（有机化学专业论文）手性相转移催化剂的合成及其不对称诱导效应.pdf

独创声明 五人声明所至交的学位论文是本人，1 兰_ 导厅蓿寻下进：亍曲萨三二 ， 及取得的研究戒果? 据栽所知，除了灭。譬写i 加以标注和象谢静地 专外论文。不雹全其憩已经发表或撰写适蚱蟹笼成果，乜不包全 为获等 f 注：圣二没有芸泡需要特别声明的本拦可空1 或芸眈教育枧稿曲季 亘或t 王书慧鞲运的对粗：与我一同z - 作的同舌对率簪夏昕照骶。薹阿贡 献均已童论灭甲作了明确的说明并最示谢惹 学位论文作者鍪名：珏桂雨 譬牢j 蓐：2 i ) u 4 羊斗f i6 吾 ! ， = = ：十 一，! p 1 多箔璐 ，0 蓥罕j 黟：2 4 年弘 = ：j 中英文对照表 p t c ：p h a s et r a n s f e rc a t a l y s t 相转移催化剂 e e ：e n a n t i o m e re x c e s s对映体过量 t l c ：t h i n l a y e rc h r o m a t o g r a p h y 薄层色谱分析 i r ：红外光谱 1 h n m r ：核磁共振氢谱 m s ： 质谱 m p ： 熔点 b p ： 沸点 c h i r a lq u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t ：手性季铵盐 c h i r a lp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t ：手性相转移催化剂 l t y r o s i n e ：l - 酪氨酸 且东帅旭人学坝i 。毕业生学位论迎 摘要 利用手性季铵盐作y , j h 转移催化剂进行不对称合成是近年来刚刚发展起来的一种 新的不对称合成方法。本文利用廉价易得的手性l 酪氨酸为起始原料，合成了四种单 季铵舱和两种双季铵盐，测试了其在取代反应和加成反应中的不对称诱导效果，并初 步探讨了其催化机理。 本论文的主要工作包括以下几个方面： 1 综述了近年来手性季铵盐做相转移催化剂的进展和最新研究成果。 2 以l - 酪氨酸为起始原料，经乙酰化、醚化、脱乙酰基、酯化、中和等步骤制得 了氨基游离的对甲氧基l 苯丙氨基酸酯。以此为原料合成了两种手性单季铵盐( p t c 一1 和p t c 2 ) 和一种手性双季铵盐( p t c 一3 ) ，它们均为新的手性季铵盐。 ( 1 ) 以对甲氧基l 苯丙氨基酸酯为原料，经彻底甲基化制得p t c 1 。 ( 2 ) 以对甲氧基一l 一苯丙氨基酸酯为原料，先与苄基以1 ：1 反应，再彻底甲基化制 得p t c 2 。 ( 3 ) 以对甲氧基- l - 苯丙氨基酸酯为原料，与l ，6 一二溴己烷以2 ：1 反应制得双仲 胺，再彻底甲基化制得p t c 3 。 3 ，用n a b h 4 还原对甲氧基- l 一苯丙氨基酯生成对甲氧基一l 苯丙氨基醇，再以此为 原料又合成两种手性单季铵盐( p t c 一4 和p t c 5 ) 和一种手性双季铵盐( p t c 6 ) ，它 们同样都是新的手性季铵盐。 ( 1 ) 以对甲氧基l 苯丙氨基醇为原料，经彻底甲基化制得p t c 一4 。 ( 2 ) 以对甲氧基- l 一苯丙氨基醇为原料，先与苄基以l ：l 反应，再彻底甲基化制得 p t c 一5 。 ( 3 ) 以对甲氧基l 苯丙氨基醇为原料，与l ，6 一二溴己烷以2 ：1 反应制得双仲胺， 再彻底甲基化制得p t c 6 。 4 对合成过程中涉及的中间体和产物用i r 、1 h n m r 进行了系统的表征和分析。 5 将制得的催化剂p t c 一1 一p t c 6 应用于亲核取代反应和亲核加成反应，验证 其催化效果和不对称诱导效果。 6 根据实验结果和相关原理，探讨p t c 的不对称诱导机制。 关键词：不刘称合成手m 季铵盐手性双季铵盐柏转移k 化剂 分类号：0 6 2 1 3 + 4 山东帅范人学顺i 。毕业生学化硷史 a b s t r a c t a s y m m e t r i cs y n t h e s i su s i n gc h i r a lp h a s et r a n s f e rc a t a l y s ti san e wm e t h o dt h a th a sj u s t b e e nd e v e l o p e di nr e c e n ty e a r s t h ep u r p o s eo ft h i sp a p e ri st os y n t h e s i z es o m en e wc h i r a l q u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t sa n db i s q u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t sf r o mt h ep o p u l a rc h e a p m a t e r i a l l - t y r o s i n e a n dt h e nw eu s e dt h e s ec h i r a lq u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t si ns o m e s u b s t i t u t i o nr e a c t i o n sa n da d d i t i o nr e a c t i o n si no r d e rt os t u d yt h e i rc a t a l y t i cf u n c t i o na n d a s y m m e t r i ci n d u c t i o n t h ef o l l o w i n g sa r et h em a i n w o r ko f m yp a p e rj 1 i ts u m m a r i z e dt h ed e v e l o p m e n ta n dt h er e c e n tr e s e a r c hw o r ko nu s i n gc h i r a l q u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t sa sp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t si nr e c e n ty e a r s 2 u s i n gl t y r o s i n e a st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，b yt h er e a c t i o no fa c e t y l a t i o n ， e t h e r i f i c a t i o n ，d e a c e t y l a t i o n ，e s t e r i f i c a t i o na n dn e u t r a l i z a t i o n ，w eg e tp - m e t h o x y l - p h e n y l a l a n i n em e t h y le s t e r , t h e nw ed i dt h ef o l l o w i n gs y n t h e s e sw i t h i t ( 1 ) u s i n gp - m e t h o x y l p h e n y l a l a n i n em e t h y le s t e ra st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，b yt h e r e a c t i o no fq u a t e r i z a t i o nw eg e tp t c - 1 ( 2 ) u s i n gp - m e t h o x y - l - p h e n y l a l a n i n em e t h y le s t e ra st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，b yt h e r e a c t i o no f b e n z y l a t i o na n d q u a t e r i z a t i o nw eg e tp t c 一2 ( 3 ) u s i n gp - m e t h o x y l p h e n y l a l a n i n em e t h y le s t e ra st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，a f t e r r e a c t e dw i t h1 ，6 - d i b r o m o h e x a n ea t2 ：1 ，i tw a sq u a t e r i z e db yc h 3 ia n db e c a m ep t c - 3 3 w i t ht h ed e o x i d a t i o no ft h ep - m e t h o x y - l - p h e n y l a l a n i n em e t h y le s t e r , w eg e t p - m e t h o x y l p h e n y l a l a n i n ea l c o h 0 1 t h e nw ed i dt h ef o l l o w i n gs y n t h s i sw i t hi t ( 1 ) u s i n gp - m e t h o x y - l - p h e n y l a l a n i n ea l c o h o la st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，b yt h er e a c t i o n o fq u a t e r i z a t i o nw eg e tp t c 一4 ( 2 ) u s i n gp - m e t h o x y l p h e n y l a l a n i n ea l c o h o la st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，b yt h er e a c t i o n o fb e n z y l a t i o na n dq u a t e r i z a t i o nw eg e tp t c - 5 ( 3 ) u s i n gp - m e t h o x y l p h e n y l a l a n i n ea l c o h o la st h es t a r t i n gm a t e r i a l ，a f t e rr e a c t e d w i t h1 ，6 - d i b r o m o h e x a n ea t2 ：1 ，i tw a sq n a t e r i z e db yc h 3 ia n db e c o m ep t c - 3 4 a l lt h ec h i r a l q u a t e r n a r y a m m o n i u ms a l t sa n dt h ei n t e r m e d i a t e sw eh a v e s y n t h e s i z e dw e r ec h a r a c t e r i z e db y li n m ra n dm s 山东| j | 】范人学顺l j 牛业生学位i ；仑殳 5 i no r d e rt os t u d yt h ec a t a l y s i sf u n c t i o na n da s y m m e t r i ci n d u c t i o ne f f e c to ft h e s e c h i r a lq u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t s ，w eu s e dt h e ma sc h i r a lp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t si nt h e r e a c t i o no fs u b s t i t u t i o na n da d d i t i o n 6 am o d ef o rt h ea s y m m e t r i ci n d u c t i o no ft h ec h i r a lp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t sw a s s u g g e s t e do nt h eb a s i so ft h er e s u l t so ft h ee x p e r i m e n t sa n dt h er e l a t et h e o r i e s k e yw o r d s ：a s y m m e t r i cs y n t h e s i s c h i r a l b i s q u a t e m a r ya m m o n i u ms a l t c a t e g o r yn u m b e r ：0 6 2 1 3 + 4 q u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t c h i r a l p h a s et r a n s f e rc a t a l y s t 山东4 l n 范人学顺i 。毕业生学位睑史 第一部分文献综述 一前言 相转移催化反应是有机合成化学中一种常用的反应。它具有反应条件温和、实验 操作简便、安全、反应试剂和溶剂价廉等优点，而且相转移催化反应常常具有高的反 应产率和选择性。因此不论在实验室还是在工业生产上都有广泛的应用。 手性是宇宙间的普遍特征，从原子到人类本身都是不对称的。在生命的产生和 演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为d 构型，氨基酸 为l 构型，蛋白质和d n a 的螺旋结构又都是右旋的【2 】。这些化合物依靠手性传递着 微妙的生理信息。在生化反应中，不同构型将会产生不同的生理活性和药理作用。含 有手性中心的药物分子，其光学异构体中往往只有一种光学异构体具有疗效，而其它 的则无效或有副作用。如氯霉素，其d 对映体具有杀菌作用，而l 对映体却完全没有 药效：沙丁胺醇，其有效异构体为( r ) 一( 一) 沙丁胺醇( 如图1 ) ，药效为外消旋体的8 0 倍 3 ；f o r m o t e r o l 的四种光学异构体中，( r ，r ) 一f o r m o t e r o l ( 如图1 ) 疗效最高 4 】= 心 得安( 如图1 ) ，其s 异构体用于治疗心脏病，而r 一异构体却是一种避孕药p j ；又如反应停 ( 如图1 ) ，其r 异构体具有镇痛作用，但s 一异构体却会导致胎儿畸形1 5j 。类似的例 子还有很多。目前市场上出售的西药有半数以上含有手性中心，这其中又有大约一半 是以对映体混合物的形式出售的。人们直到二十世纪八十年代以后爿逐步认识到手性 在药物中的重要性，同时，医药工业对光学纯有机化合物的需求也日益增大。 h c 卜 一酬。洲黜 h o c 卜呸 ( r ) ( - ) _ 沙丁胺醇 ? h 户n 入， ( r ) p r o p r a n o p l o l ( 心得安) h 3 c ，一、c 、 a f h n a o h , h 2 0 , p h m e a h 【a r = 2 一( m e o ) c 6 h 4 】 式9 9 2 ，5 4 e e s h i o i r i 等报道了a ，1 3 一不饱和羰基化合物的不对称环氧化反应，使用n 4 碘苄基辛 可宁溴化铵3 ( g = h ，r = i ，x = b r ) 为手性相转移催化剂，3 0 h 2 0 2 为氧化剂，反应 获得的最好光学产率为9 2 e e 。( 式1 0 ) 0 m e 、 0 杉 m e 工璺殛雩i l i oh ，3 0 h 2 0 2 4 。c ，r l - b u 2 0 式1 0 1 0 0 ，9 2 ee 1 9 9 8 年，l y g o 等用p t c 9 研究了n a c l 0 和h 2 0 2 对查尔酮的不对称环氧化反应， 但反应选择性不高。对p t c 9 进行o 苄基化后用于n a c l 0 对查尔酮的环氧化反应，发 现产物的e e 值有明显提高 2 6 】( 8 1 e e - ) 。( 式1 1 ) o o ，1 翟1 a q 型n a c i o ( 2 e qr ，姒一k 2一一 ，( 1 ，7 一 2)1 v t o l u e n e ，4 8 h ，2 5 0 c 式“ l y g o 等对查尔酮的n a c l 0 对映选择性环氧化反应条件进行优化，他们认为：( a ) 溶剂极性对e e 值有影响，极性越大，e e 值越小；( b ) 在所用条件下，离子交换是反 应的决速步骤，仅使用1 m 0 1 的催化剂，产物e e 值也可很高i 2 “。 应用手性季铵盐催化剂进行不对称合成是有机化学中的新兴领域。在最近几十年 中，这类催化剂在不对称合成中已得到广泛应用，取得了巨大成就。综合以上较为成 功的例子，不难发现：( 1 ) 理想的手性季铵盐催化剂，其结构应具有较强的刚性：( 2 ) 分子结构。 t 要有足够多的有利1 ：与底物相结合的功能基( 知苯环，羟丛等) ；( 3 ) 季铵 盐要有合适的脂水5 ) 4 1 i 系数，在反应条件下具有足够的稳定，l l ：r2 8 l ；f 4 ) 反应底物的结 构与产：物的光学产率关系极为密切，其结构与催化剂匹配程度越大，形成的紧密离子 对越稳定，越能提高产物的光学产率；( 5 ) 就反应条件而言，采用极性较低的溶剂， 降低反应温度以及降低进攻试剂的化学反应性，都有利于提高反应的选择性。 四论文选题 手性季铵赫相转移催化剂的研究自2 0 世纪6 0 一7 0 年代丌始到现在已经有了很大的 发展，目前，这一领域仍存在一些有待解决的问题，如对催化反应机理分子水平上的 认识还有待进一步探讨，催化剂类型以及可应用的不对称催化反应还有待进一步扩展。 利用自然界中丰富的天然手性物质发现和制备更多更好的手性催化剂，不但可以扩 大手性催化剂的来源，还可以促进催化机理的研究。前面曾以去氢枞酸、樟脑酸、氯 霉素、l 苯丙氨酸等为原料合成了一系列手性相转移催化剂，其催化作用和不对称诱 导效应大都较低。 本论文，我们选择来源丰富、价廉易得的手性化合物l 酪氨酸( 见图6 ) 为原料， 对其结构进行修饰，制备结构不同的手性单季铵盐和手性双季铵赫，然后验证其不对 称诱导效果。 h ：n h 2 l - t y r o s i n e 图6 j 东帅他人学倾i 毕业生学位沦史 第二部分手性季铵盐相转移催化剂的合成 一合成路线 1 对原料进行官能团保护与修饰 h h 秽h 嬲h h 2 h - - c 吲o o 。h c 赢h 3 0 ) 2 s 吼0 2 逛卜h 勰p 吼( 卜h 2 帆h - 旧c o 。h 辨h 。( 卜h 篇啡堂毁h 。( 卜可f 。咣 辩n a b h 心c 电一胪。h 2 以a 为原料合成季铵盐 3 ) c h 3 西岍帆o o c 甘 内h 2 吼h 譬。 z c q r 。o c 心b 葡r - ( c h 2 ) 6 - b r 石4 h m 3 e c l _ n c h 3 h 3 c 鸭一卜搿h 峦n 岬c o 帆o c h h 冬- 。c ： e o o c h，r m e m e 州e r = 。 擞1 - 1 3h 刮耳c 帆o o c 淞h 哉 c 0 0 c，u p t c 3 e 3 以b 为原料合成季铵盐 2 ) c n 。一岔h 譬删器c 啃。h 2 棚h - 酬c h z 。h 吼吣，h 黔。端掣c h 吣h i 蚤n c 璺h 2 些p h 。h o o nh。 以e 3 心巡卜可r 邺h 篙 c h a岍州h 1 c h z 言n h 牟h c h c h 2 0 h c h 2 0 h 器c 心西诺h 辚嚣 p t c _ 6 二实验部分 1 _ 仪器及试剂 仪器：y a m a t om p 一2 1 熔点仪；w z z 2 型全自动旋光仪 p t c 一5 h 3 h 3 试剂：l 一酪氨酸( 四i 腾达氨基酸厂产品，【 d = 一1 i 8 。- 1 2 3 。( 2 i n1 0 h c i ) 柱层析用硅胶( c e 6 0 8 0 目，青岛海洋化工厂产品) ： 其余试剂均为分析纯。 2 合成 2 1 l - y , j 甲氧基乙酰基苯丙氨酸的制备乜町 在2 5 0 m l 三1 2 1 烧瓶中加入1 8 1 9 ( o 1 m 0 1 ) l 一酪氨酸，1 0 0 m l 水，均匀搅拌下，加热 至8 0 9 0 。c 滴加乙酸酐8 5 m l ，约- l - + m j l 滴加完毕，在此温度f 搅j _ i l q 流2 1 1 。反应完 毕溶液成淡黄色，降汛，然后减压蒸去乙酸耵】水，烧瓶内剩余淡黄色粘硼物，加入1 0 0 m l 4 旬 o 山东帅范人学坝l + 毕业生学位论殳 丙酮溶解，过滤除去未反应的酪氨酸，滤液蒸去丙酮，剩余物加入8 0 m l 水溶解，再 用碳酸钡中和未除尽的乙酸，使溶液呈中性，再加入3 9 8 6 9 氢氧化钡揽拌半小时，在 3 0 4 0 下滴加2 5 2 9 硫酸二甲酯，然后在8 5 9 5 回流2 h ，滤去不溶物，滤液缓缓 倒入2 0 9 浓硫酸与1 0 0 m l 水组成的沸腾溶液中，冷却，陈化过夜，滤去硫酸钡，置于 冰箱中逐渐结晶，得粗产物6 1 9 ，m p 1 4 5 。c ，用水重结晶析出片状或棒状晶体5 6 9 ， m p 1 5 0 1 5 1 ，产率2 3 ， 叫d 2 0 = + 5 6 6 。( c = 0 4 3 ，c 2 h 5 0 h ) 。 2 2 l 一对甲氧基苯丙氨酸盐酸盐的制备哪 在1 0 0 m l 三颈烧瓶中加入6 0 9l 一对甲氧基乙酰基苯丙氨酸和3 0 m l1 8 h c i ，搅 拌回流2 h ，然后冰浴冷却，产品用冷的1 8 h c i 洗涤得4 6 9 产品，产率7 9 ，m p 2 3 0 2 3 2 。c ， d d 一2 5 9 。( c 2 1 0 ，c h 3 0 h ) 。 2 3 l 一对甲氧基苯丙氨酸甲酯的制备 剧烈搅拌下向冷至0 * c 的4 0 m l 甲醇中滴加4 0 m l 亚硫酰氯，然后加入4 0 9l - 对甲氧基苯丙氨酸盐酸盐，搅拌回流3 h ，蒸发至尽干得4 0 9 白色固体，产率9 5 ， m p 1 7 2 1 7 6 。c 。用甲醇一氯仿重结晶得白色针状晶体，m p 1 8 0 1 8 2 。c ，把此晶体用 少量水溶解，用1 0 的氨水中和，无水乙醚( 1 0 0 m l x 3 ) 萃取，合并乙醚层，无水硫 酸镁干燥，旋转蒸去乙醚得l 一对甲氧基苯丙氨酸甲酯3 6 9 ，产率9 0 ， 【c q d = 一1 9 5 。( c = 0 8 0 ，c h 3 0 h ) 。 2 4 l - 对甲氧基苯丙氨基醇的制备” 把1 2 7 9 ( 0 0 0 6 m 0 1 ) l - 对甲氧基苯丙氨酸甲酯溶于5 0 m l 甲醇中，分批加入 2 3 9 ( 0 0 6 m 0 1 ) n a b h 4 ，然后搅拌回流2 h ，加等量水破坏剩余的n o b h 4 ，蒸去绝大部分甲 醇后，用c h c l 3 ( 5 0 m l x 3 ) 萃取，合并c h c l 3 层，无水硫酸镁干燥，旋转蒸去c h c l 3 得l 一对甲氧基苯丙氨基醇白色粉末l ，o g ，产率8 0 ，m p 9 44 c ， a 】d ”一4 0 3 。( c = 0 6 4 ， c h 3 0 h ) 。 2 5 p t c 一1 的制备 取1 7 6 9 ( 0 0 0 8 t 0 0 1 ) l 一对甲氧基苯丙氨酸甲酯溶于2 0 m l 乙醇中，加入 4 8 9 ( 0 0 3 2 m o | ) 碘甲烷，然后加热回流3 h ，蒸去溶剂得淡黄色粉术，用氯仿一乙醇重结晶 歪比旋光度不变，得白色品体2 6 9 ，m p 1 8 0 1 8 l ，产率8 4 ， c q l ) 2 0 = + 2 5 5 。( c = 0 5 4 ， c h 3 0 h ) 。 山东师范k 学顺i j 毕业生学他沧义 表一溶剂、反应温度对制备p t c 1 的影响 实验序号溶剂 反应温度化学产率 l 2 0 1 4 ， 丙酮 4 0 3 3 35 6 6 5 4 乙醇 2 0 2 l 54 0 7 2 6 7 8 8 4 7 乙腈 2 0 2 2 84 0 7 0 98 0 7 9 从上表可以看出，升高温度有利于反应的进行，溶剂的极性增大有利于提高化学 产率，在以后的制备中选用极性大的乙醇或乙腈做溶剂，并在回流温度下进行。 2 6p t o - 2a , 0 n 备 取1 2 6 9 ( 0 0 0 6 m 0 1 ) l 一对甲氧基苯丙氨酸甲酯溶于2 0 m l 乙腈中，加入 1 0 4 9 ( 0 0 0 6 m 0 1 ) 溴化苄，回流1 h 后t l c ( 乙酸乙酯：甲醇= 9 ：1 ) 显示无原料：冷却至 室温，再加入1 7 5 9 ( 0 0 1 4 m 0 1 ) 碘甲烷，回流2 h ，t l c ( 乙酸乙酯：甲醇= 9 ：1 ) 显示无 原料，蒸去溶剂，残余液体冷却得淡黄色粉末，用乙醚一乙醇重结晶得淡黄色晶体2 2 9 ， m p 1 2 2 1 2 3 。c ，产率7 9 ， o 【】0 2 0 = + 3 0 ，8 。( c = 0 5 6 ，c 2 h 5 0 h ) 。 2 7p t o - 3 的制备 4 4 9 ( 0 0 2 m o l l l 一对甲氧基苯丙氨酸甲酯溶于8 0 m l 乙腈中，加入2 6 4 9 ( 0 0 1 m 0 1 ) l ，6 - 二溴己烷，t l c ( 乙酸乙酯：甲醇= 9 ：1 ) 跟踪至无原料，反应1 7 h ，产生大量l 对甲氧 基苯丙氨酸甲酯溴酸盐白色粉末，产物r f = o 6 3 ，冷却，滤出白色粉末，滤液转移至三 口瓶中，加入i 2 5 m l ( 0 0 2 m 0 1 ) c h 3 i ，回流2 h ，蒸去溶剂，残余黄色粘稠物用少量乙醇 溶解，再加入大量乙醚，立即出现大量深黄色粉末，干燥后重1 3 2 9 ，产率6 2 ，m p 1 5 8 1 6 0 。c ，用乙醇一乙醚重结晶至比旋光度不变，r n f p 1 6 0 。c ， c q d 2 0 2 4 3 。( c = o 6 2 ， c 2 h 5 0 h 1 。 2 8p t 0 - 4 的制备 取1 8 9 ( 0 0 i m o ) l - 刘+ 甲氧基苯丙氨基醇溶于5 0 m l 乙腑中，加入4 5 m l ( o 0 5 m o t ) 碘甲烷，然后：i 】【| 热回流3 h ，燕去溶剂得淡黄色粘稠物，川少量 = f i 醇溶解，| ：f 】= ：f j l | 入大镶 山东师范人学蛳i 毕业生学位论文 氯仿立即出现大量淡黄色粉术，用氯仿甲醇重结品至比旋光度不变，得白色品体 0 6 5 9 ，产率5 6 m p 1 2 8 1 2 9 。c ， c q d 2 0 = 3 7 6 。( c = 0 4 4 ，c h 3 0 h ) 。 2 9 p t c 一5 的制备 取1 8 9 ( 0 0 1 m 0 1 ) l 一对甲氧基苯丙氨基醇溶于6 0 m l 乙腈中，加入3 1 9 ( 0 0 1 1 t 0 0 1 ) 溴 化苄，回流1 h 后，t l c ( 乙酸乙酯：甲醇= 9 ：1 ) 显示无原料，产物r f = o 4 ：冷却至室 温，再加入3 0 0 m l ( 0 0 4 5 m 0 1 ) 碘甲烷回流2 h ，蒸去溶剂，残余淡黄色粘稠物，t l c f 乙 酸乙酯：甲醇= 9 ：1 ) 显示产物不纯，用柱色谱分离得淡黄色晶体1 2 6 9 ，m p 1 3 2 - 1 3 3 ， 产率3 3 6 ， 位 d 2 0 = 一3 4 7 。( c = 0 ，6 6 ，c 2 h 5 0 h ) 。 2 1 0p t c - 6 的制备 3 6 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) l - 对甲氧基苯丙氨基醇溶于8 0 m l 乙腈中，加入2 6 4 9 ( 0 0 1 m 0 1 ) l ，6 二溴己烷，搅拌回流至t l c f 乙酸乙酯：甲醇= 9 ：1 ) n 踪至无原料，反应2 8 h ，产生 大量l 对甲氧基苯丙氨基醇溴酸盐白色粉末，产物r f = o 2 2 ，冷却，滤出白色粉术， 滤液转移至三口瓶中，加入1 2 5 m l ( 0 0 2 m 0 1 ) c h 3 i ，回流2 h ，原料消失，r f = o 3 5 ，蒸 去溶剂，残余黄色粘稠物用少量乙醇溶解，再加入大量乙醚，立即出现大量深黄色粉 末，干燥后重4 8 昏产率6 3 5 ，m p 1 1 6 1 1 7 。c ，用乙醇一乙醚重结晶至比旋光度不变， m p 1 1 7 。c ， a d “= 一3 3 4 。i f = 0 5 8 ，c 2 h s o h ) 。 三手性季铵盐及其中间体的结构表征和分析 目标产物和合成过程中涉及的部分手性中间产物经1 h n m r 、i r 等进行了系统 的表征和确认。所用仪器为： f x 一9 0 q 核磁共振仪； i r b p , u k e r 红外分析仪。 ( 1 ) h 1 2 3 79 h _ c o o h 喈z i r ( k b r 压片，c m “) ： 3 4 4 7 ( v o h ) ，3 2 0 6 ( v n h ) ，1 6 1 2 ( 8 一苯环) ，1 5 1 5 ( 8 一苯环) ，1 4 5 5 ( 8 一苯环) ，1 3 2 9 ( 8 - c h ) 1 2 4 5 ( v - c h ) ，8 4 0 ( v - 苯环) ，6 4 9 ( 8 苯环c h ) 蛰 l 东帅范人学i 毕业生学位论文 h n m r ( d _ , o ) ： 7 0 4 6 5 3 ( 4 h a a b b ，2 ，3 ，4 ，5 ) ，3 2 5 - 3 5 0 ( t ，1h ，7 ) 2 7 7 ( m ，2 h 6 ) ( 2 ) c h h f h _ c o o h n h c o c h 3 i a ( k b r ，v ，c m ) ： 3 3 3 0 ( v - n h ) ，1 7 5 2 ( v c o o h ) ，1 6 4 7 ( v - - c o n ) ，1 5 3 7 ( 5 一苯环) ，1 4 4 2 ( 5 苯环) 1 3 7 3 ( 5 - c h ) ，1 2 2 i ，1 1 7 3 ，1 1 2 3 ( v - o c h 3 ) ，1 0 3 0 ，6 7 8 ，5 9 2 ( 5 苯环c h ) ( 3 ) ch 3 沁h 砰帆o o h 。2 2 2 。 n h j h u i i r ( k b r ，v ，c m 。1 ) ： 2 9 8 0 ( v ；- c i - 1 2 ) ，1 7 3 8 ( v 。一c o ) ，1 6 1 0 ( 5 一苯环) ，1 5 1 3 ( 5 - 苯环) ，1 4 8 1 ( 8 一苯环) ，1 3 0 1 1 2 4 8 ( v c o ) ，1 0 2 8 ，8 6 0 ( 5 一苯环c h ) ，7 0 8 ( 5 一苯环c h ) ，6 0 1 ( 5 - 苯环c h ) ，5 1 2 h 吼吣卜h 肾。 i r ( k b r , v ，c m l ) ： 3 3 7 7 ，3 3 4 3 ( v n h ) ，2 9 5 2 ( v 。- c h 2 ) ，2 8 3 7 ( v s c h z ) ，1 7 3 7 ( v 。一c o ) ，1 6 1 2 ( 8 苯环) ， 1 5 1 3 ( 5 苯环) ，1 4 4 1 ( 8 - 苯环) ，1 2 4 8 ( v c o ) ，1 1 7 8 ，1 1 1 3 ( v o c h ) ，1 0 3 3 ，8 2 0 ( 5 苯环 c h ) ，5 2 7 ( 5 ) c 卜b 1 23 8 9 虮r b 门h ， 1 u 7 i r ( k b r 压片，c m “) ： 3 4 4 5 ( v o h ) ，2 8 4 5 ( v ；- c h 2 ) ，1 6 0 7 ( s - 苯环) ，1 5 1 2 ( 5 - 苯环) ，1 2 4 8 ( v - c o ) ，1 1 7 7 ， 1 1 17 ( v - o c h 3 ) ，10 2 5 ，9 6 9 ，8 0 8 ( 8 苯环c h ) 1 h n m r ( d z o ，6 1 ： 7 0 8 6 71 ( a a b b ，4 h ，2 , 3 ，4 ，5 ) ，3 7 1 ( s ，3 h ，1 ) ，3 4 8 3 3 2 ( t ，2 h ，9 ) ，2 9 8 ( s ， i h ，1 0 ) ，2 6 2 2 ，4 9 ( m ，2 h ，8 ) ，2 4 9 ( d ，3 h ，7 ，8 ) c e p 咎 竖型苎型! ：型丝丝型二一 ( 6 ) c 卜b 1 4 5 23 67 9 h h - c o o c h 3 + 曙e 3 l i r ( k b r ，v ，c m ) ： 3 0 1 2 ，1 7 4 3 ( v 。c o ) ，1 6 0 8 ( 8 苯环) ，1 5 0 9 ( 8 一苯环) ，1 4 5 7 ( 6 _ 苯环) ，1 3 8 6 ，1 3 0 1 ， 1 2 4 9 ( v c - n ) ，1 2 0 9 ，1 1 7 8 ( v o c h 3 ) ，1 0 2 1 ( v c o ) ，9 3 6 ( 6 - 苯坏c h ) ，8 2 9 ( 8 苯环c h ) 7 5 0 ( 6 一苯环c h ) ，5 9 6 ，5 4 5 h n m r ( d 2 0 ，6 1 ： 7 3 1 6 9 5 f a a r b b t ，4 h ，2 , 3 ，4 ，5 ) ，4 3 3 ( t ，1 h ，7 ) ，3 8 3 ( s ，3 h ，9 ) ，3 6 4 ( s ，3 h ，1 ) ， 3 4 8f s ，9 h ，8 ) ，3 2 3 ( d ，2 h ，6 ) 45 ( 7 ) c h 3 国氍 o o c 9 1 矗 轴+ i c e l 0 h 2 p h ，i i r ( k b r ，v ，c m ) ： 2 9 3 5 ( v 。，c h 2 ) ，2 8 3 5 ( v 。c h 2 ) ，1 7 4 0 ( v 。一c o ) ，1 6 5 8 ，1 6 1 1 ( 6 _ 苯环) ，1 5 1 3 ( 6 苯习、) ， 1 4 5 9 ( 8 苯环) ，1 3 0 2 ( v c o ) ，1 2 4 6 ( v c o ) ，n 1 3 ( v o c h 9 ，9 7 9 ( 6 _ 苯环c h ) ，8 2 6 ( 6 。苯环 c h ) ，7 5 0 ( 8 苯环c h ) ，7 0 1 ( 6 - 苯环c h ) ，5 9 6 ，5 0 9 1 h n m r ( d 2 0 ，5 ) ： 7 4 6 7 4 5 ( s b ，5 h ，1 1 ) ，7 2 4 6 ，9 i ( a a b b ，4 h ，2 , 3 ，4 ，5 ) ，4 7 6 4 2 6 ( 2 h ，1 0 ) ， 3 8 4 3 8 2 ( 6 h ，8 ) ，3 7 1 ( 6 h ，1 ，9 ) ，3 3 3 3 2 1 ( 2 h ，6 ) ( 8 ) c h 3 1 c h 3 i r ( k b r ，v ，c i t l “) ： 2 8 7 5 ( v 。c h 2 ) ，1 7 3 9 ( v ；c o ) ，1 6 1 3 ( 8 一苯环) ，1 5 1 4 ( 5 _ 苯坏) ，1 4 7 2 ( 6 - 苯环) 1 2 4 8 ( v c n ) ，1 0 3 8 ( v o c h 3 ) ，8 3 7 ( 8 一苯环c h ) ，7 2 6 ( 8 一苯环c h ) ，5 2 0 h n m r ( d 2 0 ，6 ) ： 7 1 7 6 8 2 ( a a b b t ，4 h ，2 , 3 ，4 ，5 ) ，4 1 4 ( t ，l h ，7 ) ，3 7 3 ( s ，6 h ，8 ) ，3 6 5 ( s e 蒜沙觏 趣9 哼 & 猢 ! ! 垄! ! ! 些叁兰塑! ：! 些竺兰! ! ! ! 兰 1 ) ，2 9 8 - 2 8 8 ( d ，2 h ，6 ) ，2 3 1 一1 8 1 ( 6 h ，1 0 ) 45 ( 9 ) c 卜b 1。鳓 ：= 十 23 91 0 h c h 2 0 h m e ，l 8 i r ( k b r ，v ，c m j ： 3 4 4 7 ( v - o h ) 1 6 1 4 ( 5 苯环) i 1 5 1 3 ( 5 苯环) ，1 2 4 8 ( v c - n ) ，1 0 3 0 ( v o c h j ，8 4 0 ( 6 一苯环 c h ) 7 5 5 ( 5 。苯环c h ) ，5 6 6 1 h - n m r ( d m s o ，乱： 7 2 3 6 9 1 ( a a b b 。，4 h ，2 , 3 ，4 ，5 ) ，3 7 1 ( s ，3 h ，1 ) ，3 5 5 ( s ，9 h ，8 ) ，3 3 9 - 3 3 2 ( d ，2 h ，9 ) ， 2 8 8 ( s ，2 h ，6 ) ，2 6 2 ( s ，1 h ，1 0 ) i r ( k b r ，v ，c m ) ： 3 4 0 9 ( v o h ) ，1 6 1 0 ( 6 苯环) ，1 5 1 2 ( 8 苯环) ，1 4 5 5 ( 5 一苯环) ，1 2 4 8 ( v c - n ) ， t 1 8 1 ，1 0 2 7 ( v o c h 3 ) ，8 2 9 ( 5 一苯环c h ) ，7 8 5 ( 5 - 苯环c h ) ，7 5 0 ( 5 一苯环c h ) ，6 7 6 1 h - n m r ( d m s o ，8 、： 7 5 2 7 1 4 ( s 。，5 h ，1 0 ) ，7 0 6 6 7 7 ( a a b b ，4 h ，2 , 3 ，4 ，5 ) ，4 6 1 ( s ，2 h ，9 ) ，3 7 5 ( s ，6 h ， 8 ) ，3 6 0 ( d ，2 h ，1 1 ) ，2 9 5 ( m ，3 h 。6 ，7 ) ，1 9 9 ( s ，1 h ，1 2 ) ( 1 1 ) c 卜b 1 45 国 ：= = 23 娃繇h 时h 肾， c h 2 0 h 呀哉叱 i r ( k b r ，v ，c m ) ： 3 3 5 7 ( v - o h ) ，2 9 3 4 ( v 。c h 2 ) ，1 6 1 4 ( 5 j 苯环) ，15 1 4 ( 6 一苯环) ，1 4 4 5 ( 6 一苯环) ，1 3 0 2 ， 1 2 5 6 ( v c n ) ，1 1 8 0 ，1 0 3 7 ( v o c h 3 ) ，8 3 5 ( ；5 - 苯环c h ) ，7 5 9 ( 6 - 苯环c h ) ，5 1 2 h n m r ( d m s o ，6 ) ： 7 3 1 6 8 7 ( a a b b ，4 h ，2 , 3 ，4 ，5 ) ，4 0 1 ( s ，6 h ，8 ) ，3 7 5 ( d ，3 h ，1 ) ，3 0 3 ( m ，2 h ，7 ，1 0 ) ，1 6 9 ( d ， 6 h ，1 1 ) p 一叫。 勰鼢 嗡蝼 一q 涉 山袈0 i _ 池人学坝l j 毕业生学位论殳 第三部分手性季铵盐相转移催化剂的应用 我将制得的季铵盐p t c 一1 p t c 6 分别用于下面的反应( 取代反应和加成反应) ， 验证它们的相转移催化作用和不对称诱导效应，并探讨不对称诱导效果与催化剂结构 之间的关系。 一亲核取代反应一苯乙腈的a 一甲基化 d - 甲基苯乙腈是合成药物氟比洛芬的重要原料，这种药物具有剂量小、疗效高、 副作用少等优点。该药首创于英国，于1 9 7 7 年上市，我国已列为重点丌发项目，但目 前尚依赖进口 3 2 o 我们将制得的季铵盐p t c 1 p t c 一6 分别用于此反应( 取代反应和 加成反应) ，验证它们的相转移催化作用和不对称诱导效应。 c h ，c n ( c h 3 0 ) 2 s 0 2 。 p t c c h c n m e 1 实验设计 将前面制得的p t c 与