（有机化学专业论文）利用薯蓣皂甙元完整骨架合成osw1甙元.pdf

摘要 探索资源的合理利用是我们小组的主要研究领域。以我国资源丰富的甾体皂 甙元作为研究对象，探讨它们的化学转化以及在生物活性甾体分子合成中的应用 是我们小组的研究工作内容之一。我的硕士论文工作主要是探讨薯蓣皂甙元的 e f 开环反应及其在o s w - 1 甙元合成中的应用。 针对合成o s w - 1 甙元过程中存在的问题，本论文中设计并探讨了两条合成 0 s w 1 甙元的路线。路线a 重点是解决甾体皂甙元的e f 开环和c - 2 6 羟基的除 去问题，应用在论文研究中发现的c 1 6 羟基甾体皂甙元的溴代开环反应，顺利 地解决了甾体皂甙元的e f 开环和c 2 6 羟基的除去问题。从薯蓣皂甙元出发， 经过1 4 步反应，以1 5 9 的总产率完成了o s w - 1 甙元的合成。路线b 拟解决 c 一1 7 位羟基的引入问题，目前已经合成得到合成中间体化合物3 3 。 与此同时，我们对中药重楼的活性成分偏诺皂甙元的合成也做了探索性研 究。 关键词：合成、薯蓣皂甙元、o s w - 1 甙元、偏诺皂甙元、资源化学 a b s t r a c t t h er a t i o n a lu t i l i z a t i o no fr e s o u l 雠：c o m p o u n d si so n em a i nr e s e a r c hf i e l do fo u r g r o u p b a s e do nt h er e s e a r c hr e s u l t so fr a t i o n a lu t i l i z a t i o no ft h ea b u n d a n ts t e r o i d a l s a p o g e n i n s ，m ym a s t e rd i s s e r t a t i o ni sc o n c e r n e do nt h es y n t h e s i so ft h es a p o g e n i no f o s w - 1a g l y c o n eb yu t i l i z i n gt h ei n t a c ts k e l e t o no fd i o s g e n i n i nm ym a s t e rd i s s e r t a t i o n ，t w os y n t h e t i cr o u t e sw e r ed e s i g n e da n de x p l o r e d i n t h es y n t h e t i cr o u t eaak e yp r o b l e mi sh o wt os o l v et h ee fr i n go p e n i n go fs t e r o i d a n dr e m o v a lo fi t sc - 2 6h y d r o x y lg r o u p i ti sf o r t u n ef o ru st of i n do u tav e r yu s e f u l 2 6 一b r o m oe fr i n go p e n i n gr e a c t i o n b yu t i l i z i n gt h i sr e a c t i o n ，w ef i n i s h e dt h e s y n t h e s i so fo s w - 1a g l y c o n es t a r t i n gf r o md i o s g e n i ni n1 4s t e p si n1 5 9 o v e r a l l y i e l d i no r d e rt od e v e l o pn e wm e t h o df o rt h ec o n s t r u c t i o no ft h e1 6 ，1 7 一d i h y d r o x y l g r o u ps t r u c t u r a lu n i t ei no s w - 1 ，w ee x p l o r e dt h es y n t h e t i cr o u t hbo fo s w - 1 a g l y c o n e u pt od a t e ，w eh a v eo b t a i n e dai n t e r m e d i a t eo fo s w - 1a g l y c o n e3 3 a tt h es a m et i m e ，w ea l s od i ds o m ee x p l o r a t i o na b o u tt h e s y n t h e s i so f p e n n o g e n i n ，t h eb i o a c t i v ec o m p o u n do fc h i n e s em e d i n c e n e “c h o n gl o u ” k e yw o r d s ：s y n t h e s i s ，d i o s g e n i n ，o s w - 1 ，p e n n o g e n i n ，r e s o u r c ec h e m i s t r y 上海师范大学硕士研究生学位论文 论文独创性声明 本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除 了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究 成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中做了明确的声明并表 示了谢意。 作者签名：日期： 论文使用授权声明 本人完全了解上海师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权 保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部 分内容，可以采用影印、缩印或其它手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此 规定。 作者签名：导师签名：日期： 上海师范大学硕士研究生学位论文 第一章前言 甾体化学是天然产物化学的一个独特分支，它既是一门较老的学科，又是一 门不断发展的重要学科。甾体化合物与许多生命过程密切相关并在其中起着重要 的作用，甾体激素药物是治疗人体各种疾病和控制人口增长的重要药物。近几十 年甾体化学有了长足的发展，如2 0 世纪5 0 - 6 0 年代甾体口服避孕药的出现，6 0 年代后期和7 0 年代前期甾体蜕皮激素的发现，7 0 年代维生素d 的活性代谢产物 的发现，以及7 0 年代末和8 0 年代初甾体新型植物生长调节剂的发现等。特别是 2 0 世纪9 0 年代以来甾体化学的发展更快，从植物和海洋生物中相继发现许多具 有全新结构特点的一系列甾体皂甙、双甾体、多胺甾体和甾体多羟基硫酸酯等化 合物，它们都具有独特的生理作用【，如：植物生长激素b r a s s i n o l i d e 及其类似 物【2 1 、以e c d y s o n 为代表的昆虫蜕皮激素类化合物【3 】、以w i t h a f t r i na 为代表的具 有抗肿瘤活性的w i t h a n o l i d e 类化合物【4 】及具有良好的抗h i v 病毒活性的 c l a t h s t e r o l l 5 1 ( 图1 ) 。 图1几种有代表性的甾体分子 如前所述，甾体化合物在医药方面有着重要的应用，但它们本身在自然界的 含量极少，如从1 5 吨的猪卵巢中仅能得到1 2 毫克雌二醇，1 0 0 0 吨尿液中只能 上海师范大学硕士研究生学位论文 提取1 公斤雄酮激素。如果从基本的化工原料出发来合成所需的甾体化合物，则 存在路线冗长、步骤太多且产率较低等缺点，如周维善、庄治平报道的一条合成 7 甲基甾体的方法【6 】( 图式1 ) 。 1 员是9 磋一碟 i ) a c 2 0 ；2 l h + 3 ) m s c i ；4 ) a 键hci，磷 图式l7 - 甲基甾体的合成 我们课题组拟用我国丰富的甾体皂甙元资源，如植物中含量丰富的薯蓣皂甙 元( 我国薯蓣皂甙元的产量居世界前列) 、剑麻皂甙元、蕃麻皂甙元和知母皂甙 元等阴( 图2 ) ，对它们的基本骨架进行改造，合成甾体药物及其合成中间体或 具有重要生理活性的甾体分子天然产物。 蓍麻皂甙元 知母皂甙元 图2常见的甾体皂甙元 利用上述甾体皂甙元的经典的方法是首先将其降解为甾体一2 0 一酮或甾体 2 上海师范大学硕士研究生学位论文 - 1 7 一酮嗍，然后再将它们转化成为相应的甾体药物或具有生物活性的甾体分子 ( 图式2 ) 。 d i o s g c n i u 甾体2 0 - 酮 甾体1 7 酮 a ，a c 2 0 ，2 0 0 c ；b ，c r 0 3 ，h o a c ；c ，n a o a c ；d ，n h 2 0 h h c i ；e ， p a c e t a m i d o b c n z c n e s u l f o n y lc h l o r i d e ；ck 2 c 0 3 ，m e o h 图式2d i o s g e n i n 的降解 由甾体皂甙元的降解产物甾体1 7 酮、甾体2 0 酮和甾体2 2 。醛为原料，合成 上述带边链的甾体化合物屡见报导【9 】，下图所示的是以甾体1 7 酮为原料合成 e c d y s o n e 中间体的研究工作报道【1 0 】( 图式3 ) 。 h 蟛一 酽c o o m e 一瓤。吣 图式3e c d y s o n e 中间体合成 ， 由于甾体2 0 - 酮或甾体一1 7 一酮与常见甾体药物的基本骨架比较相似，故用它 们合成常见甾体药物无可非议。无论如何，图式2 所示的氧化降解甾体皂甙元的 上海师范大学硕士研究生学位论文 生产技术不仅陈旧( 上世纪三十年代末发现的反应，在工业应用已过半个世纪) ， 而且污染严重( 每氧化降解一吨甾体皂甙元，就产生四吨含金属铬的环境污染物。 我国每年在氧化降解甾体皂甙元中约产生八千吨含金属铬的环境污染物) 。针对 这一问题，我们小组已经发明了新的用双氧水代替铬酐氧化降解甾体皂甙元的技 术( 图式4 ) 。这项新技术不仅从源头消除了含金属铬的环境污染物的产生，而 且还回收了原来废弃的手性小分子，从而提高了资源利用率，进一步降低了环境 污染物。 。一+ 争 图式4 剑麻皂甙元的降解 我们发明的氧化降解甾体皂甙元的技术虽然解决了原有技术环境污染问题， 但是对于从甾体皂甙元合成具有相同碳骨架的甾体生物活性分子而言，因其合成 要经过先减少碳原子数目，然后再增加碳链的过程，这样反反复复，必然导致了 反应步骤的增加和原料的浪费，不符合有机合成中的原子经济性原则。为了提 高化合物资源利用度，近十年来，我们小组一直致力于如何合理利用甾体皂 甙元的研究。我们小组的关慧平硕士、陈艳平硕士、彭小文硕士，姬煜 妒 图式51 5 氧代二氢胆固醇的合成 4 上海师范大学硕士研究生学位论文 博士等人【1 1 】已经进行过利用甾体皂甙元资源完整骨架合成具有二十七碳原子 的甾体分子如o s w - 1 、c e p h a l o s t a t i n1 等的探索，并取得了可喜的成果。如陈 艳平利用剑麻皂甙元完整骨架完成了1 5 氧代二氢胆固醇的合成f 1 2 1 ( 图式5 ) 。 我的硕士学位论文主要是以薯蓣皂甙元为原料，利用其完整骨架合成 o s w - 1 甙元，并在此基础上对偏诺甙元的合成进行研究。 5 上海师范大学硕士研究生学位论文 一、研究的必要性 第二章o s w 1 甙元的合成 第一节研究背景 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和高发病，其死亡率居所有疾病 死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。全世界5 2 亿人口中，每年约有7 0 0 万 人新患癌症，每年约有5 0 0 多万人死于癌症，几乎每6 秒钟就有一名癌症患者死 亡。目前，我国癌症患者每年约增加1 5 0 万人，每年约有8 0 万人死于癌症。因 此恶性肿瘤的治疗是一个急待解决的问题。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治 疗和药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。 抗肿瘤药物按其作用原理和来源可分为生物烷化剂、抗代谢物、肿瘤抗生素、 抗肿瘤植物药有效成分和抗肿瘤金属化合物1 1 3 1 。 ( 1 ) 生物烷化剂 代表药物有： 纠”h 咿7 砖 m e l p h a l a nt h l o t e o a 图3几种生物烷化剂的代表药物 这类药物是抗肿瘤药物中使用得最早，也是非常重要的一类药物。它能在体 内形成亲电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大 分子发生共价结合，使其丧失活性或使d n a 分子发生断裂。生物烷化剂属于细 胞毒类药物，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对其它增生较快的正常 细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞也同样产生抑制作用，因而会产生严重 上海师范大学硕士研究生学位论文 的副作用。 ( 2 ) 抗代谢药物 代表药物有： 图4几种代表性的抗代谢药物 这类药物同样对正常细胞和肿瘤细胞的分辨能力较小，对增殖较快的正常组 织也呈现一定的毒性。 ( 3 ) 抗肿瘤抗生素 代表药物有： z o r u b l c l n 图5几种抗肿瘤抗生素的代表药物 众所周知，抗生素类药物也具有很大的副作用。 7 ， 嗽人h 荃_ 矿同 上海师范大学硕士研究生学位论文 ( 4 ) 抗肿瘤的植物药有效成分 代表药物有： 一一 图6 紫杉醇的结构 植物药的有效成分虽然有较好的疗效，但是由于它们在自然界中的含量极 低，远不能满足研究和l 临床的需要，且由于其结构复杂，不易人工合成，从一定 程度上限制了它们的应用。如上图所示的紫杉醇，它是2 0 世纪7 0 年代从太平洋 紫杉树中分离得到的化合物【1 4 】，对子宫癌、乳腺癌等具有良好的功效【1 5 】。从2 0 世纪8 0 年代后期就有人致力于它的全合成，但由于它复杂的结构【1 6 1 ，直到1 9 9 3 年末h o l t o n 小组才第一次报导了它的全合成，从冰片出发以5 7 - 5 9 步反应0 - 3 的产率完成了它的全合成【1 。1 。随后n i c o l a o u 小组也完成了紫杉醇的合成，采用 汇聚合成的方法经3 9 步以0 0 9 的产率完成了紫杉醇的合成【埘。随后虽然也有 几个小组完成了紫杉醇的合成，但是路线和产率仍不尽人意【嘲。 ( 5 ) 抗肿瘤金属化合物 代表药物有： h 3 n 气c i h 。、 颅铂 顺二氨络铂 图7几种抗肿瘤金属化合物的代表药物 上海师范大学硕士研究生学位论文 这种药物水溶性差，缓解期短，并伴有严重的肾脏毒性。 综上所述发现和合成新型的抗癌药物仍是当前医药学家和化学家的一个重 要任务。 二、o s w - 1 的发现及其生理活性 1 9 9 2 年日本东京大学医药学院的ys a s h i d a 研究小组从一种原产于非洲的常 绿观赏植物虎眼万年青的地下球茎中分离出了一系列具有胆固醇骨架的皂甙刚 ( 图8 ) 。他们测了它们对c a m p l 磷酸二酯水解酶的活性( t a b l e1 ) ，结果并不 理想，其中o s w - 1 的i c 5 0 值为5 5 。 带一h | a 奏雪 t a b l e1t h e i n h i b i t o r ya c t i v i t i e so nc y c l i ca m pp h o s p h o d i e s t e r a s e 随后，ys a s h i d a 研究小组改用抗癌活性模型对分离所得的组分进行筛选， 发现化合物1 5 都具有良好的抗癌活性。它们的抗癌活性比现在临床使用的几种 抗癌药物如依托泊甙、阿霉素、甲氨蝶呤等的效力高1 0 1 0 0 倍1 2 1 】( t a b l e2 ) 。 t a b l e2 c y t o s t a t i ca c t i v i t i e so fs a p o n i n sa n dc o n t r o l so nh l - 6 0c e l l s e t o p o s i d e ：依托泊甙；a d m ：a d r i a m y c i n 阿霉素；m t x ：m e t h o t r e x a t e 甲氨蝶呤 9 丢言 3 0 h h 能 上海师范大学硕士研究生学位论文 美国n c i 的j n w e i n s t e i n 研究小组分析了对6 0 株肿瘤细胞具有细胞毒 性的1 4 1 个化合物的g 1 5 0 值。这些化合物的抗癌作用机制是已知的，研究发 现：有类似作用机制的化合物具有相似的抗癌活性1 2 1 1 。o s w - 1 具有- 与n u ：嗪双 甾体的非常相似的作用机制，即没有插入d n a 的特性、没有烷基化基团、没 有高氧化还原活性的醌类结构、不产生自由基、也不是m i c h a e l 受体。它们 t a b l e3c y t o s t a t i ca c t i v i t i e so f1a n da n t i c a n c e rd r u g so i l v a r i o u sm a l i g n a n t t u m o rc e l l s m a l i g n a n tt u m o r c e l l s l c s o ( u g m 1 ) o s w - 1m m ca d mc d d pc p tt a x c c d - 1 9 l u1 5221 022 p 3 8 80 0 0 0 1 3o 0 10 0 0 30 0 50 0 0 5o 0 1 p 3 8 8 a d mo 0 0 0 7 7 p 3 8 8 c p to 0 0 0 1 0 f m 3 ao 0 0 0 1 6 a - 5 4 90 0 0 0 6 8 l u 一6 50 0 0 0 2 0 l u - 9 9o 0 0 0 2 00 0 10 0 0 20 0 0 10 0 0 1o 0 0 2 r e r f - l c a io 0 0 0 2 6 c c r f - c e m0 0 0 0 1 6o 0 2o 0 1 0 0 0 50 0 0 5 0 o 毗 m m c ( m i t o m c i nc 丝裂霉素c ) ；c d d p ( c i s p l a t i n ，顺铂) ；c p t ( c a m p t o t h e c i n ，喜 树碱) ；t a x ( t a x o l ，紫杉醇) ；c c d 一1 9 l u ( h u m a nn o r m a lp u l m o n a r yc e l l 人体正常肺 细胞株) ；p 3 8 8 ( m o u s el e u k e m i a 小鼠白血病细胞株) ；p 3 8 8 a d m ( a d r i a m y c i n r e s i s t a n t 抗阿霉素p 3 8 8 ) ；p 3 8 8 c p t ( c a m p t o t h e c i n r e s i s t a n tp 3 8 8 ) ； f m 3 a ( m o u s em a s t r o c a r c i n o m a 小鼠乳腺癌细胞株) ；a 一5 4 9 ( h u m a np u l m o n a r y a d e n o c a r c i n o m a 人肺癌细胞株) ；l u - 6 5 ( h u m a np u l m o n a r yl a r g ec e l lc a r c i n o m a 人肺 巨细胞肿瘤) l u 一9 9 ( h u m a np u l m o n a r yl a r g ec e l lc a r c i n o m a 人肺巨细胞肿瘤) ； r e r f - l c - a i ( h u m a np u l m o n a r ys q u a m o u sc e l lc a r c i n o m a 人肺扁平细胞肿瘤) ； c c r e c e m ( h u m a nl e u k e m i a 人白血病细胞株1 1 0 上海师范大学硕士研究生学位论文 不同于通常意义上的任何一类抗肿瘤药物，故而有可能发展成为一类全新的 抗癌试剂。 ys a s h i d a 研究小组还测了o s w - 1 对多种癌细胞株的活性并与一些i 缶床应 用的抗癌药物的活性进行了对比。由前面我们介绍的几种抗癌药物可知，它们在 抑制杀死癌细胞的同时也对正常细胞造成一定的损害。o s w - 1 比较引人注目的 地方是它对多种恶性肿瘤有很好的抑制活性但对正常细胞的毒性却很小【捌 ( t ：l b l e3 ) 。 f u c h s 认为o s w - 1 的抗癌活性源于其能够形成活泼的氧筠离子【2 3 l ( 图式 6 ) 。基于这一设想，f u c h s 、h u i 2 4 1 及m o r z y c k i 2 5 瞎合成了一系列它们的类似 物，并且测了它们的抗癌活性，遗憾的是目前还没有比较理想的结果。 图式6 鉴于o s w - 1 的构效关系还不清楚，而且其天然来源极其有限，使得o s w - 1 及其类似物的合成研究工作显得极其重要。为了确定o s w - 1 的构效关系，进 上海师范大学硕士研究生学位论文 一步深入开展o s w - 1 及其类似物的生物学研究，我们研究小组试图通过合成 一系列o s w - 1 的类似物，再测定它们的抗癌活性来考察c 一5 ( 6 ) 双键、c 1 7 位羟基及c 一2 2 位羰基等基团对o s w - 1 活性的影响，最终达到明确o s w 1 构 效关系的目的。本课题组覃鸿健，陈丽君和唐小枚的主要任务是进行o s w - 1 及其类似物的合成研究( 图9 ) 。我的硕士学位论文重点则是针对在我们已完 成的o s w - 1 合成路线中存在的问题，进一步进行考察，找到更有效的o s w - 1 及其类似物的合成方法。 c - s ( 6 ) 陈丽君 图9本课题组的o s w 1 构效关系考察计划 第二节0 s w 1 的合成现状 基于o s w - 1 良好的抗癌活性且对正常细胞没有毒副作用，具有良好的 药用前景，但在自然界中的含量极少( 在虎眼万年青球茎中的含量约 2 7 p p m ) ，故而o s w - 1 的全合成研究引起了合成化学家们极大的兴趣。迄今 为止国内外已有多个小组完成了对o s w - 1 的合成。他们都是采用汇聚合成 法即分别合成甙元部分和二糖部分然后再将两部分连接的方法。 f u c h s 小组于1 9 9 8 年最早完成了o s w - 1 甙元的合成1 2 3 1 。他们从去氢表雄酮 出发，经w i t t i g 反应延长两个碳，然后通过与异戊基醛的非对映选择性的o n e 反应引入c 一1 6 ( 1 7 ) 双键并延长侧链，通过j o n e s 氧化将c - 2 2 位羟基氧化成羰 基，c - 2 2 位羰基用7 , - - 醇保护成半缩酮，通过当量数的o s 0 4 x 寸c 一1 6 ( 1 7 ) 双键 1 2 上海师范大学硕士研究生学位论文 进行区域选择性的双羟化，一再通过s w e m 氧化和钠硼氢还原将c 1 6 位羟基由 a 构型转变为口构型，从而实现了保护的o s w 1 甙元的合成，总收率是4 4 8 ( 图式7 ) 。 图式7f i l c h s 小组的合成路线 1 9 9 9 年惠永正小组首次完成了对o s w - 1 的合成洲。他们合成o s w - 1 甙元 的策略和路线与f u c h s 小组的的类似，也是以去氢表雄酮为原料。与f u c h s 小组 的不同点在于在用w i t t 培反应延长两个碳后，用多聚甲醛代替异戊基醛完成了 ! 堕 r e a c t i o n 扎转一毋一照 图式8 惠永正小组的合成路线 上海师范大学硕士研究生学位论文 e n e 反应在c - 1 6 ( 1 7 ) 位引入双键，将c 2 2 位羟基氧化成羰基后通过对羰基 的加成延长碳链，将加成得到的羟基再次氧化为羰基，其余的步骤便与f u c h s 小组完全相同。他们的线性路线共1 2 步，总产率为1 0 ( 图式8 ) 。 j i n 小组也于2 0 0 1 年完成了对o s w - 1 的合成【硐。他们从去氢表雄酮出发， 经w i t t i g 反应延长两个碳，用s e 0 2 在烯丙位( c - 1 6 位) 氧化出一个a 构型的羟 基，经s w e m 氧化将羟基氧化成羰基，用铜锂试剂经m i c h e a l 反应完成了侧链的 构建，经d a v i s 氧化在c 1 7 位引入a 构型的羟基，将c 1 6 位羰基还原得到立体 单一的产物，从而以1 0 步反应2 8 的产率得到o s w - 1 的甙元( 图式9 ) 。 i ) t m s c ln c u 舢黜。 i i ) e t o ki i i ) a c e i k o b u t d a v i sr e a g e a t 一小。 一黔 秘一砖丫 必，气必， 峭l 一腆o h 图式9j i n 小组的合成路线 在这之后，陆续又有关于o s w - 1 及其类似物合成的报道，如俞飚研究小组 于2 0 0 4 年报导了c - 2 2 位无氧化态的o s w - 1 类似物( 图式1 0 ) 和边链为甲基、 正丙基酮的类似物的合成1 2 7 1 ( 图式1 1 ) 。 上海师范大学硕士研究生学位论文 图式l o俞鹰小组的c 2 2 位去氧类似物合成路线 图式1 1 俞彪小组的正丙基酮类似物合成路线 2 0 0 5 年德国的y u j i m a t s u y u 研究小组则完成了a 环为苯环的o s w - 1 的类似 物的合成闭( 图式1 2 ) 。 上海师范大学硕士研究生学位论文 h 拶i 声h 图式1 2m a t s u y u 小组的o s w - 1 类似物合成路线 我们研究小组的许启海博士于2 0 0 4 年完成了用薯蓣皂甙元全骨架到o s w - 1 的合成【别，这是迄今为止报道的首次用薯蓣皂甙元全骨架合成o s w - 1 甙元的例 图式1 3 我们小组许启海博士的合成路线 上海师范大学硕士研究生学位论文 子( 图式1 3 ) 。他先用乙二硫醇打开f 环，用r a n e y n i 将硫脱掉得到( 2 - 2 6 位无 氧化态的化合物。接着将c - 3 位和( 3 - 5 ( 6 ) 双键构建三元环作为保护c - 3 位羟 基和c - 5 ( 6 ) 双键的方法，然后用o x o n e 氧化进而得到c 1 6 ( 2 2 ) 双酮化合物。 然后用乙二硫醇选择性的与1 6 位羰基反应得到1 6 、1 7 双键的烯醇硫醚，再用 r a n e y n i 脱硫得到c - 1 6 ( 1 7 ) 双键化合物，紧接着将g 2 2 位羰基用7 , - - 醇做缩 酮保护，再用当量数的o s 0 4 对c - 1 6 ( 1 7 ) 双键进行区域选择性的双羟化，然 后通过s w e m 氧化和钠硼氢还原将c - 1 6 位羟基由a 构型转变为8 构型，从而 实现了保护的o s w 一1 甙元的合成。 ， 关于o s w - i 二糖部分的合成，较经典的有三条路线 2 4 - 2 6 ，见下图所示。由 于我的工作主要是甙元部分，所以这里只把三条合成二糖的路线列出，不详加叙 述。 二糖合成路线一： r ，洲一b n o 州生产r o 骱 ! ：! ! 型r ，o h h 丫h 2m 日z a p y h 4 丫m 乏岵9 叫。1 1 e s o 丫m 8 z o h o h 6 t e s 箜! 塑 d b u 硅o c m ( n h ：3 产，h1 b n o h , h c i 产，翮 h 0 h 五丽i m t - - - o h 1 心0 p y 2 k o h h 2 0 1h 2 ，p d c 2c c b c n 。d b u 1 7 圭童堑蔓查兰堡圭堑塞生兰丝丝壅 二糖合成路线二： “x 一h ( 联o p h _ 懈联 c c p a c c 卜：t e s a o 。a co a c o ho 。h 取o a c 一彬眺o a cb 蕊b 一刚q = 一啪 眨一 f 、蚓n h ) c c b 旦 p 孓冬( 1 p 。m r 竖畏咖一p e t p b o y o m b z o c 州唧“ 、o m b z b a c o m b z v “ 弗一球一。聪6 h 飞朕6 h 。一 c d 丫 c h 、人o a c k s 、t 人 o c6 c a 砧魄o a c 一球面e t s h c o l l i d i n e 式娶日一 似，丫 饥。0 2 c c 丫v s 日 q c 6 c6ac 借肆o t e x s 一一讵。氍一 ，o c ( n 崎c c b 甲t e 8 懈a ，v _ 垦i 曜；孓冬心= 沙卧一 o t e s确b 配 鼍蒜刀s = 0 “一飞墨力祭d c 州旧嘲 b e e = b c、o m b z o a c 1 8 上海师范大学硕士研究生学位论文 完成了甙元和二糖部分的合成后，将这这两部分连接，再脱掉所有不需要的 保护基，即可完成o s w - 1 的合成( 图式1 4 ) 。 “舻+ t 躐搿甲t e s - 瞄一 “t e 暴a p 鑫o t 气，、， 水解 图式1 4o s w - 1 的合成 纵观以上对o s w - 1 的合成方法，除我们小组的许启海博士外都是以去氢表 雄酮或其类似物为原料来进行的。去氢表雄酮则是由薯蓣皂甙元经六步降解而 来，在制备过程中不仅会对环境造成污染，而且也不符合原子经济性利用的原则。 许启海博士虽然是以薯蓣皂甙元为原料完成了o s w - 1 的合成，但是其合成路线 中仍存在两处缺陷：一是由原料到化合物x - 3 的合成过程中要经过一步还原和一 步氧化反应，并且从化合物x - 2 到x - 3 的反应是采用回收原料，多次投料的方 法进行；二是引入c 1 7 位羟基采用了有剧毒的四氧化锇氧化的方法( 图式1 3 ) 。 因此，我论文的主要工作是试图对上述两处缺陷进行改进，并积累一定量的 o s w - 1 甙元。 第三节新的o s w - i 甙元合成路线设计 观察o s w - 1 甙元及薯蓣皂甙元的结构可以发现，它们同是由二十七个碳组 成的骨架。所不同的是o s w - 1 甙元中，c - 2 1 至c 2 7 是呈链状结构，且在c - 1 7 位碳上有一个口构型的羟基，( 2 - 2 6 位碳无氧化态。而薯蓣皂甙元的c 2 1 至c - 2 7 则是同c 1 6 、c 1 7 一起构成了它的e 、f 环( 图1 0 ) 。所以我们拟用薯蓣皂甙元 1 9 巍 矿 上海师范大学硕士研究生学位论文 为原料，设法将其e 、f 环打开，并在其c 一1 7 位引入口羟基从而完成o s w - 1 甙 元部分的合成。 o s w - 1 甙元 图1 0o s w 1 甙元及薯蓣皂甙元的结构比较 但是如上所示的o s w - 1 甙元由于c 1 6 位羟基极易与c 2 2 位羰基缩合形成 半缩酮，所以我们实际上是先合成c 2 2 位保护成缩酮的o s w - 1 甙元i ，在c 1 6 位接上二糖之后再将缩酮同二糖上的其他保护基一起解掉。或者是先将c 2 2 位 羰基还原成羟基将之保护，在c 一1 6 位接上糖之后，选择性除掉c 2 2 位羟基保 护基再将其氧化成羰基，即实际合成的是o s w - 1 甙元i i ( 图1 1 ) 。 r 萨r 胪 o s v n l 甙元i 图l l 两种o s w - 1 甙元 w - 1 甙元 前面已经提及我论文的主要工作是针对许启海博士合成路线中的两处缺陷 进行改进。缺陷一：在e 环氧化开环时，反应时间长，操作不方便，从而需要 找到更简洁的e f 环氧化开环方法。缺陷二：c 1 6 ( 1 7 ) 双羟化反应所需反应试 剂昂贵且毒性高，另外反应选择性差，收率低。为此需要另寻新的构筑c 1 6 ( 1 7 ) 位双羟基的方法。参考我们小组的王涛博士通过d a v i s 氧化反应构建c 1 6 ( 1 7 ) 位双羟基的成功经验【卅( 图式1 5 ) ，我们设计了o s w - 1 甙元合成路线a 和b 。 上海师范大学硕士研究生学位论文 图式1 5 我们小组王涛博士探索的合成路线 合成路线a 重点解决e f 环氧化开环和选择性脱溴问题。合成路线b 在合成路 线a 基础上重点解决构筑c 1 6 ( 1 7 ) 位双羟基的问题。 合成路线a ： 图式1 6 我们新设计的合成路线a 上海师范大学硕士研究生学位论文 合成路线b ： 忒游一 图式1 7我们新设计的合成路线b 第四节按照合成路线a 合成0 s w - 1 甙元 ( 一) 双酮化合物1 8 的合成 按照我们设计的合成路线a ，薯蓣皂甙元6 在乙酸酐和吡啶中乙酰化得到 薯蓣皂甙元3 乙酸酯7 。所得薯蓣皂甙元3 乙酸酯的粗产物在氯仿中0 。c 下与 液溴反应，给出c - 5 ( 6 ) 双键加成产物8 。化合物8 未经纯化直接在丙酮中与 o x o n e 氧化剂反应，经柱层析分离鉴定，得到c - 1 6 氧化产物9 ，三步反应总收 率为7 3 。 将化合物9 溶于二氯甲烷中，在对甲基苯磺酸( t s o h ) 催化下与二氢吡喃 反应，成功地实现了c 2 6 位羟基为t h p 保护的e f 环的开环产物1 0 ，随后化合 上海师范大学硕士研究生学位论文 物l o 与锌粉反应给出脱溴化合物n ，两步反应总收率可达6 3 。 然后我们考察了c 1 6 羰基的烯醇硫醚化。首先将e f 环的开环产物1 1 在路 易斯酸三氟化硼乙醚存在下，与苯硫酚反应试图得到c 1 6 位烯醇硫醚1 2 。但遗 憾的是没有得到预期产物，得到的却是e f 环关环，c 1 6 位苯硫基取代的产物 1 3 。推测可能是因为t h p 保护基对酸极为敏感，导致了保护基的脱去，随后再 环合而给出关环产物1 3 。 1 2 1 3 观察化合物9 的结构，于是改用h b r h o a c 处理化合物9 ，顺利地的以9 0 一 的收率得到c 位2 6 溴代的e f 开环产物1 4 。但是当用h c i h o a c 处理化合物9 ， 企图合成相应的c 2 6 位氯代的e f 开环产物1 5 时，却未获成功。在该反应体系 中加入z n a 2 后，虽能发生e f 开环，得到的则是产物1 6 ，收率很低。( t a b l e4 ) 。 t a b l e4e 、f 环酸性条件下开环 = b r ，1 4 ； = ( 3 1 ，1 5 ； = o h 1 6 e n t r y a c i dz n c l ， y i e l d lh b r + h o a c1 4 ，9 0 2h a + h o a cn or e a c t i o n 3h c l + h o a c c a t 1 6 ，2 3 上海师范大学硕士研究生学位论文 随后用锌粉脱除化合物1 4 的( 2 - 5 ( 6 ) 双溴。一个比较有趣的现象是，当以 乙醇做溶剂，加入2 0 e q 锌粉，反应回流4h 时，得到的是仅仅c - 5 ( 6 ) 脱溴的 产物1 7 ，产率为6 7 。但是当锌粉用量增加至1 0 e q ，回流1 0h 时，则得到的是 c - 5 ( 6 ) 双溴和d 2 6 位溴全部脱除的化合物1 8 。化合物1 7 在同样条件下可被 转化为化合物1 8 。由于化合物1 8 很容易被硅胶吸附，故化合物1 8 的纯化采用 乙醇重结晶的方法进行，最终以9 8 的收率得到双酮化合物1 8 的纯样品。 ( 二) c 1 6 位烯醇硫醚的制备 参考许启海博士的方法，双酮化合物1 8 在乙酸溶剂中，以b f 3 e t 2 0 为催化 剂，与乙二硫醇反应得到硫缩酮1 9 ，后者经乙酰化开硫环反应得到烯醇硫醚化 合物2 0 。 1 8 虽然通过双酮化合物1 8 与乙二硫醇反应成功制得了c - 1 6 位为烯醇硫醚的化 合物2 0 ，但是产率只能稳定在5 0 ，所以我们对该反应进行了深入探讨。当用 二氯甲烷代替醋酸做溶剂时，在生成c - 1 6 位乙二硫醇保护的化合物1 9 这一步和 以醋酸做溶剂并没有区别，但是在乙酰化开环这步反应中效果却不如醋酸做溶剂 好。若用苯硫酚代替乙二硫醇合成c 1 6 位的烯醇硫醚化合物虽可以以7 0 产率 得到相应的烯醇硫醚2 1 ，但其c 2 1 位的甲基却容易发生异构化( a ：8 = 1 ：1 ) 。 1 lp h s h a f a e t 2 0 a c 2 ) c h 2 c 1 2 ( 三) c - 1 6 ( 1 7 ) 双键化合物的制备 采用r a n c yn i 催化氢解断裂c - s 键，以定量收率得到c 一1 6 ( 1 7 ) 双键化合 物2 2 。在制备r a n e yn i 时要注意在制备过程中要严格控制体系温度低于2 0 c ， 否则会引发一些副反应，副产物主要为2 3 和2 4 。 ( 四) c - 2 2 的羰基保护和c - 1 6 ( 1 7 ) 位的双羟化 在进行c 2 2 位羰基的保护时，开始直接用反应试剂乙二醇和原甲酸三乙酯 作溶剂，t s o h 作催化剂进行反应，发现容易生成c - 3 位的乙酰基脱除的产物。 于是改用d c m 做溶剂，加入1 0 e q 的7 , - - 醇和3 0 e q 的原甲酸三乙酯，b f 3 e t 2 0 为催化剂室温条件下进行反应时，c - 3 位的乙酰基可不受影响，以8 3 2 9 的收率 得到化合物2 5 。 紧接着将化合物2 5 与o s 0 4 进行双羟化反应，经柱层析分离鉴定，以5 9 上海师范大学硕士研究生学位论文 收率得到化合物2 6 。影响该步反应收率的主要因素是o s 0 4 氧化面选择性不高及 所形成的锇酸酯不易分解。 ( 五) c 一1 6 位羟基的氧化 在得到化合物2 6 后，只需将其c 1 6 羟基构型反转即可得到o s w - 1 甙元。 我们是通过c - 1 6 羟基的氧化，再还原实现其转位的。化合物2 6 经s w e m 氧化以 8 5 的收率得到化合物2 7 。这步反应要求无水条件非常严格，否则草酰氯水解生 成h c l 从而使c - 2 2 位的缩酮保护脱除，生成化合物2 8 。而且反应完全后要快速 进行柱层析处理，否则也会得到( 2 - 2 2 位缩酮保护脱除的产物。 ( 六) o s w - i 甙元的合成 在得到化合物2 7 后，将其c 3 位的乙酰基保护换成t b s 保护基，两步反应 以定量收率得到化合物2 9 。最后在室温下，用n a b h 4 还原化合物2 9 的c - 1 6 位 羰基，以9 6 收率得到带保护基的o s w - 1 甙元3 0 ，它的波谱数据与已报道数据 相符合。 第五节按照合成路线b 合成0 s w - 1 甙元的研究 在上述合成路线a 的研究中，我们通过1 6 羟基甾体皂甙元的溴代开环反应 成功地解决了甾体皂甙元e f 环开环的问题。尽管目前报道的构筑o s w - 1 的c 1 6 上海师范大学硕士研究生学位论文 ( 1 7 ) 双羟基结构单元多数合成中都是采用双羟化反应进行，但是我们在路线a 的研究中，进一步感受到o s 0 4 双羟化反应的缺点。本节希望按照合成路线b ， 探索不用o s 0 4 双羟化反应而是利用d a v i s 氧化在c 1 7 位引入羟基来构筑c - 1 6 ( 1 7 ) 双羟基结构单元。估计该条合成路线难点之一是寻找合适的c - 2 2 位保护 基问题。 ( 一) c - 3 位t b s 保护的化合物3 2 的合成 我们小组的许启海博士曾尝试过将c - 2 2 位羰基保护成缩酮后再用利用 d a v i s 氧化的方法在c - 1 7 位引入羟基，但是发现由于c 1 6 、c 2 2 位都是羰基， 结果优先保护的是c 1 6 位羰基。他也尝试了采用迂回的策略，先将c 一1 6 位羰基 用乙二硫醇选择性保护，再将c 2 2 位羰基保护成缩酮后，接着把c 1 6 位羰基的 保护基选择性解掉再进行d a v i s 氧化。但是发现在c 1 6 位羰基存在乙二硫醇保 护基的情况下对c 一2 2 位羰基进行缩酮保护非常困难。所以我们这里拟采用另一 种迂回的策略，即将c - 1 6 位羰基用乙二硫醇选择性保护后，将c 2 2 位羰基还原 成羟基进行保护，对其它位置改造完成之后，再将c 2 2 位羟基上的保护基解除， 通过氧化恢复羰基。基于这种设想，在得到双酮1 8 后，先将c 1 6 位羰基用乙二 硫醇选择性保护得化合物1 9 ，接着将c 3 位乙酰基水解成为化合物3 l 后，再用 t b s c l 保护c 一3 位羟基得到化合物3 2 ，三步反应的总收率为9 6 。 1 9 ( 二) 化合物3 2 的还原 首先使用钠硼氢还原化合物3 2 的c 2 2 位羰基。在四氢呋喃中，室温下用钠 硼氢进行还原时，反应不能进行。升温至回流温度，反应仍不发生。于是我们将 溶剂换成t h f m e o h ( v v = 4 ：1 ) ，虽然发生了还原反应，但是转化率很低。 无论是补加还原剂还是补加甲醇，反应到一定程度都不再变化。于是尝试用铝锂 氢代替钠硼氢作还原试剂，发现随着反应时间的延长，能较完全地还原c - 2 2 位 上海师范大学硕士研究生学位论文 羰基，但是与此同时也发现c - 3 位羟基的t b s 保护基会发生部分脱除。于是我 们只好在反应适当时候中止反应，采用回收原料再次投料的方法来进行化合物 3 3 的制备( 1 a b l e 5 ) 。 t a b l e5c - 2