（有机化学专业论文）海洋天然产物urceolatin的全合成研究.pdf

兰州人学硕士学位论文( 2 0 10 ) 中文摘要 本论文的研究目标是采用汇聚合成策略，为海洋天然产物u r c e o l a t i n ( p 1 ) 设计合 成路线。工作重点开展于海洋天然产物u r c e o l a t i n ( p 1 ) 的重要中间体1 ，2 二苯乙烯衍 生物的合成研究和通过光环化反应制取菲并 4 ，5 - b c d 呋喃结构分子前体的研究上， 包括两章内容： 第一章 海洋天然产物u r c e o l a t i n ( p 1 ) 的全合成研究 本章通过对海洋天然产物u r c e o l a t i n ( p1 ) 生源合成路线的模拟，设计了针对三个 片段分子依次进行偶联的汇聚合成路线。三个片段分子合成路线为：从简单易得的 对羟基苯甲醛开始，完成了对芳醛片段分子的多步合成；以没食子酸为起点，构筑 出了所需的溴瓮盐片段分子；以原儿茶醛为初始原料合成出了格氏试剂片段分 子。再进行两次关键连片：通过关键反应w i t t i g 反应将芳醛片段分子与溴瓮盐 片段分子进行偶联，制得了二苯基乙烯衍生物，再经过光环化反应，得到了菲 并【4 ，5 - b e d 呋哺结构分子的前体，即多溴代多酚的菲结构类化合物；紧接着对该化 合物分子完成呋喃成环化反应后，将得到的菲并 4 ，5 b e d 呋喃结构分子( p 1 的重要 亚结构) 与格氏试剂片段分子再进行对接，可得到u r c e o l a t i n ( p 1 ) 的最终基本骨架， 此研究正在进行中。该汇聚合成路线总共经历十九步，目前完成了前十二步，已经 制得了相应的芳醛片段分子系列，溴瓮盐片段分子系列，多溴代多酚的菲结构类化 合物分子，以及格氏试剂片段分子的前体，涉及了三十九个化合物的合成与表征， 包括六个新化合物并得到了相应的波谱数据。 第二章 u r c e o l a t i n ( p 1 ) 关键中间体二苯乙烯衍生物的合成研究 本章首先简要综述了二苯乙烯衍生物的合成方法，选用了w i t t i g 反应作为关键 连片反应的策略，然后对其进行了较为系统的研究，具体包括：对w i r i g 反应的前 体化合物的筛选( 改进了底物的合成路线) ；反应条件的优化( 试验了多组条件后提 高了反应产率) 。最后选定了具体w i r i g 反应前体及其合成路线，并且合成了多种 芳醛分子和一系列溴瓮盐分子，以及不对称1 ，2 二苯基乙烯衍生物系列( 光环化反 应的前体化合物) ，为之后进行的光环化反应研究提供了多种底物。 关键词：u r c e o l a t i n ；二苯乙烯衍生物；菲并 4 ，5 b c d 呋喃；光环化反应 兰州人学硕上学位论文( 2 0 1 0 ) a b s t r a c t t h i st h e s i sa i m sa tt h es t u d i e so nd e s i g no ft h et o t a ls y n t h e t i cr o u t eo fu r c e o l a t i n ( p1 ) ，a c o m p o n e n tf r o mam a r i n ea l g a ee x t r a c t ，i n c l u d i n gt h es t u d yo nt h es y n t h e s i so ft h e a s y m m e t r i cs t i l b e n e s ，w h i c ha r ek e yi n t e r m e d i a t e so fp1 ，a n dt h es t u d yo nt h e p h o t o c y c l i z a t i o nr e a c t i o nt oy e i l dt h ep r e c u r s o ro fp h e n a n t h r o 4 ，5 - b e d f u r a ns t r u c t u r e d m o l e c u l e s t h i st h e s i sc o n s i s t so ft h ef o l l o w i n gt w oc h a p t e r s ： c h a p t e r1 s t u d i e so nt h et o t a ls y n t h e s i so fu r c e o l a t i n b yi m i t a t i n gt h eb i o g e n e t i cr o u t eo fp1 ，ac o n v e r g e n ts y n t h e t i cr o u t eh a sb e e nd e s i g n e d t h ed e t a i l so ft h er o u t ea r ea sf o l l o w s ：f r o mc o m m e r c i a l l ya v a i l a b l er e a n g e n t s ， p - h y d r o x y p h e n y l a l d e h y d e ，p r o t o c a t e c h u i ca l d e h y d e ，a n dg a l l i ca c i d ，t op r o d u c et h r e e k e ys e g m e n t sr e s p e c t i v e l y t h e nb yw i t t i gr e a c t i o no ft w os e g m e n t so ft h et h r e e ( a l d e h y d es e g m e n ta n dw i r i gr e a n g e n ts e g m e n t ) t oy e i l das e r i e so fa s y m m e t r i c s t i l b e n e s ，w h i c hi su n d e ri r r a d i a t i o nt oy e i l dt h ep h e n a n t h r e n ed e r i v a t i v e s ，a sak e y p r e c u r s o ro fp h e n a n t h r o 4 ，5 - b c d f u r a ns t r u c t u r e ，t h e nb yf u r a nr i n g - c l o s i n gr e a c t i o na n d g r i g n a r dr e a c t i o nw i t ht h el a s ts e g m e n t ( g r i g n a r dr e a n g e n ts e g m e n t ) t os y n t h e s i z et h e f i n a lp r o d u c tp 1 ，t h ea b o v em e n t i o n e dw o r ki so n g o i n gt i l ln o w w eh a v ec o m p l e t e d12 s t e p so ft h es y n t h e s i s ( t h et o t a ls y n t h e t i cr o u t ei sc o n s t i t u e t e db y19s t e p s ) ，i n c l u d i n g w i t t i gr e a c t i o n ，p h o t o c y c l i z a t i o nr e a c t i o n ( t w ok e ys t e p s ) a n d3 9c o m p o u n d s ，a m o n g w h i c h6a r en e wo n e s ，h a v eb e e ns y n t h e s i z e dw i t hr e l e t i v es p e c t r ad a t a c h a p t e r2 s t u d i e so nt h es t i l b e n e sd e r i v a t i v e sa sk e y i n t e r m e d i a t e so fp1 w i t ht h eb r i e fr e v i e wo ft h em e t h o d sf o rm a k i n gs t i l b e n e s ，w i a i gr e a c t i o nh a sb e e n c h o s e na st h ek e yc o u p l i n gs t e pf i n a l l y a n das y s t e m a t i cs t u d yh a sb e e nt a k e no nt h i s s t e p b yt h ee x p e r i m e n t sr e s u l t so fw i t t i gr e a c t i o n s ，a no p t i m a l i z e dr o u t ea n dp r o p e r c o n d i t i o n sh a v eb e e nd e c i d e d ，t h e nas e r i e so fs t i l b e n e sh a v eb e e nm a d e ，w h i c ha r e p r e c u r s o ro ft h ep h o t o c y c l i z a t i o nr e a c t i o n k e y w o r d s ：u r c e o l a t i n ；s t i l b e n e ；p h e n a n t h r o 4 ，5 b c d f u r a n ；p h o t o c y c l i z a t i o n 2 兰州大学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) a c a i b n a r b u d i a d d m s d m f d m s o e q e t h i l a h l d a m e m i n n n b s n m r p c c p e p h p y r p r r t t - t e r t t b s 厂t b d m s t f t h f t l c 缩略词表 a c c t y l 乙酰基 a z o d i i s o b u t y r o n i t r i l e 偶氮二异丁腈 a r y l 芳基 b u t y l 丁基 d i i s o p r o p y la z o d i c a r b o x y l a t e 偶氮二甲酸二异丙酯 d i m e t h y ls u l f i d e 二甲硫醚 n , n - d i m e t h y l f o r m a m i d ein , n - - - 甲基甲酰胺 d i m e t h y l s u l f o x i d e 二甲基亚砜 e q u i v a l e n t 当量 e t h y l 乙基 h o u r 小时 i s o | 异 l i t h i u ma l u m i n u mh y d r i d e 氢化锂铝 l i t h i u md i i s o p r o p y l a m i d e 二异丙基胺基锂 m e t h y l 甲基 m i n u t e | 食决 n o r m a l 正 n - b r o m o s u c c i n i m i d e n 溴代琥珀酰亚胺 n u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e 核磁共振 v y r i d i n i u mc h l o r o c h r o m a t e 吡啶三氧化铬盐酸盐 p e t r o l e u m 石油醚 p h e n y l 苯基 p y r i d i n e 吡啶 p r o p y l 丙基 r o o mt e m p e r t u r e 室温 t e r t i a r y 叔 t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l 叔丁基二甲基硅基 t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n y l ( t n f l y l ) 三氟甲磺酰基 t e t r a h y c l r o f u r a n 四氢呋哺 t h i nl a y e rc h r o m a t o g r a m 薄层色谱 3 原创性声明 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下 独立进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表或 未发表的成果、数据、观点等，均已明确注明出处。除文中已经 注明引用的内容外，不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写 过的科研成果。对本文的研究成果作出重要贡献的个人和集体， 均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名 缶刈心 日期：鎏l ： 兰州大学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) 关于学位论文使用授权的声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产 权归属兰州大学。本人完全了解兰州大学有关保存、使用学位论 文的规定，同意学校保存或向国家有关部门或机构送交论文的纸 质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权兰州大学可以 将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以 采用任何复制手段保存和汇编本学位论文。本人离校后发表、使 用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名 单位仍然为兰州大学。 保密论文在解密后应遵守此规定。 ：坪燧各趣吼 兰州大学硕：卜学位论文( 2 0 1 0 ) 第一章海洋天然产物u r e e o l a t i n ( p 1 ) 的全合成研究 第一节前言 上世纪四十年代以来，人类在自然界中进行了大量大规模的核试验。由于基本 都在大气层内进行，使得长寿命的人造放射核素在自然界大气层内的含量不断增加。 并且，人类的核能事业在快速发展的同时，也使得我们周围的人工放射性核素含量 也在陆续地增长。研究显示，这些辐射危害可以直接通过射线，或问接通过水中产 生的自由基，导致生物生理结构的变化，甚至出现生物活性丧失的后果。这些辐射 是导致人类患癌症，生理病变的潜在元凶。所以，辐射防护抗氧化剂在放射治疗， 太空探险甚至核战等辐射环境中的应用日益受到关注。但现今所使用的许多人工合 成的辐射防护剂都不太理想。因此，许多研究者将目标转移到了丰富的天然药用植 物资源上。近年来，国内外生物界和化学界的学者们均在不同程度上开展了海洋生 物活性物质抗癌，抗辐射以及提高生物机体免疫水平等方面的研究，并从海洋藻类 中提取了大量有用的抗辐射抗氧化的化学物质，包括具有抗辐射性的皂甙，多糖， 生物碱和香豆素等【l 】。 图1 卧 o h o h u h 1 u r c e o l a 啦n ( p 1 ) 如图1 ，该目标分子化合物1 ，化学名为 6 - b r o m o 一1 一( 3 - b r o m o - 4 ，5 一d i h y d r o x y b e n z y l ) p h e n a n t h r o 4 ，5 b c d f u r a n 一2 ，3 ，5 一t r i o l 英文名 为u r c e o l a t i n ，简称p l ，是具有菲并 4 ，5 - b c , t 呋喃结构的天然产物。它的发现己发表 在2 0 0 8 年第7 期o r g a n i cl e t t e r 上的关于海洋天然产物的文献上，是中国科学院海洋研 究所的k e “2 1 等人从一种海洋红藻多管藻( p o l y s i p h o n i au r c e o l a t a ，藤松藻科) 中，提 4 兰州人学硕： ：学位论文( 2 0 1 0 ) 取到的一种特殊的溴代多酚物，常温下为红色粉末状，文献中提供的谱图数据有红 外谱，紫外可见光谱及电子轰击质谱e l m s 。p 1 清除自由基的能力很强。据相关文献 所述，在评估各类有机物的d p p h 自由基清除活性的检测中( d p e h 是一种很稳定的氮 中心的自由基，它的稳定性主要来自共振稳定作用的三个苯环的空间障碍，使夹在 中间的氮原子上不成对的电子不能发挥其应有的电子成对作用。其也常用于抗氧化 成分的体外抗氧化性评价) ，p 1 的i c s o 值比在相同条件下的二丁基羟基甲苯( b h t ) 所 测得值d , 9 6 倍，说明了p 1 分子的自由基消除能力之强( b h t 常作为阳性对照组) p j 。 由于p 1 具有极强的清除d p p h 自由基的能力一1 ，也体现出很强的抗氧化能力( 其抗氧 化机理大致为通过酚羟基离解，去除自由基，同具有催化功能的金属离子络合，以 及吸收一定紫外线等因素互相配合达到抗氧化的功能) ，使得p l 及其衍生物具有很高 的合成价值。该分子主体结构中具有独特的二溴代菲并 4 ，5 - b c a 呋哺骨架，因而该 亚结构骨架的构筑也就成为了人工合成工作中的重点部分。单纯的菲并 4 ，5 - b e d 呋 喃结构片段可视为吗啡分子的一种降解产物p 。但是，到目前为止，除了p l ，并没 有其它关于含有或本身就是菲并 4 ，5 - b c d 呋喃结构的海洋天然产物被发现分离的报 导。但含有菲结构或二氢菲结构的天然产物得发现却比较爹叫。原因可以归结为在 整个菲并f 4 ，5 b c d 呋喃结构中，共轭体系的环的张力影响很大，导致这个结构难于 在天然中形成。根据能量最低原则，该骨架的空间构象应为整个菲并 4 ，5 - b e d 呋喃 共轭环处在一个平面上，其他分布在菲环上的取代基，即羟基或溴取代基，均垂直 于这个平面而分布。下面我们要对该分子的合成研究展开叙述。 兰州人学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) 第二节合成策略 根据p l 的独特结构，我们的思路是首先来看其可能的生源合成过程，然后再 根据生源路线来进行合成路线设计。结合文献资料，其生源反应机理属于一系列的 自由基反应【7 】。以下将其总过程分解为一个分子内的双自由基反应和两个分子间的 自由基反应( 一个为同分子问自由基反应，另一个为异分子间自由基反应) 来进行描 述。反应机理大致如下： 首先，可能在该藻类中存在氢自由基，作为自由基引发剂，进行了链引发，产 生了重要前体自由基3 ，该步反应也是连增长阶段( 图2 ) ： 图2 z 其次，两个自由基3 之间发生偶联，形成化合物4 ，它同样是很重要的前体， 这步反应可以看作是全套机理中第一个分子间自由基反应( 同分子间) 的链终止( 图 3 ) ： 图3 o h ：焱叽搬d h 2 h o 33 4 再次，前体4 又转变为双自由基5 ，这是双自由基反应的链增长阶段，同样地， 链引发可能还是由该藻类中的其它自由基引起的( 图4 ) ： 图4 h 0 h o 4 h 0 h o 6 5 兰州大学硕t ：学位论文( 2 0 1 0 ) 然后，双自由基5 自身发生自由基成环反应，形成化合物6 ，这步是双自由基 分子内反应的链终止阶段( 图5 ) ： 图5 h o h o 5 6 在完成了两步自由基反应之后，化合物6 紧接着发生两步小分子消除，形成菲 并 4 ，5 一b c d 呋喃骨架，能量趋于更稳定( 图6 ) ： 图6 图8 h o h o o h i ( t m ) 本机理中重要的几个前体，如前体2 和前体7 都已经从天然产物化合物i ( p 1 ) 所在 兰州大学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) 的海藻p u r c e o l a t a 中逐个分离出，间接证明了以上推想的生源反应机理的客观正确 性【8 】【9 1 。 根据p l 的生源合成路线，本着符合有机合成的步骤和实验室条件的概念来拆 分目标分子，得到了相应的逆合成分析以及合成过程中比较经济易得的单体。 r e t r o s y n t h e s i sa n a l y s i s 7 b r + b 棚g o g d 洲匕uj 0 h亡h n 5 24 5 o h 4 2 o h 矿5 c o o h 1 8 基于生源合成中，化合物7 为重要中间体，所以在该逆合成分析中，我们设计 以其为合成策略中重要的亚结构，以靠近生源路线。可以看到，合成的重点工作就 是中间体化合物3 5 ，化合物4 2 同化合物7 ( 目标分子的重要亚结构) 。值得指出的是， 书 0 0卧& 袋洲 审 匏几u洲； 兰州大学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) 化合物4 2 具有的菲结构，可能同时也是合成一些具有菲或二氢菲结构天然产物的 中间体，因此同样具有合成价值。【1 0 】【1 4 】 虽然以前学术界关于溴代多酚结构类的天然产物研究很多，但都集中在研究其 性质及应用1 5 h 1 9 1 ，到目前为止，还没有有关p 1 的合成研究报导【，因此我们的研究 工作是首次的。前面已经指出，p 1 的主要骨架是菲并 4 ，5 一b c d 呋哺结构，即化合物7 ， 可以看作是吗啡分子降解后的一个片段的衍生物。若是能合成化合物7 ，该分子的合 成工作的主要部分就算完成了。以菲并 4 ，5 一b c d 呋喃环的构筑作为突破口，但该结 构分子的合成很少被报导，可能是因为菲并 4 ，5 - b c d 】呋喃环张力的影响2 0 1 。菲并 【4 ，5 b e d 呋哺结构分子的经典合成路线为上世纪七十年代，由日本新泻大学t a k a a k i 与t a k a h a c h i ( 2 1 1 共同完成的。其大致路线如下( 图9 ) ： 图9 条件及简要说明：( a ) e t o c h on a o m eb e n z e n en 2 ( b ) m e t h y la c r y l a t e e t 3 n a q u e o u sm e o hr e f l u x ( c ) k o h ( s a p o n i f i c a t i o n ) ( d ) 17 0 。ck 2 c 0 3e t h y lb r o m o a c e t a t e ( h y d r o l y s i sk o h ) ( e ) p p ai n t r a m o l e c u l a rr i n g c l o s i n g ( 0p d ca m e t h y l n a p h t h a l e n e 9 洲汐。醇 一 。对h圆h 兰州大学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) 第三节合成路线 我们的合成中将不使用传统的合成方法来构筑菲并【4 ，5 b c d 呋喃环。因为该路 线中反应d 的条件剧烈，并有大量副产物化合物1 7 产生( 图1 0 ) ，且产率远大于主产 物；反应f 后经过产物的光谱对照，生成了大量化合物1 6 1 2 2 ( 1 0 ) ，也降低了化合 物1 5 的产率。 图1 0 1 b1 结合近些年光反应的迅速发展，其在菲环成环反应上已有较为成熟的实验基础 2 3 - 2 5 ，我们设计了一条以w i t t i g 反应同光环化反应为关键步骤的路线【2 6 】- 【2 9 1 ，选用 较为经济易购的没食子酸【3 0 】【3 7 1 ，3 ，4 - 二羟基苯甲醛【3 8 卜m 】和对羟基苯甲醛【4 5 】小7 】为初 始原料，分别构筑三个片段：溴瓮盐片段( 化合物2 7 ，化合物2 8 ) ，醛片段( 化合物 3 2 至化合物3 4 ) ，格氏试剂片段( 化合物5 2 ) ，然后进行汇聚法合成。目前已经做了 其中的溴瓮盐和醛两个片段的偶联，并光环化成环，得到了化合物4 1 4 8 1 【5 0 1 ，以及 格氏试剂片段的前体化合物4 7 4 8 。 1 0 洲人y拶 兰州大学硕十学位论文( 2 0 1 0 ) 1 3 1 化合物2 7 2 8 ( 溴瓮盐片段) 合成路线 s c h e m e1 o t b s o m em e o 呈 ， c h 2 0 h 2 4 c o o m e 2 2 实验条件：( a ) n 2 s 0 4 ( c o n ) m e o hr e f l u x ( b ) t b d m s c li m i d a z o l ed m f ( c ) d r y k 2 c 0 3m e 2 s 0 4a c e t o n e ( d ) a c 2 0p y r ( e ) l i a l h 4t h fa r ( f ) l i a l h 4t h fa r ( g ) p b r 3c h 2 c h ( h ) p b r 3c h 2 c h ( i ) p p h 3t h f r e f l u x ( j ) p p h 3t h f r e f l u x s c h e m e l 所示为第一片段分子溴瓮盐片段，即化合物2 7 与化合物2 8 的合成线 路，为w i t t i g 反应与化合物3 2 3 4 ( 醛片段) 对接做准备。选用化合物18 ( 没食子酸) 为初始原料【5 l 】，经过酯化，羟基保护，还原，溴代等步骤制得 5 2 1 - 5 4 1 5 6 最后的w i a i g 试剂。 兰州人学硕上学位论文( 2 0 1 0 ) 1 3 2 化合物3 2 3 4 ( 芳醛片段) 合成路线 s c h e m e2 c h o 3 1 c h o 3 2 o m e o t b s c h o 3 4 实验条件：( a ) b r 2d r ym e o h ( b ) d r yk 2 c 0 3a c 2 0c h 2 c 1 2 ( c ) d r yk 2 c 0 3m e 2 s 0 4d r y a c e t o n e ( d ) t b d m s c ii m i d a z o l ed m f 化合物3 l 至化合物3 4 均为合成路线的w i t t i g 反应中要用到的醛片段分子。 s c h e m e 2 中，列出了它们的合成路线，由化合物3 0 ( 对羟基苯甲醛) 为初始原料，进 行- n 两步反应制得。a 步骤溴代反应的温度要控制好，否则容易产生单溴代的副 产物。( 具体见本节实验部分) 兰州大学硕上学位论文( 2 0 1 0 ) 1 - 3 3 化合物4 2 合成路线 s c h e m e 3 r v 翟卧审o r l 、 占h o a r o 3 5 ：r h ：r = m e 3 6 ：r l _ m e ：r = m e 3 7 ：r = h ；r = t b s 3 8 ：r 。= m e ；r = t b s 3 9 ：r - r = t b s 4 0 ：r = a c ；r = t b s 实验条件： ( a ) n l i b ut h fr e f l u x ) h v1 2b e n z e n e s c h e m e 3 中，a 步反应即为目标分子化合物l 全合成过程中的第一步关键偶联 反应( 醛片段与溴瓮盐片段的连接) 。通过w i t t i g 反应，得到了化合物3 5 至化合物4 0 等一系列二苯基乙烯类化合物【5 7 】【5 8 1 ，为光环化反应前体【5 9 1 ，在本文的第二章将具体 讲述本合成路线中所涉及到的w i r i g 反应的研究；b 步反应即为第二步关键反应， 光环化反应【鲫，化合物4 1 为菲并呋哺结构的成型步骤的前体【6 l 】【6 2 1 。我们在光环化 反应上做了一定量的实验，并做了一些总结，下面就将具体介绍。 1 3 3 1 光环化反应机理 根据文献调研和实验分析，我们实验中的光环化反应的反应机理大致如下： 光环化反应第一步： 在进行光环化反应中，化合物3 6 的实际有效构型为顺式结构【6 4 1 ，但反应中用反 式结构作为起始物，是因为反式结构容易制取，并且较为稳定，易保存。在光环化 反应中，反式结构的二苯烯衍生物3 6 一a 先在光照条件下，吸收某一波段的光子，转 兰州大学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) 换为顺式结构3 6 - b 6 5 1 。这是个可逆过程，叫作光异构化作用，也是光环化反应的第 一步，如图： 3 6 - a 光环化反应第二步： 在光照条件下，溶液中的原料分子其实经历了四步反应历程瞄 - t 7 0 1 。在由反式 转变为顺式之后，第二步就是一个顺式二苯烯结构的分子继续从紫外光中吸收某一 个光子的能量，使z b k 基态s 。激发到最低激发单重态s l 【7 1 1 。在这一过程中，整个大 共轭体系中，本来处于能量最高的成键轨道中的一个7 1 ；电子被激发到能量最低的反 键轨道上，如下图所示： 在这个激发单重态s 一的分子结构3 6 c 中，由于7 1 ；电子的受激跃迁，导致7 c 电子的 密度分布也发生了变化。可以推测得到，在激发单重态中，c a 与c a 之间的键合力 要强于c 1 与c a 之间的键合力。实际上，二苯烯及其衍生物的光环化反应只能在其 分子处于最低激发单重态s l 的时候，方有可能进行，而处于最低激发三重态t ，的分 子则不可能发生该反应。因为处于激发三重态的顺式二苯烯衍生物分子在光照条件 下，不能转变为二氢菲中间体，只能作为“顺式转向反式”的异构化反应的中间体， 从而不能进行坏化。只要有适合s - 的受激引发剂，就可以使基态s o j j l 页式二苯烯结构 受激至激发三重态t l ，比如激发三重态的苯甲酮就是合适的引发剂，从而也就不能 继续进行光环化反应了。所以光环化反应操的一个关键就是要保证反应体系中没有 此类引发剂【7 2 】【7 6 1 。 1 4 兰州大学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) 光环化反应第三步： 激发单重态s l 会迅速变化为二氢菲结构，这同样是整个光环反应的重要中间体。 ( 注：此中间体由于热力学不稳定而不能被分离，但可以在反应溶液中长期存在【7 7 】【7 9 1 ) 这一步反应，只是激发单重态顺式二苯烯结构分子的两种走势的其中之一，当然也 是我们需要的走向。其表示为下图： m e o m e o 3 6 - c 3 6 d 下面，我们就要详细解释这步反应的具体机理。下图描述了该情况： hh 乞 - 、 c 6 h 5c 6 h 5 ( i i ) m e o 3 6 - b ( v ) 3 6 - - a 兰州大学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) 上图就是激发单重态s o 的二苯烯衍生物的两条可能继续演变途径。 8 0 】- 【踟 可以看到，激发单重态的二苯烯结构，将有可能发生a 与b 两条路线的变化：a 线路中， 激发单重态的二苯烯结构会发生关环作用，并伴随s l 向s o 之间的一次电子跃迁，形 成了结构( i ) ，它是斜状的基态二氢菲结构，等同于由( i i i ) 向( i v ) 发生热开环反应时的 过渡态；b 线路中，激发单重态的二苯烯沿原来烯双键的轴发生转动，使两个苯环所 在平面互相垂直，再发生一次s l 向s o 之间的电子跃迁，得到了结构( i i ) ，为扭曲态的 基态二苯烯结构，相当于由( i v ) 向( v ) 发生热异构化时的过渡态结构。并且，状态( i ) 与( i i ) 虽然都是基态，但是势能却处在最高点，所以都很不稳定。于是( i ) 与( i i ) 会迅速 转变为( i i i ) ，( i v ) 和( v ) ，完成从第二步就开始的驰豫。( i i i ) 是光环化的有效中间体， 马上发生下一步反应。 光环化反应第四步： 光环化反应的关键就在于二氢菲结构中间体的得到与转化。可以说，如果能尽 可能多地得到二氢菲结构中间体的量，那么，光环化反应的产率也就相应地提耐8 5 】 【8 7 1 。所以，根据反应平衡条件，对该中间体能做到氧化，或消除反应，或有效的 氢转移，就能提高产率。最后，我们采用了碘单质来消除氢，这也就是反应中要用 1 2 的原斟8 引。如下图所示： 碘单质的作用机理是自由基机理，大致如下： 1 2 且i + ，i 。 1 6 m e 兰州人学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) m e oo m e m e oo m e _ l + 1 2 m m e oo m e m e + i h +ih+ i 可以看到，碘单质起的作用是自由基引发剂，通过自由基反应，并且担当氢原 子接受体来消耗二氢菲结构的中间体，增加了菲结构物质的产率f 8 9 】。 以上就是化合物3 6 的整个光环化反应的全过程。是全部合成路线中的关键步骤 的机理。需要指出的是，在光环反应进行的同时，存在反式二苯烯衍生物3 6 - a 的光 二聚反应，它是光环化的竞争反应【矧。 7 4 并且在光照条件下，产物化合物4 1 的9 ，1 0 位也能和原料的烯双键之间存在 【2 + 2 】光化学环加成反应，同样也是副反应【9 l 】。如下： 1 7 兰州大学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) 以上两个竞争反应在溶液低浓度的时候，会趋于最小化9 2 1 。因此，在反应体系 中，要将二苯烯衍生物的溶液浓度保持在0 0 1 m m o l m l 以下，才能尽可能将以上两 个副反应的影响减d , n 最低。这也是该光环化反应的操作关键之一。 1 3 3 2 光环化反应结果讨论 将化合物3 5 至化合物3 9 分别配置成摩尔浓度为0 0 0 5 m 的相应有机溶剂( 含 有为底物物质的量的5 0 1 0 0e q 的环氧丙烷) 的溶液。加入o 5 。1 1 e q 的碘单质，溶 解均匀后经过氩气排气处理后，在1 5 0 w 高压汞灯照射下，放置2 到3 天时间( 室 温) 。反应容器为核磁管。经过多组条件的试验，最终化合物3 5 ，化合物3 7 ，化合 物3 8 ，化合物3 9 均没有反应，分析其原因可能是：一、化合物3 5 与化合物3 7 存 在一个裸露的酚羟基，其干扰光环化自由基反应，导致反应没有进行；二、化合物 3 8 与化合物3 9 的存在空间体积较大的t b d m s 保护基，空间位阻导致，二苯烯结 构在光照时，不能有效地转化为顺式结构，从而不能进行成环，并且在反应中， t b d m s 保护基在光照条件下容易脱落，导致羟基暴露，进一步影响反应。而化合 物3 6 既没有裸露的酚羟基，也不存在空间位阻大的基团t b d m s ，能够进行关环， 最终被筛选出来作为光环化反应的重要前体。 这里，我们列出部分有关化合物3 6 所进行反应的条件数据( 表3 ) ： m e o m e 兰州大学硕士学位论文( 2 0 1 0 ) 反应采用化合物3 6 ( e z 混合物，z ：e = i ：3 5 ) 为反应底物，室温下，1 5 0 w 高压汞 灯进行间断式照射，条件参数以照射累积时间长短，溶剂类型( 均含环氧丙烷) ，是 否有碘参与反应，以及是否添加自由基引发剂及其种类为主，对反应进行条件进行 了筛选。 表3 ( d ：天) 结论： 表3 是我们对化合物3 6 所尝试的光环化反应的各种条件，结果显示该反应在苯或 甲苯溶剂( 均含有为底物物质的量的5 0 1 0 0e q 的环氧丙烷) 中进行得较好。其他溶 剂，如j 下己烷，由于对原料的溶解性很差，几乎没有反应产物产生；而邻二甲苯对 光源的吸收有影响，可能减小了反应所需波段的光子强度，反应也很低产；以环己 烷为溶剂的反应中，存在大量原料得被脱去一个甲基的二苯烯衍生物，从而裸露了 酚羟基，不能继续进行反应，但有极少量原料进行了光坏化，有所要产物化合物4 1 生成；以苯为溶剂的第1 3 组反应，较多量地得到了相应的菲结构化合物4 1 ，产率目 前在5 1 0 ，可以进一步优化条件，提高收率。并且要指出的是，自由基引发剂 1 9 兰州大学硕十学位论文( 2 0 1 0 ) b p o 对反应可能存在捕获二氢菲中间体结构的功效，从而加大反应的产率，但实验 结果没有显示出这一点，原因可能是已经有环氧丙烷参与，完成了该功效。实验结 果还证明所添加碘的量为二苯烯衍生物的1 1 1 2 e q 为佳。实验机理分析见1 3 3 - l ， 具体实验操作见本章实验部分1 4 2 3 。 l - 3 - 4 化合物5 2 ( 格氏试剂片段) 的合成路线 s c h e m e 4 c h o 4 6 h o ， ， 48 实验条件： ( a ) b r 2a c o h ( b ) k 2 c 0 3m e 2 s 0 4a c e t o n er e f l u x ( c ) d r yk 2 c 0 3c h 2 h d m s or e f l u x s c h e m e 4 是对化合物l 全合成路线中格氏试剂片段的合成路线，由化合物4 5 ( 原 儿茶醛) 为起始原料，经单溴代，羟基保护，还原等步骤，最终制得格氏试剂【9 3 1 ， 与菲并呋喃结构化合物4 4 进行全过程第二次连片，通过格氏反应形成化合物l 的前 体衍生物( 羟基被保护) 。目前，化合物4 7 和化合物4 8 已经得到。 1 - 3 5 本节小结 以上s c h e m e l - 4 显示了整个化合物l 的全合成路线汇聚合成路线中已经完成的 部分。先对化合物2 8 2 9 ( 溴瓮盐片段) 、化合物3 2 3 4 ( 醛片段) 、化合物5 2 ( 格氏试剂 片段) - - 个片段分子进行合成，然后依次进行偶联：化合物1 8 ( 没食子酸) 作为原料( 溴 瓮盐片段) 经酯化，羟基保护，还原，溴代等五步得到w i t t i g 试剂化合物2 8 至化合 物2 9 ( 溴瓮盐片段) ；再由化合物3 0 ( 对羟基苯甲醛) 为原料，经两步得到化合物3 2 至 化合物3 4 ( 醛片段) ；由化合物4 5 ( 原儿茶醛) 经溴代，羟基保护，还原等五步反应得 到化合物5 2 ( 格氏试剂片段) 。再将溴瓮盐片段与醛片段进行w i t t i g 偶联后，光环化， 2 0 洲审紫 兰州大学硕上学位论文( 2 0 1 0 ) 呋哺成环等步骤得到化合物4 4 ，然后与格氏试剂片段进行格氏反应连片后，脱去羟 基保护基，最终得到目标分子化合物1 。总路线为三个片段的汇聚合成，也是接近 生源合成路线汇聚合成路线。目前，溴瓮盐片段与醛片段及格氏试剂片段的前体化 合物，即化合物2 7 ，化合物2 8 ，化合物3 2 ，化合物3 3 ，化合物3 4 ，化合物4 7 和 化合物4 8 均已制得，以及连片之后的菲结构化合物4 l 也已合成。p l 全合成路线余 下的工作仍在进行中。 第四节实验部分 本节所有实验中所用无水溶剂均严格按照标准方法进行除水、除氧处理，使用 前5 m i n 之内蒸出。反应均用薄层层析( t l c ) 跟踪检测。萃取剂用乙醚、乙酸乙酯 和二氯甲烷，萃取液除特别说明外，均用无水硫酸钠干燥。反应产物用硅胶柱层析 纯化，洗脱剂采用石油醚( 沸程：6 0 - - 9 0 0 c ) 乙酸乙酯( 体积比) ，薄层层析采用 g f 2 5 4 硅胶板，显色剂采用磷钼酸的乙醇溶液。柱层析硅胶( 2 0 0 , - 3 0 0 目) 和薄层 层析硅胶( g f 2 5 4 ) 为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品，所用溶剂和药品均为分析 纯或化学纯。1 hn m r 和1 3 cn m r 采用a m - 4 0 0 ( b r u k e r ) 和v a r i a nm e r c u r y3 0 0 m h z 核磁共振波谱仪测定，t m s 为内标，溶剂为c d c b ，单位为p p m 。e i m s 用 h p 5 9 8 8 ag c m s 质谱仪测定。e s i m s 用b r u k e re s q u i r e6 0 0 0l c m s 质谱仪测定。 柱层析硅胶( 2 0 0 3 0 0 目) 和薄层层析硅胶( g f 2 5 4 ) 为青岛海洋化工厂和烟台化工 厂产品，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯。 1 - 4 1 化合物1 9 的制各 c o o h 1 8 c o o m e 1 9 在冰水浴中，将5 3 0 m g 没食子酸缓慢溶解在8 m l 甲醇中，搅拌1 0 m i n 后，再 滴加0 2 m l 浓硫酸( 不断搅拌) 。之后油浴加热温度至6 5 7 0 摄氏度，回流8 小时， 反应完全。用饱和n a h c 0 3 淬灭。之后将回流装置改为蒸馏装黄，将大部分甲醇去 除。再用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水，饱和食盐水洗涤。硫酸钠干燥过滤后旋 2 1 兰州大学硕十学位论文( 2 0 1 0 ) 干得到白色泛粉色的粉末状固体。此步反应几乎为定量反应。收率9 0 。( 量大的话 可以用产物质量的5 的甲醇洗组产物固体，得到较纯的产物。) 1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 6 ( p p m ) ：6 9 2 ( s ，2 h ) ，3 7 2 ( s ，3 h ) ；1 3 cn m r ( 1 0 0m h z ， c d c l 3 ) 6 ( p p m ) ：1 6 6 2 9 ，1 4 5 5 4 ，1 3 8 3 9 ，1 1 9 3 3 ，1 0 8 5 4 ，5 1 4 8 1 - 4 2 化合物2 0 的制备 1 9 t b s o c o o m e 2 0 将2 5 0 m g 化合物1 9 在冰水浴中溶解于3 m l 重蒸的d m f 中，将8 5 0 m g t b d m s c l 在1 5 分钟之内分三次加入体系中，然后继续搅拌5 m i n 。之后再缓慢加入7 0 0 r a g 咪 唑，然后升至室温，继续搅拌1 8 h ，反应完全后用1 5 的n a h c 0