分子病的酶抑制剂提供选择，甚至还是对人类分子 设计知识的一大挑战。但是能够识别蛋白质表面而且能够在生物学上破坏重要 的蛋白质蛋白质问的相互作用的合成主体的设计，在生物有机化学领域仍然有 着许多未能解决的问题。 蛋白质的萃取是生物分子在有机溶剂中的一种新的溶解方法。杯 6 芳烃的 疏水空腔尺寸与质子化的氨基的空间大小相匹配。因此，杯 6 芳烃的羧酸衍生 物由于对表面有e 一氨基的蛋白质的识别而对富含赖氨酸的蛋白质表现出独特的 选择性。这种主体化合物不仅是一种新的生物分子增溶剂，而且还可以用作富含 赖氨酸蛋白质的分离剂。o s h i m a 等【删首次报道了利用杯芳烃衍生物定量萃取蛋 白质( 细胞色素c ) ，并指出萃取过程是由于杯芳烃与细胞色素c 之间通过质子交换 反应而进行配合作用的结果。这种质子交换反应不仅中和了蛋白质的离子特性而 且还提供了足以将蛋白质转移到有机溶剂中的强有力的疏水作用。他们的研究还 1 0 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 发现萃取到氯仿中的细胞色素c 能够在有机介质中有效地催化氧化反应，与非均 相分散在氯仿中的细胞色素c 相比，这种均相分散在有机溶剂中的细胞色素c 具有 更高的催化活性。 随着主客体化学、有机生物学的不断发展，以及功能化杯芳烃的不断出现， 杯芳烃生物活性分子识别的研究将在药物的设计与合成、大分子的识别和提取 ( 包括蛋白质、多糖甚至d n a 等的识别) 、位置定向及探针或药物的传送，以及不 对称分子催化及模拟酶催化等多领域中发展。杯芳烃生物活性分子识别研究的不 断发展，无疑会对杯芳烃化学及超分子化学的发展与应用有着重要的意义，同时 对药学、仿生化学等领域的发展也会起着十分重要的影响。 2 2 杯芳烃的分子自组装作用 分子自组装是超分子化学的重要研究内容之一。分子自组装是指由小的分子 建筑块通过氢键、金属配位、耳一玎作用、阳离子一作用、c 卅丌作用、范德华 力和溶剂化等非共价键弱相互作用力的协同作用自发形成的具有一定结构和功 能的超分子有序聚集体的过程，对分子自组装的研究可以提供分子之间的作用信 息，以便设计具有新颖结构和功能的分子组装体和分子器件。 杯芳烃作为一类具有独特结构的超分子主体化合物，基于其分子平台和神奇 的可调控洞穴的特性，以及无限的衍生化可能性，已经被作为超分子建筑块进行 高级有序功能体系的开发杯芳烃分子自组装研究涉及到氢键自组装、分子识别 自组装、界面自组装、晶体状态自组装、胶束以及囊泡的形成等诸多方面。 2 2 1 二聚体组装 氢键相互作用在杯芳烃自组装研究中有重要应用，在锥式杯芳烃的上、下缘 引入空间适合的氢键受体基团( 脲基、肽基、酰胺基、羧基、磺酸基、嘌呤基等) ， 通过氢键可以构筑分子组装体。h u a n g 等【3 1 】合成了含有腺嘌呤基的杯芳烃化合物 和胸腺嘧啶基的杯芳烃化合物i ，hn m r 和e s i _ m s 实验表明它们可以利用 碱基配对原则形成二聚体。r e i n h o u d t 报道1 32 j 杯芳烃化合物自身可由氢键形成 二聚体，并能形成齐聚物；下缘l ，3 一二取代尿嘧啶基的杯芳烃化合物v ，由于分 子内氢键而更易于形成稳定的二聚体，并且在晶体状态也形成二聚体。 l l 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 n h c o 早h 2 r 化合物i i r 化合物i r - 化台物i v化台物v 上述氢键组装体中，杯芳烃都呈锥式构象，而含有氢键授受体的呈1 ，3 交替 式构象的杯芳烃也可以自组装，并且组装体的刚性，平面氢键结构有可能进一步 产生闭合洞穴g o n z a l e z 掣3 3 l 制备了双吡啶酮基修饰的“l ，3 一交替”构象的杯 4 芳烃，在c h c l 3 中两个分子通过8 个氢键组装成二聚体，其中包括顺式( s y n ) 和反 式( a n t i ) 两种异构体形式，h n m r 光谱研究表明在c h c l 3 中，两者之间的比例为 5 ：1 。 2 2 2 分子胶囊 b o h m e r 等【3 4 j 研究了系列脲基修饰杯芳烃的氢键自组装行为，并发现杯芳烃 物在溶液状态时能够通过8 个脲基问1 6 个分子间氢键形成非手性，s 8 对称性的 稳定二聚体。二聚体有中空的结构，因此被称为“分子胶囊”。其晶体结构分析 表明二聚结构在固态也是稳定存在的，其胶囊大约为0 2 0n m 3 。此分子胶囊的动 m守。训砖m 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 力学稳定性可以通过在脲基上引入大的取代基或改变锥式构象的刚性得到显著 改善。同时，他们采用h n m r 研究了不同客体分子与其二聚体的交换包结作用， 结果表明不同的客体分子诱导的二聚体会有不同的动力学稳定性，而且一个合适 的客体分子可以对高级结构的构筑起模板作用，进而可以显著提高二聚体的动力 学稳定性。另外他们引将其中的一个脲基替换为酰胺基得到的杯芳烃化合物在 非极性溶剂中或在晶体状态时可组装为四聚体，而在e t 4 扩存在下形成二聚体组 装，进一步说明了杯芳烃的结构修饰和合适的客体不但影响其组装行为，而且影 响组装体的动力学稳定性 化合物 化合物 r e b e k 等1 3 5 】也研究了系列脲基修饰杯芳烃的氢键自组装作用。在非极性溶剂 中，两个不同四脲基取代杯芳烃衍生物可通过分子问脲基氢键带形成同二聚体和 杂二聚体胶囊；而当芳基脲基取代杯芳烃和甲苯磺酰脲基或光学活性氨基酸脲基 取代杯芳烃相混合时，则只形成杂二聚体胶囊。同二聚体胶囊为非手性呈s 8 对称 性的二聚体，而杂二聚体胶囊是手性的呈c 4 对称性二聚体胶囊，h n m r 和e s 卜 m s 谱表明这些分子“胶囊”不但可以包结中性分子如苯、卤苯、氯仿，也能键合 阳离子客体如四烷基铵离子，也可以键合手性客体分子。 分子自组装是当前化学、物理、生物、材料及纳米科学等研究领域的一个前 沿热点，随着对分子自组装现象和规律的不断深入研究和杯芳烃化学研究的不断 发展，可以预期基于杯芳烃主体的分子自组装必将展现丰硕的研究成果和更广阔 的应用前景，从而使杯芳烃在超分子化学的领域中扮演越来越重要的角色。 2 3 杯芳烃的应用前景 2 3 1 色谱分离的应用 色谱分离的核心是固定相、流动相与被分离组分| 日j 的相互作用。尽管影响因 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 素众多，但分离效果和固定相、流动相对被分离溶质的识别及形成的超分子的稳 定性差异有关。作为一类优秀的超分子受体的代表，杯芳烃及其衍生物在色谱分 离和分析中，将有良好的应用前景。但目前杯芳烃在色谱中的应用主要还是用作 气相色谱和高压液相色谱的固定相。 ( 一) 气相色谱固定相 1 9 8 3 年m a n g i a 首次报道对叔丁基杯 8 芳烃涂于硅烷化的红色硅藻土上作气 相色谱固定相，成功地实现了醇类、氯代烃和芳香烃的分离。结果表明杯芳烃的 自由羟基是影响色谱性能的重要因素。p e t r 等将对叔丁基杯 4 3 芳烃涂于硅烷化 的硅藻土上作气相色谱固定相，以气相色谱的定量结构保留关系为辅助手段， 对杯芳烃与醇类、烷烃、氯代烃及低烷基取代苯等物质的选择性包结特性作了研 究，得出影响包结作用的主要因素是主客体之间的p - p 作用，这也为杯芳烃包结 物性质的研究提供了一种新的研究方法。国内武汉大学吴采樱课题组以杯芳烃冠 醚和有机硅氧烷交联聚合后作毛细管气相色谱固定相，克服了小分子杯芳烃成膜 性差、熔点高和难溶等缺点，成功地分离了醇类、卤代烃及芳香族物质p 6 - 3 7 1 ( 二) 高压液相色谱 固定相键合硅胶固定相己经成为液相色谱发展的主流6 1 e n n o n 等以功能化 的杯芳烃键合硅胶固定相h p l c 对碱金属离子的选择分离进行了研究，分析发现 杯 4 芳烃键合硅胶固定相h p l c 大大增强了对n a + 的分离选择性，而杯 6 芳烃 键合硅胶固定相h p l c 对c s + 的分离选择性并无明显提高随后他们将杯 4 芳烃 及其衍生物用于分离碱金属离子、碱土金属离子和氨基酸盐取得了很好的效果 f r i e b e 等用对叔丁基杯 4 芳烃键合硅胶固定相h p l c 分离二取代芳胺位置异构 体及肽、核苷和二肽与脯氨酸的混合物等生命分子，该填充柱在各种色谱条件下 使用了6 个月后，仍然保留了较高的分离选择性，显示了此类键合硅胶固定相的 高稳定性。g e b a u e r 等应用此类h p l c 对缩氨酸的顺反异构体和尿嘧啶及其衍生 物、雌二醇的位置异构体及立体异构体进行了分离研究。杯芳烃衍生物键合硅胶 固定相h p l c 成功地进行分离n a + ，c s + 也已有报道。 2 3 2 稀有元素的选择性提取 i z a t t 等1 3 8 j 人利用杯芳烃与碱金属离子的键合能力，从核废料的水溶液中高 效回收金属铯。其回收装置包括三个液相：第一相是含铯的铀裂变降解液，第二 相是一定比例的二氯甲烷和四氯化碳，将杯 8 芳烃加入该相配成l m o l l 溶液， 第三相是二次蒸馏水，作为接受相。当第一相与第二相接触时，杯芳烃在碱性条 件下至少失去一个羟基质子，然后与铯离子络合形成中性配合物，然后铯离子能 以较慢的速度迁入纯水相。上述过程原则上可以用来从各种碱会属离子的混合物 1 4 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 中回收铯。 在碱性条件( 三乙胺+ d m f ) 下，铕或其它镧系金属均能与对叔丁基杯 8 芳 烃形成稳定的配合物，从而作为一种方便而有效的试剂，对叔丁基杯 8 芳烃可 把所有的镧系元素转化为易溶于有机溶剂的配合物，展示了杯芳烃在镧系元素的 钝化、溶剂萃取以及极性溶剂中镧系离子的催化反应等方面的应用前景【捌。硫 醚杯芳烃已被证明对a g + 和a u “有特殊的萃取能力，这些化合物对从海水( 或淡 水) 中提取金和银有重要的意义。此外，带有硫胺、酰胺、巯基等官能团的杯芳 烃衍生物对c d 2 + 、p d “、h 9 2 + 等重金属离子的识别与萃取亦有报道。 另外杯芳烃衍生物可用来从海水中提取铀并已取得重大突破，到目前为止， 多个日本专利报道利用杯芳烃衍生物从水溶液中提取铀。例如s h i n k a i 报道【删对 磺酸基杯芳烃经几步化学反应键合到交联的氯甲基化聚合而得到的树脂可提取 海水中的铀。 2 3 3 有机中性分子或有机离子选择性电极 对有机中性分子或有机离子的识别一直是超分子化学研究中具有挑战性的 课题。和大多数无机离子不同的是，有机底物一般是非球形的，其空间立体结构 的复杂性，使受体对其识别主要依靠作用位点或基团间在性质或空问结构方面的 相互匹配作用，再者，它们之间的作用力也不限于静电引力，这也增加了识别的 复杂性。尽管如此杯芳烃特殊的结构可调性使其对有机中性分子或有机离子仍具 有良好的识别作用。以杯芳烃作为感应基元的各种检测有机物的选择性电极已有 报道 目前已利用杯 6 芳烃研制了一种p v c 膜电极，用来检测伯胺，可相当精确地 测定胺混合物中伯胺的浓度。另外还分别利用杯 4 芳烃酯和杯 6 芳烃酯制成醛 选择电极，这是利用醛与格氏试剂生成腙离子，后者可被杯 4 或杯 6 识别检测， 从而达到检测醛的目的。而g i a n n e t t o 等以杯 5 芳烃制得区分丁胺异构体的离子 选择电极，其选择顺序为正丁胺离子异丁胺离子 仲丁胺离子 叔丁胺离子。 2 3 4 有机反应的相转移试剂 对于正丁基丙烯酸盐在烷基乙酯中的聚合反应，其催化剂为过硫酸的金属 盐，引发剂为无机碱金属盐。但因引发剂完全不溶于反应介质，故在8 0 ，加 料2 4h 后仍没有聚合反应发生。特丁基杯 4 芳烃的四乙基酯衍生物的存在能实 现过硫酸钠盐的相转移，从而引发自由基聚合反应。类似地，若用过硫酸钾作为 催化剂特丁基杯 6 芳烃的六乙基酯衍生物也可以作为上述聚合反应的相转移 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 试剂。此外，对特丁基杯 4 芳烃的四乙基衍生物能极大地提高乙腈溶液中乙酸 盐或叠氮化合物对苯甲酰甲基溴中溴的亲核取代反应的产率。当体系中含有6 的杯芳烃时，反应产率( 在加热条件下反应3 0 m i n ) 达9 2 以上。当无杯芳烃时几 乎无反应产物生成【4 1 l 。 2 3 5 有机材料的稳定剂 由于杯芳烃的热稳定性和非挥发性，杯芳烃的衍生物已成功的用作有机材料 ( 塑料、橡胶等) 的抗氧剂、抗腐蚀剂、热、光稳定剂等。如s c i f a r t h 等发现，母 体杯芳烃对叔丁基杯 4 芳烃不仅是聚烯烃的有效光稳定剂，而且是聚烯烃和 l ，2 ，3 ，4 一四氢化萘比较理想的抗氧化剂，其性能明显优于经典的抗氧剂2 ，6 - 二叔 丁基一甲基苯酚。在杯芳烃的磺酸衍生物存在下，丙烯酸( 或其盐) 与水溶性交联 试剂的共聚物具有较好的抗水腐蚀的功能，四乙基杯 4 芳烃醇是丁腈橡胶、天 然橡胶以及丁苯橡胶的光、热稳定剂、抗氧化剂和抗臭氧剂。 2 3 6 有机催化反应 与冠醚化合物一样，杯芳烃可作为有效的相转移催化剂。例如杯 6 芳烃衍 生物催化苯酚与二氯甲烷成醚反应，无催化剂存在时，反应2 4 h ，产率0 3 ， 加入4 催化剂后，产率可高达1 0 0 与常用的相转移催化剂相比，杯芳烃催化剂 用量更少，反应时间更短，活性更高。据专利报道，对硝基杯 4 芳烃能催化丙 酮和氨缩合丙酮宁的反应，跟常用的无机盐、铁催化剂和离子交换树脂相比，能 得到更高的产率和选择性。 化生物 ) 3 c h 3 杯芳烃作为催化剂的另一用途是模拟生物酶的催化功能，在这方面己取得令 人鼓舞的成果。最著名的模拟酶催化的例子是u n g a r o 等的研究，他们研究了杯芳 冠醚与b a 2 + ( s r 2 + ) 离子作用后，在中等强度碱性条件下催化对硝基苯酚醋酸酯 1 6 第2 章杯芳烃的研究现状和应用 ( p n p o a c ) 脱酰反应。研究结果表明没有金属离子存在时反应极慢，加入少量b a 2 + ( s r 2 ) 离子能使反应加速1 0 0 多万倍。其原因是主一客体络合物中的b a 2 + ( s 、离子 位于冠醚环中间，极化酰基