（有机化学专业论文）含吡啶的酰胺衍生物及多杂环化合物的合成研究.pdf

上海大学硕士学位论文 论文中的符号说明 论文中所用的所有符号及其详细的解释列在下面， 1 m p ，m e l t i n gp o i n t ，熔点，单位o c 2 t l c ，t h i nl a y e rc h r o m a t o g r a p h y ，薄层层析或薄层色谱。 3 r f ，r e l a ti v ef a c t o r ，薄层色谱中的相对比移值。 4 1 hn m r ，p r o t o nn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，质子核磁共振，即核磁共振 氢谱。 5 1 3 cn m r ，c a r b o n 一1 3n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，c - 1 3 同位素核磁共振， 即核磁共振碳谱。 6 i r ，i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y ，红外光谱，论文中的所有红外光谱均是用傅立 叶变换( f o u r i e rt r a n s f o r m ) 技术得到的。 7 m s ，m a s ss p e c t r o m e t r y ，质谱。 8 v ，w a v e n u m b e r ，红外光谱中的波数，单位c m - 1 9 a r ，a n a l y t i c a lr e a g e n t ，分析纯。 1 0 c p ，c h e m i c a lp u r e ，化学纯。 1 1 j ，c o u p l i n gc o n s t a n t ，核磁共振中的偶合常数，单位：h z 1 2 o r t h o - ，m e t a - ，p a r a - ，苯环的( 指定位置的) 邻、间和对位。 1 3 c a ，c h e m i c a la b s t r a c t ，美国化学文摘。 1 4 a c s ，a m e r i c a nc h e m i c a ls o c i e t y ，美国化学会。 1 5 d m f ，n ，n - d i m e t h y l f o r m a m i d e ，n ，n 一二甲基甲酞胺。 1 6 t s o h ，t o s y l i ca c i d ，一o l u e n e s u l f o n i ca c i d ，对甲苯磺酸。 1 7 d m s o ，d i m e t h y l s u l f o x i d e ，二甲基亚砜。 l l 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发表 或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可 以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：平q 每导师签名：矩日期：坐塑手翻且l 上海大学硕士学位论文 摘要 杂环类化合物具有广泛的生物活性，在新药设计中常被用作药效团，近几年， 人们合成了大量的含杂环化合物用于抗菌活性研究，但是含吡啶杂环的多杂环化 合物报道较少。根据活性叠加原理，本文设计以2 ，6 一二甲基一3 ，5 一二乙氧甲酰基 吡啶为原料，通过结构改造引入杂环结构希望得到抗菌活性更好的先导化合物， 为进一步的研究工作进行有益的探索。 第一章：叙述天然化合物及已有的具有生理活性的吡啶衍生物等情况。为了 探索新型的具有一定生物活性的含吡啶类农药，本文设计合成了一系列含吡啶多 杂环化合物和吡啶酰胺化合物，所合成的新化合物用i r ，hn m r ，m s ，元素分析， 单晶衍射等进行了结构表征，并对合成的新化合物进行了相关的生物活性测试。 第二章：含吡啶类酰胺化合物在农药的应用中十分重要。在这一章中介绍一 种合成吡啶类酰胺化合物的新方法。此方法操作简单，处理方便，产率高，并对 合成的吡啶酰胺化合物结构进行了元素分析，m s ，1 hn m r ，红外等分析表征。 第三章：本章介绍以2 ，6 - - - 甲基一3 ，5 一二甲酰肼吡啶和2 ，6 - - - 甲基- 3 - 乙氧 甲酰基- 5 - 甲酰肼吡啶为起始原料，成功引入了l ，2 ，4 - 三唑，q 一氨基噻二唑， a 一巯基噻二唑，q 一巯基嗯二唑等五元杂环结构：还成功引入了l ，2 ，4 三嗪六元 杂环，其中合成的2 ，6 - - - 甲基- 3 - 乙氧甲酰基- 5 - ( - 3 ，5 一二苯基一l ，2 ，4 三嗪) 吡啶 作了单晶衍射确定了其空间结构。 第四章：本章介绍了在2 ，6 - - - f p 基- 3 - 乙氧甲酰基一5 一甲酰肼吡啶为母体上 成功引入4 _ 氨基一5 一巯基一3 - 取代一l ，2 ，4 三唑，我们探索了合适的条件，保留了五 位上的酯基，从而成功合成了3 ，5 位不对称的含l ，2 ，4 一三唑并 3 ，4 - b 一1 ，3 ，4 一 噻二唑吡啶类衍生化合物，并对化合物进行了结构表征。 关键词：吡啶、双杂环、酰胺、稠环 6 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t t h ei n v e s t i g a t i o no fs y n t h e s i so fas e r i e so fh e t e r o c y c l e sc o m p o u n d sw a s r e p o r t e da n ds t u d i e di nt h i st h e s i s p a r ti n i t r o g e n - c o n t a i n i n gh e t e r o c y c l e sc o m p o u n d sa 他w e l l - k n o w nn a t u r a lp r o d u c t s m o i e t i e sw h i c hs h o w e di n t e r e s t i n gb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n dp h a r m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s p a r ti i w ee x p e c t e dt os y n t h e s i z e2 , 6 - d i m e t h y l 3 ，5 一b i s n - ( p h e n y l a m i n o ) - c a r b o n y l 】 一p y r i d i n ea n d i t sd e r i v a t i v e sw i t h 2 ，6 - d i m e t h y l l ，4 - d i h y d r o p y r i d i n e - 3 ，5 - d i c a r b o x y l i c a c i dd i e t h y le s t e r ；t h et a r g e tc o m p o u n d sw e r ee s t a b l i s h e db yl hn m r ，i r ，m sa n d e l e m e n t a la n a l y s i s p a r t as e r i e so f p y r i d i n e - h e t e r o c y c l e s ，i n c l u d i n g1 ，3 ，4 - t h i o d i a z o l e s ，l ，3 ， 4 - o x a d i a z o l e sa n d1 , 3 ，4 - t r i a z o l e sw e r es y n t h e s i z e df r o mf o r m h y d r a z i d e t h es t r u c t u r e so fa l ln e wc o m p o u n d sw e r ec o n f i r m e db y1 hn m ra n de l e m e n t a r ya n a l y s i s m i r f u n g i c i d a la c t i v i t yw a s e v a l u a t e da g a i n s tr h i z o c t o n i as o l a n i s t r u c t u r ea c t i v i t y r e l a t i o ns h i p sf o rt h es c r e e n e dc o m p o u n d sw e r ee v a l u a t e da n dd i s c u s s e d i tw a sf o u n d t h a ts o m ec o m p o u n d ss h o w e dah i g h e rf u n g i c i d a la c t i v i t ya n ds y s t e ma t i ca c t i v i t y p a r ti v i nt h i sp a r t , o u re f f o r t si ns y n t h e s i z i n gs o m ec o n d e n s e db r i d g eb i o a c t i v e m o l e c u l e s ，b e a r i n gm u l t i f u n c t i o n a la n dp h a r m a c e u t i c a l l ya c t i v eg r o u p s ，h e r e i n , w e r e p o r tan e w1 , 2 ，4 - t r i a z o l o 3 ，4 - b 】【1 ，3 ，4 t h i a d i a z o l ed e r i v a t i v ew h i c hh a sb e e nf t r s t l y p r e p a r e d i nv i e wo ft h e s ei m p o r t a n tp r o p e r t i e s ，t h ep r e s e n ts i n g l e - c r y s t a lx r a y d i f f r a c t i o ns t u d yo ft h et a g e tc o m p o u n d ，( 17 i ) ，w a sc a r d e do u ti no r d e rt oi n v e s t i g a t e t h i sb i c y c l i cs y s t e ma n dt oc o n f i r mt h ea s s i g n e ds t r u c t u r e 7 上海大学硕士学位论文 k e y w o r d s ：p y r i d i n e ，p y r i d i n e - h e t e r o c y c l e s ，a c y l a m i n e ， s - t f i z o l o 3 ，4 - b 】 1 ，3 ，4 】一t h i a d i a z i n e s 8 上海大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 1 具有生物活性的含吡啶类杂环衍生物 到目前为止，已注册的有机化合物有2 0 0 0 多万个，其中大约有一半都含有 杂环结构。杂环化合物不仅存在于许多天然产物中，如：维生素，激素，抗生素， 生物碱中。而且，还是医药，农药和其他领域的化工产品，如：缓蚀剂，抗衰老 药，敏化剂，稳定剂等等。因此，杂环化合物非常重要。 下面就与本论文相关的杂环化合物作一简要的介绍。 1 1 1 吡啶与h a n t z s c h 吡啶的概述 含吡啶结构的化合物一般都具有很强的生理活性，许多天然化合物都具有吡 啶环结构，这表明研究吡啶衍生物对发现新的造福人类的化合物有重要意义。已 有许多有机工作者为此做了大量工作。吡啶衍生物的用途广泛，主要可以归纳为 4 个方面，即医药及中间体、农药及中间体、化工中间体、染料。例如：医药及 中间体有氟哌酸，维生素a ，抗肿瘤药物地塞米松，乙酰螺旋霉素，烟酸，烟酰胺，异 烟酸，溴化十五烷基吡啶，2 一乙烯基吡啶；化工及中间体有氧代吡啶，五氯吡啶； 染料有n 一乙基吡啶酮系列；作为农药及其中间体，吡啶已经覆盖农药中所有的 应用领域和各种结构类型，如吡啶类杀虫剂烟碱硝基烯类被开发以后，含吡啶 类新农药的应用迅速增加，引起人们广泛的关注。从有机磷、氨基甲酸酯类到磺 酰脲、咪唑啉酮类农药都有含吡啶的结构。 h a n t z s c h 吡啶( 1 ，4 二氢吡啶) 是吡啶衍生物家族中的重要组成部分， h a n t z s c h p 比啶的化学名称为2 ，6 一二甲基- 3 ，5 一二乙氧甲酰基一l ，4 一二氢吡啶，具 有广泛的生物学功能，在医学上用作心血管疾病的防治保健药物，有治疗脂肪肝、 中毒性肝炎、抗衰老、防早熟等作用。h a n t z s c h 吡啶最初由前苏联科学家合成并 应用，因其具有天然抗氧化剂维他命e 的某些作用，最早在2 0 世纪3 0 年代，主 要用作动植物油的抗氧化剂，7 0 年代，前苏联拉托维亚专家发现其具有促进畜 禽生长作用以来，世界各国相继展开了相关研究，并发现h a n t z s c h p 比啶有促进畜 禽生长、改善畜禽产品品质、提高畜禽繁殖性能及防病等功能。我国对h a n t z s c h 吡啶的研究开始于2 0 世纪8 0 年代初，现已有多个厂家批量生产和投入使用， 取得较好的试验效果n 1 1 2 上海大学硕士学位论文 一h a n t z s c h 吡啶的合成方法： 1 ) 一般传统的方法是：1 氨水+ 醛+ 乙酰乙酸酯这种方法反应条件温和，但收率较 低，同时原料氨水及甲醛均有较大的刺激气味和毒性，易造成工作环境污染。2 二乙胺+ 醛+ 乙酰乙酸酯，这种方法收率虽高、但反应周期过长，后处理复杂，费 用高。3 乙酸铵溶液+ 乌洛拖品+ 乙酰乙酸酯这种方法反应时间短，收率高，原料 及溶剂无明显刺激作用，后处理方法简便口1 。当然h a n t z s c h p 比啶的合成中的氮源 还可以是氯化铵，碳酸氢铵，尿素等。 2 ) 无溶剂法嘲 该反应在装有温度计，搅拌器及冷凝回流装置的三颈瓶中依次加入甲醛，乙酰乙酸 乙酯，醋酸铵( 醋酸铵要求粉碎均匀) ，常温反应或水浴加热，搅拌，反应结束，产物 固化。冷却至室温，加入适量蒸馏水，将固化的产物捣碎，抽滤，蒸馏水洗涤，乙醇重 结晶。干燥得蓬松状浅黄色固体。收率为8 8 。 3 ) 微波法h 1 ：在短颈圆底烧瓶中加入醛，乙酰乙酸乙酯，醋酸铵( 或碳酸氢按或 尿素) ，充分混匀后，放人微波炉，用1 3 0 w 功率辐射2 - 5m i n ，取出冷却后，用 少量乙醇洗涤，过滤得粗产物，粗产物经乙醇重结晶得纯品，产率7 3 - 9 9 。该 反应是在无溶剂条件下经微波辐射进行的，反应时间短，产率优良，后处理方便 无污染，是一种方便的、有效的、快速的方法。 二h a n t z s c h 吡啶的应用 h a n t z s c h p 比啶作为1 ，4 一二氢吡啶类钙离子拮抗剂是一类最有前途的钙拮抗 剂隋1 。这类药物继第一个药物心痛定( 硝苯地平) 被用于临床之后，目前己陆续合 成了尼群地平、尼卡地平、尼莫地平等多种衍生物，该类药物结构上都属于1 ， 4 一二氢吡啶衍生物，具有很强的周围血管扩张作用。它们不仅用于治疗高血压( 例 如氟哌吗林、那西地平) 、抗心绞痛( 例如苯磺酸氨氯地平) 、充血性心衰、局部 缺血、动脉粥样硬化、偏头痛( 例如尼莫地平) 等、心脑血管性疾病，而且也可 用于治疗消化、呼吸等胃肠道疾病以及血液、神经等多种非血管性疾病，还可增 强抗癌药物的疗效( 例如抗菌试剂吖啶一1 ，8 一二酮) 。具有广泛而显著的治疗价 值，受到了世界各国医药界的广泛关注。 h a n t z s c h g 比啶还是一种抗氧化多功能饲料添加剂删。它的主要作用是抗氧 化作用，通过抑制动物有机体生物膜的氧化可以维持生物膜的完整：还可以促进 上海大学硕士学位论文 矿物质、维生素a 和胡萝卜素的吸收，提高动物血清激素水平，提高机体免疫能 力等，具有维生素e 的某些功能，对动物的健康具有非常重要的意义。该类添加 剂属非营养性添加剂，具有用量少、见效快、使用方便、饲喂安全、无毒副作用 和经济效益显著等特点。因此，对猪、鸡、牛，绵羊等畜禽的生长增重、产奶及 繁殖等方面均有良好的饲用效果。通过抑制动物体内脂肪的形成，还可提高肉鸡 及猪的瘦肉率。 总之，吡啶类衍生物是一类具有很强生物活性的化合物，应用前景是十分广 阔的而在现有的吡啶类化合物基础上，对其进行结构改造，可增加其生物活性或 可得到药性更强、副作用更低的药物，这也是现代药物发展的趋势。本文根据吡 啶联的杂环不同，分为吡啶联五元杂环；吡啶联六元杂环；吡啶联多元并环， 等等。吡啶联五元杂环又大致可分为吡啶联吡唑杂环，吡啶联三氮唑杂环， 等等；吡啶联六元环有吡啶联l ，2 ，4 三嗪杂环等；吡啶联多元并环还鲜有 报道，下面我们逐一进行讨论。 1 1 2 吡啶联五元杂环类 吡啶联五元杂环的化合物有多种，常见的为吡啶联吡唑类，吡啶联1 ，2 ，4 三氮唑类，吡啶联嗯唑类，吡啶联噻嗯唑等等。五元杂环是杂环中种类最多的一 类，下面列举本文将要出现的五元杂环分别加以介绍。 ( 1 ) 吡唑包含两个氮原子分别在卜位和2 一位。含有吡唑环的天然产物不多， 然而，许多合成的吡唑类化合物具有生物活性，其中一些已成为药物。如双苯吡唑 l 具有止痛，抗炎和退热作用：氨乙吡唑2 是组胺的生物等排体，可以选择性的阻 断h 2 受体；塞来考昔3 ( c e l e c o x i b ) 是作用很强的c o x 一2 抑制剂，具有止痛和治 疗风湿的作用。吡唑并嘧啶化合物4 ( z e l e p l o n ) 为不同于苯二氮杂卓类的新一代 催眠药。其他具有生物活性的吡唑类化合物还有除草剂野燕枯5 ( d i f e n z o q u a n t ) 和杀虫剂敌蝇威6 ( d i m e t i l a n ) 。 1 4 上海大学硕士学位论文 m e 2 n o y p h ( 4 ) p h m e ( 5 ) p h m e m e m e o s q 9 。 c f 3 ( 2 ) 1 ，2 ，4 一三唑为对称的三唑，它和l ，2 ，3 一三唑一样具有芳香性。但 在自然界中尚未发现天然的1 ，2 ，4 一三唑类化合物。半合成的含有1 ，2 ，4 一三唑 基的b 一内酰胺类抗生素已用于临床。然而，l ，2 ，4 一三唑类化合物最重要的应 用是作为生物杀灭剂。3 一氨基一1 ，2 ，4 一三唑( 氨基三唑，杀草强) 是一个无选 择性的除草剂。化合物7 是最有效的杀真菌剂之一，它的( 1 s ，2 r ) 构型对杀菌 作用非常重要n 帕。该类杀菌剂是通过抑制真菌中的麦角固醇的生物合成而起作用 的。 另外，1 ，2 ，4 一三唑类化合物是很重要的试剂1 ，2 ，4 一三唑可作为酰基转 移反应的催化剂。用于n _ 保护的氨基酸- 4 - 硝基苯酯与氨基酸反应合成多肽的催 化剂时，产物无消旋化。硝酸灵8 ( n i t r o n ) 是一个l ，2 ，4 一三唑内盐，几乎不 容于水，可用于硝酸离子的检测和定量分析。硝酸灵与聚( 4 - 氯甲基苯乙烯) 反 应生成的共价化合物可除去饮用水中的硝酸盐。 眨 m 丫。 上海大学硕士学位论文 c c m e 3 h e y p h 【力( 暑 ( 3 ) l ，3 ，4 一嚼二唑是一类重要的生理活性物质，其具有独特的消炎、抗菌n 1 3 和调节植物生长2 1 等活性。化合物9 具有麻醉作用n 阳，化合物1 0 具有驱虫效果n 铂 化合物l l 具有效果良好的止痛剂n 5 1 ，化合物1 2 ，1 3 具有抗菌、止痛、消炎等活 性口町化合物1 4 具有杀菌、退热、消炎等作用n 7 1 。化合物1 5 ，1 6 是效果显著的杀 菌剂n 8 1 。 r h n h c o ( c h 2 ) r t h c i 9r 1 = m e 2 n 。e t 2 n ，e l l ； r 1 1 3 c 0 2 e t r 1 5 n p h o h 如弋 p , h 0 2 n 4 1 0 0 1 2 n h s 0 2 r p h 1 6 1 4 n h c o nh p h n | | o n h r 1 6 上海大学硕士学位论文 某些取代1 ，3 ，4 一嗯二唑还是重要的光敏物质，可作为荧光剂、激光材料、 闪烁剂，尤其可作为感光高分子应用于电发光仪器n 蝴1 。因此，对l ，3 ，4 一嗯二 唑类化合物的合成，化学家们进行了广泛深入的研究2 嘲3 。 ( 4 ) 噻二唑也是类重要的五元杂环结构，具有噻二唑结构的化合物， 一般具有很高的生物活性，可作为杀虫剂，杀真菌剂，除草剂和抗菌药。例如， 5 一乙氧基一3 一三氯甲基一1 ，2 ，4 一噻二唑( e t r i d i a z o l e ) 被用于治疗和预防植物， 水果，种子和土壤的真菌感染瞄1 ，由5 一氨基一1 ，2 ，4 一噻二唑重氮化得到的氮杂 染料可以用作聚酯和聚丙烯睛纤维制品的染料。 可见，以上介绍的吡唑，三唑，嗯唑，噻唑等杂环结构具有广泛的生物活性， 在新药设计中常被用作药效团，近几年，人们合成了大量的含吡唑等杂环化合物 用于抗菌活性研究，但含杂环取代，尤其是含吡啶杂环的多杂环化合物报道较少。 根据活性叠加原理，本文设计合成了在我们特殊的吡啶结构上引入这些杂环结构 希望得到抗菌活性更好的先导化合物，为进一步的合成和研究奠定基础。 吡啶联五元杂环化合物具有提高和改良单一杂环的作用，这类化合物的典 型代表是，日本曹达公司开发的新型防治甜菜褐斑的农药( 结构1 ) ， f h 2 n 此农药只需l o o p p m 即可完全杀灭害虫，且杀虫的谱广性好，对鲮翅目，鞘 翅目等重要害虫有很高的活性，对人畜安全。它是y 一氨基丁酸抑制剂，对环戊 二烯类，菊酯类，氨基甲酸酯类杀虫剂产生抗药性的害虫表现出极高的敏感性， 适用于棉花，树木，蔬菜等植物的病虫防害。 另外，还有已经被应用于农业的吡啶基咪唑啉酮类农药1 7 ，1 8 ，1 9 1 7 上海大学硕士学位论文 c 2 h 5 1 7 1 8 1 9 另外化合物( 2 0 ) 同样具有较强抗菌活性嘲。 ( 2 0 ) 1 1 3 吡啶联六元杂环类 含杂原子的六元环有很多，比如：哒嗪，嘧啶，嘌呤，三嗪等等。本文主要 对1 ，2 ，4 三嗪作以介绍。 1 ，2 ，4 三嗪体系是嘧啶并 5 ，4 - c 1 ，2 ，4 三嗪一5 ，7 一二酮类抗生素的 重要组成部分，例如：平霉素2 1 ( p l a n o m y c i n ) ，在临床上被用作抗惊厥药的钠 离子通道拮抗剂莫拉三嗪2 2 ( l a m o t r i g i n e ) 另外，4 一氨基一1 ，2 ，4 一三嗪- 5 ( 4 h ) 一酮类化合物具有生物活性，其中有些被用作除草剂，例如：2 3 ( m e t r i b u z i n ) 和2 4 ( m e t a m i t r o n ) 。 1 8 上海大学硕士学位论文 c h a ( 2 1 ) n 闷 r n n h 2 叩h 2。 c ，x r r ( h 3 c ) 3 c 、一 。h k 近年的研究发现，1 ，2 ，4 一三嗪杂环的化合物与其他杂环并成多杂环 化合物后活性有所增强，因此被化学家所重视口训。l ，2 ，4 一三嗪结构与吡 啶环相连的化合物同样具有很好的生物与药物活性口1 1 而且由于1 ，2 ，4 一三 嗪联吡啶化合物具有的特殊含氮的位置，常被用作和金属离子络合的配体 2 5 口2 l ，因此对吡啶联1 ，2 ，4 一三嗪类化合物的进一步研究是具有重要意义的。 n n n 2 5 i i 4 吡啶联稠杂环类化合物 2 6 c l l ，2 ，4 一三唑并 3 ，4 - b - i ，3 ，4 一噻二唑类化合物具有多种药理活性，如杀菌、 杀虫、消炎、抗肿瘤、杀微生物、抗菌和舒张血管等作用嘲1 ，2 ，4 三唑并 3 ，4 - b - i ，3 ，4 噻二唑类化合物之所以具有广谱的生物活性，无疑起因于基 本骨架，若把1 ，2 ，4 一三唑并 3 ，4 - b - i ，3 ，4 一噻二唑环构筑于分子中，生成 的稠杂环化合物，其生物活性可能会发生变化。文献报道m 3 ：多杂环的含l ，2 ， 4 一三唑并 3 ，4 - b 一1 ，3 ，4 一噻二唑类化合物化合物具有更强的抗菌活性和抗癌 1 9 上海大学硕士学位论文 活性，但含吡啶的1 ，2 ，4 一三唑并 3 ，4 - b - i ，3 ，4 一噻二唑类化合物文献少有 报道，已报道的含吡啶的1 ，2 ，4 一三唑并 3 ，4 - b - i ，3 ，4 一噻二唑化合物都具有 一定的生物活性，如：化合物2 6 具有较好的血管舒张生理活性嘲1 。为此，我们合 成了新型的含吡啶的1 ，2 ，4 一三唑并 3 ，4 - b - i ，3 ，4 一噻二唑类化合物，希望能 够活性叠加得到活性更大的化合物 1 1 5 酰胺类化合物 由于酰胺类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点仍然是当今世界的新农 药和医药的主流。 酰胺类化合物自一百多年以前被合成并被应用到农业生产中来以后，己经得 到了广泛的研究，这些研究包括它们的分离、结构确定、设计、合成和生物活性 的测定等，并且已经取得了很大的成果。酰胺类化合物在杀菌、除草、杀虫和植 物生长调节等方面表现出优良的特性，加之杂环上可加以修饰的位置多，基团 可变种类广等特点，己经成为具有光明前景的一个具有生物活性的杂环化合物的 分支。 近年来国外公司开发了各种酰胺类除草剂，如：日本德山公司开发的 p e t h o x a m i d ( 2 6 ) 嘶1 日本宇部兴产的b e f l u b u t a m i d ( 2 7 ) 蚓和韩国东部韩农开发的 m e t h a m i h o p ( 2 8 ) 3 7 1 。 2 6 酊。双 c 瓜y 。u 打 右 此类除草剂在结构上都具有酰胺结构，用于玉米，大豆以及小麦田防除多种 一年生禾科目杂草具有很好的效果。另外，将杂环和酰胺的结合在同一分子中给 上海大学硕士学位论文 农药，医药领域的探索提供了新型的具有活性的化合物。比如：吡啶与酰胺结构同 时出现在同一个化合物中的除草剂有化合物( 2 9 ) 嘲1 和巴斯夫公司开发的化合 p i c o l i n a f e n ( 3 0 ) 嗍。 n d h h 2 9 h r 囝冬 | - 1 2 本论文的立题思想和主要内容 o 0 c f 3 3 0 在新药设计中三唑，嗯唑，噻唑等杂环结构以及酰胺结构常被用作药效团， 人们合成了大量的杂环化合物用于抗菌活性研究，但含吡啶杂环的多杂环化合物 报道较少。本文以2 ，6 二甲基一3 ，5 _ 二甲酸乙酯吡啶为原料成功合成吡啶联吡 唑，三唑，嗯唑，噻唑等具有广泛的生物活性的双杂环和多杂环化合物结构，根 据活性叠加原理，在我们特殊的吡啶结构上引入这些杂环结构可能得到抗菌活性 更好的先导化合物，为进一步的合成和研究奠定基础。 本论文主要分为三部分： 第一部分：我们选择了一条高效的从2 ，6 一二甲基一3 ，5 一二甲酸乙酯吡啶出 发合成2 ，6 一二甲基一3 ，5 一吡啶二甲酰胺和2 ，6 - 二甲基一5 一甲酰乙氧基一3 一甲酰胺 吡啶的路线，此法具有反应时间短，条件温和，产率高等优点 e t h 3 c - 姒o - c 2 h n 懈p o + 1 鹏涨品一 2 l 鳖te 2 、o塑塑口、o a c o h 2 o e t 上海大学硕士学位论文 e t 、o 4 z p h m e r e f l u x r - n h 2 w n 冬 分n 趴n 、 量 一酌 量 n 7 r h 第二部分：用传统的方法合成了一系列新型的吡啶联五元及六元杂环类化合物。 h 2 n h n 4 n h n h 2 3 n h n h 2 n 2 h h 2 0 1 3 9 1 0 1 2 一n 火 分s h s m 太心 n n 上海大学硕士学位论文 第三部分：从2 ，6 二甲基一3 一甲酰乙酯基一5 一甲酰肼吡啶为原料，加入二硫化碳 和氢氧化钾，无水乙醇作溶剂反应生成钾盐后，用肼关环生成化合物9 ，再和l ， 3 二酮反应得到的中间产物1 5 ，在酸催化条件下，化合物1 5 和乙醇进行亲核加 成消去反应，得到2 ，6 一二甲基一3 一甲酰乙氧基一5 一三氮唑吡啶1 6 ，最后与取代芳 香甲酸在p o c l 。条件下合成2 ，6 一二甲基一3 一甲酰乙酯基- 5 - ( 5 - 取代苯基一l ，2 ， 4 一三唑并 3 ，4 - b 1 - 1 ，3 ，4 一噻二唑) 吡啶类化合物。 c 2 h 5 0 h z n 、n h e t o 9 1 6 c s k o h n h n h = 亩百一e t o 义义 c h c l 3 h c i参 h v p o c l 3 a - - t , - c o o h e t o r 。 1 5 s kn 2 h 4 h 2 0 1 7 ( a - i ) 本文的创新点： l 、找到一种高效，温和，简便的合成吡啶酰胺化合物的方法，成功合成了1 8 个双酰胺吡啶衍生物和7 个单酰胺吡啶衍生物。 2 、合成了吡啶联三唑，吡啶联噻二唑，吡啶联嗯二唑等共六个新的多杂环 化合物。 3 、成功合成了3 一( 5 2 ，6 - - - 甲基一3 一甲酰乙酯吡啶) 一6 一芳基一l ，2 ，4 一三唑并 3 ，4 - b - 1 ，3 ，4 一噻二唑系列化合物，并对1 7 b ，1 7 9 进行了相关生物活性测试， 发现其具有一定的生物活性。 s 哭 一n - n s 哭一n 叩n s 哭 一n 丫n 上海大学硕士学位论文 第二章2 ，6 一二甲基一3 ，5 一二甲酰胺类吡啶和2 ，6 一 二甲基一5 一甲酰乙氧基- 3 - 甲酰胺类吡啶的合成 2 1 引言 对酰胺类化合物的研究一直是有机合成中的重要领域，酰胺类化合物已在医 药，农药，材料等领域都有重要应用，许多新型药物中都含有酰胺结构，而在吡啶 环上引入酰胺的药物，比如：烟酰胺( 维生素b 3 ) 脚4 妇可用于治疗冠心病，病毒 性心肌炎，尼可刹米h 2 1 是中枢神经兴奋药，尼可地尔n 3 1 是治疗心绞痛的药物等 等。目前，对吡啶衍生物的研究是比较多的，但对毗啶衍生物酰胺类的化合物研 究甚少，主要由于吡啶的特殊性质，将其3 ，5 位酯基改造成酰氯存在困难h 耵，从而 限制了吡啶3 ，5 位引入其他衍生基团，已有的报道中对2 ，6 一二甲基一3 ，5 一二甲酰 苯胺吡啶合成h 朝的方法是首先合成3 一羰基- n - 丁酰苯胺，再和一分子甲醛，一分 子铵离子生成2 ，6 一二甲基一3 ，5 一二甲酰苯胺二氢吡啶，经过氧化后得到2 ，6 一 二甲基一3 ，5 一二甲酰苯胺吡啶，这种方法在合成的中间过程中遇到溶解度很差的 3 一羰基一n 一丁酰苯胺，从而导致合成吡啶环的这步反应中产率明显下降，更遗憾 的是用这种方法作者只得到了一种酰胺类化合物，并没得到其他取代苯基酰胺的 衍生化合物，可见这种方法的局限性。因而找到一种高效，温和，简便的合成吡啶 甲酰胺类化合物的方法是十分有意义的工作 我们参考文献后也曾尝试其他合成酰胺方法，比如：将氧化后的h a n t z s c h n 比 啶直接和芳胺反应m 1 ，或者将氧化后的h a n t z s c h 吡啶水解成酸后，和二氯亚砜反 应生成酰氯，再与芳胺反应h 7 1 ，但结果都并不理想。我们在查阅相关文献汹蚰3 发 现由酯基肼解得到酰肼，再由酰肼和乙酰丙酮合成酰基吡唑环，而与羰基相连的 3 ，5 一二甲基吡唑是一个良好的离去基团很容易被亲核试剂取代，从而高产率地得 到酰胺化合物。 我们的合成路线如下： e t h 3 c u 。掣一呲h 2 嘞鸟洛勰一 三ke t 、o堕塑互h 、o c o h 2 o e t 上海大学硕士学位论文 e t - - o o e t + r - n h 2 赢n e a t 艮h n n 2 h 4 一h 9 3 d m s o r e f l u x1 h 2 n 、 e t o r ：芳香基或脂肪链基 2 2 实验部分 2 2 1 仪器与试剂 4 ( q 0 ) n h 净 z ，r p h m e 。r e f l u x r - n h 2 函 峨一啪 b r u k e r d m 型核磁共振仪( 5 0 0 删z ) ；a v a t a 3 7 0 型红外光谱仪；h p 一5 9 7 5 a 型 质谱仪；w r s - i a 数字熔点测定仪；z x 9 8 - 1 旋转蒸发仪；s h z - d ( 1 1 1 ) 型循环水 式真空泵；b l l 5 0 型电子天平；2 5 4 n m 紫外灯：8 1 - 2 型恒温磁力搅拌器 乙酰乙酸乙酯( 中国医药集团上海化学试剂公司) 、磷酸氢二铵( 中国医药 集团上海化学试剂公司) 、石油醚( 上海试剂四厂昆山分厂) 、9 5 乙醇( 上海试 剂四厂昆山分厂) 、乙酸乙酯( 上海试剂四厂昆山分厂) 、对甲基苯胺( 中国医药 集团上海化学试剂公司) ，二甲亚砜( 中国医药集团上海化学试剂公司) 。 2 2 2 原料与中间体的合成 2 ，6 - - - - q j 基- 3 ，5 - 二7 , 氧甲酰基吡啶( 2 ) 的合成 n 7 r h 上海大学硕士学位论文 h 筘u 。删棚川品一e 鳖奎e 、0堂塑王、o a c o h o 。e t 1 2 将乙酰乙酸乙酯( 2 m 0 1 ) 、磷酸氢二铵( 0 5 m 0 1 ) 与乌洛托品( 1 3 m 0 1 ) 置于 水和9 5 乙醇混合溶液中，加热到6 0 ，活泼的亚甲基化合物和醛反应，脱水， 再和氨反应，然后发生m i c h a e l 加成形成互变异构体，之后再环化为羟基四氢吡 啶，最后脱水形成2 ，6 一二甲基一3 ，5 - - - 乙氧甲酰一1 ，4 一二氢吡啶l ：化合物l 使用亚硝酸钠和乙酸钠作为氧化剂，乙醇作溶剂氧化生成化合物2 ，回流3 h ，旋 走溶剂，用水洗涤，抽滤，自然干燥得到白色固体2 。产率9 3 。 2 ，6 - - - - - 甲基一3 ，5 一二甲酰肼吡啶( 3 ) 与2 ，6 - - i 手i 基一5 一乙氧甲酰基- 3 - 甲酰胺 吡啶( 4 ) 的合成 e 2 n h 2 n h 2 h 2 n h n 3 n h n h 2 n h n h 2 4 取化合物2 ( 0 0 1 m 0 1 ) 于5 0 m l 烧瓶中，加热将其熔化，往烧瓶中滴入( 0 0 4 m 0 1 ) 的水合肼，加热回流6 d , 时，冷却后抽滤，将固体用乙醇水重结晶，得到白色针状 固体3 。产率9 3 ，熔点：2 3 9 7 - 2 4 0 1 0 c 。 取化合物2 ( o 0 1 m 0 1 ) 于5 0 m l 烧瓶中，往烧瓶中滴入( 0 0 5 m 0 1 ) 的水合肼， 再加入i o m l d m s o ，加热回流l 小时，冷却后抽滤，将固体用乙醇水重结晶，得到白 色固体4 。产率8 0 ，熔点：2 0 7 3 - 2 0 8 7 0 c 。 2 ，6 - - - 甲基一3 ，5 一二( 卜甲酰一3 ，5 一二甲基吡唑) 吡啶的合成 h 2 n 、n h 3 n h 州2 叉叉 僦掣 净n 上海大学硕士学位论文 取化合物3 ( 0 0 1 m 0 1 ) 和乙酰丙酮( 0 0 2 t 0 0 1 ) 于2 5 m l 烧瓶中，加入1 2 m l 氯仿和 催化量的对甲苯磺酸，加热回流2 小时，冷却，旋去溶剂，得到固体，用水洗涤数次 后抽滤，再用乙醇水重结晶，得到无色透明晶体5 产率9 0 。 2 ，6 一二甲基一3 一乙氧甲酰基- 5 - ( 卜甲酰一3 ，5 一二甲基吡唑) 吡啶的合成 e 4 o o n h n h 2j l 八 e - - - - - - - - - - - - - - - - - c h c l 3 t s o h 8 5 7 取化合物4 ( 0 0 1 m 0 1 ) 和乙酰丙酮( 0 0 1 a 0 1 ) 于2 5 m l 烧瓶中，加入1 2 m l 氯仿和 催化量的对甲苯磺酸，加热回流2 小时，冷却，旋去溶剂，用水洗涤抽滤得到固体， 用乙醇水重结晶，得到白色固体7 产率8 5 。 n _ 芳基一2 ，6 一二甲基一3 ，5 一吡啶二甲酰胺( 6 a ) 的合成( 通法) 李芝 5 p h m e ，r e f l u x r h n - - - - - - - - - - - - - - - 0 5 1 h 6 a - r n h r 取化合物5 ( 0 0 0 1 m 0 1 ) 和苯胺( 0 0 0 2 m 0 1 ) 用5 m l 甲苯溶解于2 5 m l 烧瓶中，滴入 催化量乙酸，加热回流0 5 , b 时，即产生大量白色固体，冷却抽滤，无水乙醇洗数次， 烘干，得白色固体，用d m f 乙醇重结晶得到白色固体6 a ，产率9 0 2 ，6 - z i 甲i 基一3 一乙氧甲酰一5 一甲酰苯胺吡啶( 8 a ) 的合成( 通法) e 7 oo 8 a - g n h r 羔 上支z “ 上海大学硕士学位论文 取化合物7 ( 0 0 0 1 m 0 1 ) 和苯胺( 0 0 0 1 t 0 0 1 ) 用5 m l 甲苯溶解于2 5 m l 烧瓶中，滴入 催化量乙酸，加热回流0 5 4 , 时，即产生白色固体沉淀，t l c 跟踪反应无原料点结束 反应，冷却并旋走溶剂，用水洗涤抽滤，用乙酸乙酯石油醚重结晶，得白色固体8 a 产率8 5 2 2 3 化合物数据部分： n o - r m p ( o c ) y i e l d e l e m e n t a la n a l y s is ( c a l c d ) chn 6 a 矽 2 9 0 5 - 2 9 0 89 0 7 3 0 35 5 41 2 1 7 ( 7 3 0 9 )( 5 5 0 )( 1 2 1 7 ) 6 b n 3 3 09 3 6 7 1 85 6 41 8 6 5 h 2 n 火 ( 6 6 6 9 )( 5 6 0 )( 1 8 3 2 ) 6 c 1 7 9 8 - 1 7 9 98 9 7 3 9 76 2 l1 1 2 5 h 3 c - - 弋j ( 7 2 2 9 )( 6 4 3 )( 1 1 5 9 ) 6 d d 洲3 2 5 2 7 - 2 5 3 29 2 7 3 9 76 2 11 1 2 5 ( 7 4 6 4 ) ( 6 1 6 )( 1 1 3 4 ) 6 e u 呲 2 7 8 7 - 2 7 8 99 2 7 3 9 76 2 l1 1 2 5 ( 7 4 0 4 )( 6 1 0 )( 1 1 3 3 ) 6 f c 。妁 2 4 3 1 - 2 4 3 68 5 6 0 8 84 1 41 0 1 4 ( 6 1 0 8 )( 4 1 0 )( 1 0 1 0 ) 、一， 6 9 d a 2 6 8 7 - 2 6 9 5 9 1 6 0 8 84 1 41 0 1 4 ( 6 1 4 2 ) ( 4 1 2 ) ( 1 0 1 7 ) 6 h u d 2 8 6 1 - 2 8 7 9 9 0 6 0 8 84 1 41 0 1 4 ( 6 0 7 5 ) ( 4 0 9 )( 1 0 0 9 ) 、一， 6 i b 幻 2 5 7 9 - 2 5 8 4 8 5 5 0 1 3 3 4 18 3 5 ( 5 0 0 2 ) ( 3 5 9 )( 8 6 4 ) 上海大学硕士学位论文 6 j d 卧 3 0 2 0 - 3 0 2 19 1 5 0 1 33 4 l8 3 5 ( 5 0 3 5 )( 3 3 9 )( 8 3 7 ) 6 k u b ， 3 0 7 4 - 3 0 8 09 2 5 0 1 33 4 18 3 5 ( 5 0 3 8 )( 3 3 5 )( 8 4 6 ) 6 1 u f 3 0 8 1 - 3 0 9 18 9 6 6 1 44 4 91 1 0 2 ( 6 6 1 0 )( 4 4 6 )( 1 0 9 8 ) 6 m 逾f 2 7 4 2 - 2 7 4 8 8 5 6 0 4 33 6 21 0 0 7 ( 6 0 6 0 )( 3 5 9 )( 9 9 2 ) 6 n 邺如 3 1 4 7 - 3 1 5 0 8 6 6 8 1 35 7 21 0 3 6 ( 6 7 5 1 ) ( 5 6 5 )( 1 0 2 0 ) 6 0 u 洲3 2 6 5 2 - 2 6 5 6 8 9 6 8 1 3 5 7 21 0 3 6 ( 6 8 0 8 )( 5 6 6 )( 1 0 4 4 ) 6 p 奴h 。 2 4 8 8 - 2 4 9 59 2 6 9 2 76 2 89 6 9 ( 6 8 。9 4 )( 6 3 1 )