（有机化学专业论文）5氟代苯基2呋喃甲酸衍生物的合成及除草活性测定.pdf

摘要 越来越多的研究表明5 - 芳基2 - 呋喃甲酸衍生物在植物保护方面具有植物生 长调节、杀菌和除草活性。为了寻找新型除草剂的先导化合物，本文借鉴部分研 究较多的氟修饰的除草剂的优点，对5 芳基2 呋喃基片断进行氟修饰，采用活 性亚结构连接法，结合相转移催化，主要完成了下面两方面的工作。( 1 ) 从5 氟代苯基2 呋喃甲酸出发，经酰化、异硫氰酸酯化，再与2 氨基嘧啶发生亲核 加成反应合成了第一个系列共1 5 r 未见文献报道的( 4 ，6 二取代嘧啶2 基) - 5 氟代苯基2 呋喃甲酰硫脲( i ) 。( 2 ) 在系列( i ) 的基础上，采用b r 2 作 氧化剂，氧化环化制备了第二个系列共1 5 个未见文献报道的5 ，7 二取代2 ( 5 氟 代苯基2 呋喃甲酰亚胺基) 一2 屡1 ，2 ，4 - 噻二唑并【2 ，3 哪】嘧啶( i i ) 。 采用元素分析、核磁共振氢谱、质谱、红外光谱等对上述氟修饰的丽个系列 3 0 种目标化合物进行了结构表征，并对其物理性质、波谱瓤振反应条件、合 成方法进行了较为系统的分析和讨论。目标化合物( i ) 、( i i ) 的结构通式如下： r 丫v 酽 囝杈一、x ，金；1 1 k 昭 ( ia - io )( a - o ) r = 3 ，5 f 2 2 - c f 3 2 c f 3 。i c i ：r 1 = c h 3 o c h 3 ，o c h 2 c h 3 。c l ：r 2 = c h 3 ，o c h 3 ，o c h 2 c h 3 ，c l 对除草活性好的妒( 取代嘧啶2 基) 肛5 氟代苯基一2 呋喃甲酰硫脲进行了单 晶培养及x 射线晶体结构测定的研究，进一步了解了目标化合物的空间结构， 并对其构效关系进行了初步分析。 国家南方农药创制中心( 上海) 药效部对系列( i ) 、( ) 的目标化合物进 行了除草、杀虫、杀菌的生物活性初筛。委托b a y e rc r o p s c i e n c ea g 对相同化合 物进行了活体高通量筛选。结果均表明：氟修饰的系列( i ) 、( ) 的部分目标 化合物具有较好的选择性除草活性。系列( i ) 的部分化合物对稻瘟病菌、马铃 薯( 番茄) 晚疫病菌显示较高的的杀菌活性。 关键词：5 氟代苯基- 2 - 呋喃甲酸衍生物，酰基硫脲嘧啶衍生物，2 弘l ，2 ，4 噻二唑 并【2 ，3 一口】嘧啶，合成，生物活性，晶体结构 a b s t r a c t m o r e 陀s e a r c h e sh a v es h o w n5 - a r y l 一2 - m r o i ca c i dd e r i v a t i v e se x h i b i tp l a f l t p r o t e c t i o np r o p e n i e sl i k ep l a n tg r o w t hr e g u l a t o r s ，如n g i c i d a la n dh e r b i c i d a la c t i v i t i e s r a k i n ga d v a n t a g eo fs o m en u o r i n ed e c o r a t e dh e r b i c i d e s ，u t i l i z i n ga c t i v e f l a c t o r a d d i t i o nm e t h o da n dw i t ht h e 邪s i s t a n c eo fp h a s et r a n s 佗rc a t a i y s i s ，w eh a v em a i n l y a c c o m p “s h e d 铆ot a s l ( si nt h i sp a p e ri ns e a r c ho fl e a dc o m p o 帅d sf o rn e wh e r b i c i d e ( 1 ) f i f t e e nn e ws e r i e s ( i ) c o m p o u n d s ，- v - ( 4 ，6 一d i s u b s t i t u t e d p y r i m i d i n 一2 - y 1 ) - v 二( 5 一f l u o r o s u b s t i t u t e d p h e n y j l 2 一向r o y j ) t h j o u r e a sw e r es y n t h e s i z e df b m5 - f l u o r o s u b s t i t u t e d p h e n y l 一2 一向r o i ca c i d st h r o u g ht h r e es t e p s ( 2 ) o nt h eb a s i so fs e r i e s ( i ) c o m p o u n d s 彻o t h e rf i r e e nn e ws e r i e s ( i i ) c o m p o u n d s ，5 ，7 - d i s u b s t i t u t e d 2 - ( 5 一f l u o r o s u b s t i t u t e d p h e n y l - 2 一f h r o y l m m o ) 拙二l ，2 ，4 - t t l i a z o l o 【2 ，3 a 】p y r i m i d i n e s w e r e p r e p a r e db y o x i d i z i n gc y c l 妇i o no fs e r i e s ( i ) u s i n gb r 0 m i n ea so x i d a n t m et h i r t yf l u o r i n ed e c o r a t e dc o m p o u n d so fs e r i e s ( i ) a n ds e r i e s ( i i ) a r ea l l n e wc o m p o u n d sa n dt h e i rs t m c t u r e sw e r cc o n f i 肿e db ye l e m e n t a 拶a n a l y s i s ，1 hn m r m s 加di r 1 1 l e i rp h y s i c a l ，c h e m i c a l 卸ds p e c 仃a lp r o p e n i e s ，r e a c t i o nc o n d i t i o n sa n d s y n t h e t i cm e t h o d s 、v e r cd i s c u s s e da sw e l l t h es t r u c t i l 忸lf o r m u l a eo fs e r i e s ( i ) 锄d ( i i ) 甜e 鹤f o l l o w s ： r v y 孵 n 髟n h i ，、，n 、，、，n h oo i ii l os ( ia - io ) ( a - o ) r = 3 ，5 - f 2 。2 一c f 3 ，2 c f 3 4 - c i ：r 1 = c h 3 ，o c h 3 。o c h 2 c h 3 c i ：r 2 = c h 3 ，o c h 3 o c h 2 c h 3 ，c i t bf h r t h e ri l l v e s t i g a t et h er e l a t i o n s h i pb e t 、 ，e e nt h e 蚰m c t u r co ft a 唱e tc o m p o u n d 锄di t sp r o p e r t i e s ，w eo b t a i no n er e l a t e dc 盯s t a ls t l t u c t u r eb ys i n g l ec 巧s t a lx - r a y d i m a c t i o na n a l y s i s ，锄dh a v es o m ep r c l i m i n a 叫d i s c u s s i o no ni t s 蚰r u c t u r e 栅d a c t i v i t i e s s h a n g h a ib r a n c ho fn a t i o n a lp e s t i c i d er & d s o u t hc e n t e rh e i p e dt od ot h e p r e i i m i n a 巧s c r e e n i n g0 fb i o l o g i c a la c t i v i t i e s a l s o ，b a y e rc r o p s c i e n c ea gh e l p e dt 0 d ot h ev i v ou l 仃ah 讪1 1 1 r o u g h p u ts c r e e n i n gi ng e m a l l y n er e s u l t si 1 1 d i c a t e d 1 a t s o m eo ft h ef l u o r i n ed e c o r 砷e dc o m p o 明d so fs e r i e s ( i ) a n ds e r i e s ( i i ) h a v eb o t h g o o da n ds e l e c t i v eh e r b i c i d a la c t i v i t i e s a n ds o m es e r i e s ( i ) c o m p o u n d ss h o w e d b e n c rm n g i c i d a la c t i v i t i e st 0w | a r d s 枷舭d 盹黝p 鲫d 列咖印厅珐d 加嘶咖 m k e y w o r d s ：5 - f l u o r o s u b s t i t u t e d p h e n y l - 2 - 如r o i ca c i dd e r i v a t i v e s ，a c y l t h i o u r e a p y r i m i - d i n ed e r i v a t i v e s ，2 。f 壬l ，2 ，4 一t h i a z o l o 【2 ，3 - a 】p y r i m i d i n e ，s y n t h e s i s ，b i o l o g i c a la c t i v i t i e s ， q y s t a ls 臼1 l c t u r e 学位论文独创性声明 本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中 除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的 研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中做了明确的声 明并表示了谢意。 论文作者签名：f 习折，禾日期： 嘭年厂月 、j 论文使用授权声明 哕日 本人完全了解上海师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有 权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅：学校可以公布论文的全部 或部分内容，可以采用影印、缩印或其它手段保存论文。保密的论文在解密后 遵守此规定。 论文作者签名：f 习砑参日期：惭，月7 7 日 导撇：0 隰琚n 尹 上海师范大学硕士学位论文 第一章文献综述与课题的提出 第一章文献综述与课题的提出 植物保护一直是农业生产环节中最重要的问题，面对可持续发展的重大国 策，我国的化学农药必须朝环境友好的方向发展。未来开发创制的农药应该具 有高活性、高选择性、高安全性、好的环境相容性这些特点。近年来，含氟砌 块的化合物在农药上的应用相当广泛，研究发现含氟化合物的特异性使原来的 杀虫、杀菌、除草和植物生长调节剂增添了新的生物活性，同时具有选择性好， 活性高，用量少，毒性低的特征，从而越来越受到研发机构的重视，成为开发 的热点。 1 1 氟修饰的除草剂和5 芳基2 呋喃甲酸衍生物的研究进展 1 1 1 氟修饰的除草剂的研究进展 含氟农药在全部农药中所占的百分比例自1 9 6 0 年氟乐灵( t r 讯u r a l i n ) 问 世以来，一年年地稳定增加，现已超过两位数了1 1 1 。含氟农药的研究和开发正 以惊人的速度开展着。现在向分子中导入各种含氟基团的技术水平已经得到了 很大地提高【2 1 ，由于许多含氟农药具有复杂的精细化学结构，所以价格还比较 高。观察现今含氟农药的共同点是，任何一种农药的活性都很高，即单位面积 所使用的量少【3 1 。纵观各国颁布的各种进出口安全检验检疫条例，各农产品的 农药残留量的限制日益严格，所以要求农药对土壤及作物的影响，即环境的影 响最小。含氟农药的低量高效的表现，更加促进了含氟农药的研究加速前进。 含氟农药显示的高效的活性，其原因在于氟原子的特征【l 】。氟原子具有接 近氢原子的大小，( 原子半径为1 3 5a ，即0 1 3 5n m ) ，因而在酶体系中，氟化 物与它们的母体的碳氢化合物不能区别，造成不能识别，可以出现照收不误的 伪拟效应。c - f 键键能大，为1 1 6k c a l m o l ，因此，一旦氟化物被摄入生物体 体内，与氟原子取代部分有关的代谢途径会出现被阻断的效应。氟原子的的电 负性最大，为4 0 ，含氟基团对分子中与其相邻部分的电性分布的影响会使分子 产生反应性差别的极性效应。含氟基团的存在还使分子的疏水作用增强，即通 常所说的亲脂性增强。综合上述氟原子的各种相关的物理化学性质，使得含氟 农药产生了复杂、特别的活性。对各种活性分子的含氟基团化学修饰，还有含 氟活性分子的代谢降解过程和作用方式都是现今含氟农药的研究热点。 多种成功开发的含氟农药均是基于含氟取代基的化学修饰而生。下面以除 第一章文献综述与课题的提出 上海师范大学硕士学位论文 草剂中研究较多的几个成功开发的体系为例说明。 1 二苯醚型的除草剂 光合成抑制接触型二苯醚型除草剂【4 】在开发初期的第一代群体( 1 1 ) 要求 的取代基特征是：b 环的2 位与4 位被氯原子取代。在进入第二代群体( 1 - 2 ) 的开发后，b 环的4 位由与氯原子体积相当的三氟甲基代替，这使得第二代群 体的除草效果大大增强。日本的研究人员西山氏认为，二苯醚除草剂与生物体 的光合成电子传输酶体系相接触，进行化学反应的部位是含有取代基的整个b 环，从醚的氧原子传递到a 环，所以b 环4 位上的卤原子、三氟甲基、硝基等吸 电子基团使醚键的氧原子上电子云密度减少，电子从生物体内酶体系向醚的氧 原子靠拢，这对二苯醚型除草剂活性有很大的贡献。 第一代化合物群 第二代化合物群 c i x f 3 c x ( 1 2 ) 2 - 苯基五元杂环体系 - 苯基五元杂环体系的环酰亚胺类除草剂显示与二苯醚除草剂相同的光合 成抑制作用5 1 。初期的除草剂是c h l o r o p h t h a l i m 【6 】和o x a d i a z o n 【7 1 ，在二苯醚b 环 的苯氧基部分，以四氢邻苯二甲酰亚胺环和氧杂二唑酮环取代。a 环保留苯环， 并导入4 位或6 位的氧取代基。在下一代的环酰亚胺化合物中，向a 环的6 位 导入氟原子，取代原有的氯原子后，表现出除草活性的显著提高。如s 2 3 1 2 l 瞵j 被用于谷类中的阔叶杂草防除上的土壤处理和茎叶处理，处理量为1 肛2 0g a i l l a 。o x a d i a z o n 的除草活性差，可以解释为由于氯原子的体积过于大。 2 c h l o r o p h t h a l i m o 心c - f c 4 h 9 o x a d i a z o n o x a d i 钇0 n 的下一代 s 2 3l2 1 上海师范大学硕士学位论文第一章文献综述与课题的提出 l 屯h 9 o c h 3 暑c h 3 磺酰脲体系 磺酰脲系除草剂的惊人活性带动了它的蓬勃研究，研究表明除草活性的机 理在于对于乙酰乳酸合成酶( a c e t ol a c t a t es y n t h a s e ) 的抑制作用例，能停止植 物中带有支链的氨基酸的生化合成而使植物个体枯死。以商品化的除草剂 c h l o r s u l f i j r o n 【1 0 】为例，分子分为芳香基、桥键和杂环三个部分。随着研究结果 的壮大，含氟的除草剂也逐渐被发现。有玉米田除草剂c g a 1 3 6 8 7 2 【l ，是在 杂环部分导入二氟甲氧基；有草坪除草剂f l a z a l s u l 如r o n 【1 2 】，是在芳香环中导入 三氟甲基吡啶基。从f l a z a s u l 如r o n 的开发背景得出的启示是，为了显示 c h l o r s u l 凡r o n 那样高的除草活性，与磺酰脲桥相连的芳香环的邻位上有必要存 在某种活化基团。f l a z a s u l f i j r o n 对莎草属等难防除的杂草在低剂量时有很好的防 除能力。对于其化学反应性的研究表吲1 3 】，由于吡啶环上3 位吸电子的三氟甲 基的作用，与磺酰基相连的吡啶环2 位的碳原子有较大的反应性，能代谢分步 地生成无活性的尿素化合物d t p u 和胺类化合物d n p ，即能够通过化学分解而 在短期内降解为无活性的化合物，从而达到无毒化。有赖于三氟甲基吡啶基的 合成砌块的启发，后继还有n i c o s u l 向r o n 【1 4 】被开发，在吡啶环3 位上导入吸电子 二甲基氨基羰基，发现它对玉米有高的安全性，在5 0ga i i l a 低剂量时，对莎草 属等难防除的杂草也有成效。 c h l o r s u l 如r o nc g a 13 6 8 7 2 f 嘲洲3 o 蟛n a r b r i d g e h e t e r c i c y c i e f i a z a s u i 凡r o n h 、c ，n i i o d t p p o c h 3 h 、f n 痧舴2o 蟛 赋玲洲。 q c h 3 矿、n h 2 第一章文献综述与课题的提出上海师范大学硕士学位论文 o c h 3 h 3 呤心k 群1 月审洲3 4 三唑嘧啶磺酰胺系 d o w 化学在1 9 4 届美国化学会a l s 抑制剂讨论会上公开发表了三唑并【1 ，5 一a 】 嘧啶磺酰胺系的化合物1 5 1 ，苯环上2 位为三氟甲基取代的化合物( 1 3 ) 对各种 杂草的茎叶的抑制活性都高于2 位为氯原子( 1 - 4 ) 取代或氟原子取代的化合物。 h 3 毋r h 3 ( 1 4 ) h 3 0 2 苟银c 肭0 2 弧舯 l i ( 1 5 ) o ( 1 击) o 吣嶷，b r 吣，日谚r 4 舀 上海师范大学硕士学位论文第一章文献综述与课题的提出 根和茎具有很高的抑制活性，同时具有一定的杀菌活性，其环化产物也具有很 好的除草活性。 叫旬杈 ，村x os n 0 2 ny 一家叫做n o 州i c h 的美国公司花数年时间对该类化合物进行了系统研究，发 现该类化合物具有广泛的药理活性，能够用于治疗癫痫病和肿瘤，能够降血脂， 用作抗炎药和神经保护剂，据不完全统计，专利申请就超过3 0 项【2 3 1 。 1 9 7 4 年5 ( 3 吡啶基) 2 呋喃甲酸和5 ( 3 吡啶基) 2 呋喃甲醛被报道具有降 血脂的活性，可用于治疗血脂升高引起的动脉血管硬化症瞰】。该报道以2 呋喃 甲醛与3 吡啶重氮盐反应，在二价铜催化下，经m e e n e i n 芳构化得醛，再氧化 得到5 ( 3 吡啶基) 2 一呋喃甲酸。同年，5 取代苯基2 呋喃甲酸( 3 二乙基氨基 幺2 二甲基) 丙酯被报道具有有效的镇痉挛作用【5 2 1 ，由于取代氨基的存在还可以 方便的制成盐酸盐。煦洲诊叙 暑i l ! ! ! ：- 缸量，。c h 2 l 三 h ：n 耄：h x 足 【二h 3 。z “5 1 9 7 6 年，5 ( 4 氯苯基) 2 呋喃苯甲酮被报道具有除寄生虫的活性湖，该试 验将化合物配成水悬浮剂，用填喂法喂养老鼠身上的寄生虫，剂量为1 0 0 m k ， 驱虫效果达5 7 。同年，5 ( 4 硝基苯基) 2 呋喃乙酮吡啶衍生物被报道具有药 理活性，可做抗炎药。历时十一年后，n o n v i c h 公司再次报道了5 苯基2 呋喃 甲酰肼类化合物的抗炎作用4 4 5 5 1 。 c i 矾c 囝 i i o 叫旬电r h ：囝b 邺 5 第一章文献综述与课题的提出上海师范大学硕士学位论文 x 导，n h n ： 自1 9 9 1 年起，该公司展开了对5 苯基2 呋喃甲酸酯类以及5 苯基2 呋喃 甲酮类衍生物( 1 7 ) 用作神经保护剂方面的研究【2 4 ，2 5 1 ，这项研究是在o i e i n i k 对该类化合物的抗结核病研究和g o l d e n b e 唱的非胆碱类解痉挛剂的研究的基础 之上诞生的。后来的跟进研究又增加了5 一苯基2 呋喃甲酰胺类化合物。 融c ，r ( 1 - 7 )o l l 1 9 9 6 至2 0 0 2 年间，国内的学者对5 芳基2 呋喃甲酸衍生物的糖苷的研究 【雏5 8 1 表明，呋喃环可能在核酸的生物合成中与戊糖竞争。对h l 6 0 细胞进行体 外杀伤试验，试验表明含呋喃环的l p d - ( 5 - 芳及- 呋喃甲酸) 一糖酯( 1 - 8 ) 显示一 定的抗肿瘤活性。 噙q 。 o a c ( 1 名) 总结以上文献积累，( 1 ) 含氟农药已经成为新农药研究的重要组成部分， 并且研究方向也逐渐转向含氟基团的导入位置，不同位置引起的特异性，还有 伴随而生的对于骨架结构的改变。( 2 ) 越来越多的研究表明5 芳基2 呋喃甲酸 衍生物在植物保护方面具有植物生长调节、杀菌和除草活性。鉴于以上观察， 本文拟研究的氟修饰的5 氟代苯基2 呋喃甲酰硫脲嘧啶衍生物和2 ( 5 氟代苯 基2 呋喃甲酰亚胺基) 2 俘l ，2 ，4 噻二唑并 2 ，3 - 口】嘧啶衍生物均未见文献报道，有 一定的研究价值，通过对其生物活性的考察，以期得到具有良好生物活性的化 合物，为寻找高活性、低毒性的新型除草剂的先导化合物作一些基础性工作。 1 2 酰基硫脲杂环类化合物的研究进展 酰基硫脲杂环类化合物( 以吡啶为例) 都具有如下结构，芳酰基、硫脲桥、 杂环三个片断构成。酰基硫脲类化合物具有广泛的生物活性，是当前新农药创 制的研究方向之一。 6 上海师范大学硕士学位论文 第一章文献综述与课题的提出 玲熏 a r br i d g e h e t e r o c y c i e 1 2 1 酰基硫脲杂环类化合物的生物活性 硫脲衍生物对植物具有很高的生物活性，在农业生产中被广泛用作除草剂、 杀虫剂、杀菌剂以及植物生长调节剂【5 9 1 。九十年代初，国内先有研究报道了部 分磷酰基硫脲衍生物的生物活性【6 晰3 1 ，如南开大学元素有机研究所报道的m ，- 硫代磷酰基芳酰胺基硫脲衍生物( 1 9 ) ，表现出杀菌和植物生长调节活性，后 有环状磷酰基硫脲( 1 1 0 ) 的除草活性的报道。但随着除草剂品种的不断发展， 人们对于有机磷农药的毒性药害问题的关注增多，这引领除草剂的开发朝寻找 低毒、低残留、安全、高效的代替品方向发展。碳酰基硫脲衍生物做为其中一 大类因具有多种生物活性而引起了广泛研究。本文主要讨论酰基硫脲杂环类化 合物的生物活性，并对其中的酰基硫脲嘧啶类化合物单独设立小节讨论。 e 紧u n h 皇、解 h ( 1 9 ) s l i h n ，c 、n ( 1 1 0 ) ，r 1 、r 2 1 2 1 1 酰基硫脲嘧啶类化合物的生物活性 本课题组研究至今报道了多个系列的酰基硫脲嘧啶类化合物的合成和生物 活性【删。其中，对苯甲酰硫脲嘧啶类化合物( 1 1 1 ) ，取代苯氧乙酰硫脲嘧啶类 化合物( 1 1 2 ) ，乙氧甲酰硫脲嘧啶类化合物( 1 1 3 ) ，吡啶甲酰硫脲嘧啶类化 合物( 1 1 4 ) 的除草活性表明：初步发现这几个系列化合物均具有良好的选择 除草活性，有的能有效抑制双子叶植物的生长，而对单子叶植物安全；有的则 高效抑制单子叶植物的生长，对双子叶植物安全。如，( 4 ，6 二甲基嘧啶2 基) - - 苯甲酰硫脲( 1 1 1 1 ) 具有除草活性，主要抑制阔叶杂草的生长，对禾本 科作物较安全。如，一( 4 氯6 - 甲氧基嘧啶- 2 基) - 3 吡啶甲酰硫脲( 1 1 4 1 ) 高 效抑制双子叶植物( 如油菜) 的生长，而对单子叶植物玉米的生长具有一定的促 进作用。 ， 第一章文献综述与课题的提出上海师范大学硕士学位论文 ，墓、钭焱y 训蚶、n 取： c 2 h s o a r 筒氐人y 、c k 荩、n 牵y i i ii i 、c a n a n j n 人y 滞墓、科玲y 罕h 3午 毋墓、科众吼墓、钭玲洲3 附啦 舡y 9 咚n 众 j 氐人y 上海师范大学硕士学位论文 第一章文献综述与课题的提出 f 薄一瑁c i x ，墓、n 焱y，岂、n 几y 除了除草活性外，对氧化烟酰硫脲嘧啶类化合物( 1 - 1 8 ) 的研究表明：部 分化合物表现出了杀虫和除草的双重活性，对孑孓的杀虫活性达7 5 ，对大型 蚤的杀虫活性高达1 0 0 。药物浓度为5 0m g l 时，部分化合物对单子叶植物马 唐或双子叶植物油菜的根长抑制率均达到8 0 ，在药物浓度为1 0 0m g 几时，对 稗草和醴肠的根长抑制率均为8 0 ，对马唐和油菜的根长抑制率都高达9 0 。 x i osn 八 矿丫c 、n ，c 、n 氐人y hh l o( 1 - 1 8 ) 除了本课题组之外，其他的研究人员也表现出了对酰基硫脲嘧啶类化合物 的兴趔6 7 1 。结合苯甲酰基硫脲化合物的杀虫、杀菌、除草、植物生长调节和抗 肿瘤等生物活性，刘长春合成了含氟的2 ，6 二氟苯甲酰基硫脲嘧啶化合物，以 常用的稗草、小藜、马唐、油菜、高梁和黄瓜作为靶标，对目标化合物，- ( 4 ，6 - 二甲氧基嘧2 基) - 2 ，每二氟苯甲酰基硫脲( 1 1 9 ) 的除草活性表明：它对6 种 靶标均表现出一定的除草活性。在浓度为l o om g l 时，化合物对小藜、高粱、 黄瓜、稗草的生长抑制率达8 0 ；在浓度为5 0m g l 时，对黄瓜、小藜的生长 抑制率仍达7 0 。在此之前，含氟苯甲酰基硫脲化合物的研究鲜见报道。 f k 岛最吼 l i l c 、n ，c 、n j n 入o c h 3 hh 。 1 2 1 2 其它酰基硫脲杂环类化合物的生物活性 除了本文拟合成的酰基硫脲嘧啶类化合物之外，还有很多其它的酰基硫脲 杂环类化合物的生物活性格外引人注目。这些酰基硫脲杂环类化合物基本上都 是采用亚结构连结法为设计理念，根据药物合成的活性叠加原理，将具有活性 9 第一章文献综述与课题的提出上海师范大学硕士学位论文 的结构片断与酰基硫脲合成在同一个分子内，以期寻找具有高效、低毒副作用 的新型药物的先导化合物，所以这些杂环化合物一般都具有比较多样的生物活 性。在此，仅将报道较多的五元杂环结构的化合物加以说明。 报道的最多的属酰基硫脲五元杂环类化合物【6 8 刁0 1 。据报道，酰基硫脲1 ，2 ，4 三氮唑( 1 2 0 ) 具有良好的植物生长调节活性，呋喃甲酰基硫脲1 ，3 ，4 噫二唑类 化合物( 1 2 1 ) 对黄瓜灰霉病菌有较好的效果，采用呋喃环是考虑氧原子可参 与生物体中氢键的形成，增加分子对生物体的亲和性。也有研究人员选择了对 人体无害、易降解的安全防腐剂山梨酸和肉桂酸为先导化合物，合成了不饱和 烯酸酰基硫脲杂环类化合物( 1 2 2 ) ，部分目标化合物对辣椒枯萎病菌、小麦赤 霉病菌、马铃薯晚疫病菌有抑制活性。其采用的五元杂环有异嗯唑，l ，3 ，4 噻二 旷v 、钭辱飞凡r a r 岂、n 义p吟芝、u hh、oo 除上述化合物外，结构上比较有特点的是烷氧甲酰基硫脲杂环类，即硫代 脲酸酯类化合物【7 1 】。自1 9 9 5 年，黄志纾等人从抗稻瘟病的水稻中获得天然硫 脲类化合物( 4 邻硝基苯基3 硫代脲酸乙酯) ，发现其有强烈抑制根癌农杆菌生 长的活性，后继的研究人员合成了一系列含有1 ，2 ，4 三氮唑，1 ，3 ，4 噻二唑和嘧 啶活性亚结构的取代脲酸酯( 1 2 3 ) ，发现它们有不同程度的杀菌活性，对苹果 ，太k 墓、n 辱 c h 3 i ii i fh h 3 c 石鼍飞a r 科村 hh ” r l w 墓、n 尽 l i ，j、 r o c 、n ，c 、n 人s ( 1 - 2 3 ) 1 2 2 酰基硫脲杂环类化合物的合成 通过课题前期对文献的整理，本文对酰基硫脲杂环类化合物的合成方法作 以下总结。酰基硫脲包括碳酰基硫脲、酰氨基硫脲、磷酰基硫脲及磺酰基硫脲， 是硫脲的类重要衍生物。它易制备，化学反应众多，能作为有机合成的中间 体制备一系列的化合物，具有极为广泛的用途。本文结合1 2 1 中报道具有生物 活性的酰基硫脲杂环类化合物，主要讨论磷酰基硫脲化合物和碳酰基硫脲化合 物的合成方法。 上海师范大学硕士学位论文第一章文献综述与课题的提出 1 2 2 1 磷酰基硫脲化合物的合成方法 磷酰基硫脲的制备方法，比较切实可行的罗列如下【6 3 1 。 磷酰基异硫氰酸酯和胺反应，该方法可以合成各种取代的磷酰基硫脲类化 合物，根据反应物性质的不同选择不同的溶剂，如乙腈、丙酮等。该法简单， 产率高，副反应少，是合成取代磷酰基硫脲类化合物最为有效的方法。 r o 、矿 h n r l r 2p h 嚆n 一矿 p h 。n c s 一 n r 1 r 主 苯基硫脲、亚磷酸三酯或苯基二氯化磷和醛( 或酮) 进行类m a n n i c h 反应。 使用不同的溶剂，可以分别得到直链及环状产物。用无水苯作反应溶剂时，则 生成五元磷杂环化合物。 s i 洲n ，k ：+ r 8 、r 1 一吲2j l 星譬耸一p h h n ，岂、n h ：+ r ，岂、r 1 咿d 2j l 星莩竿r 1 i p hr 硫脲与二苯基氯化磷反应，生成双二苯磷基取代硫脲，后者经氧化产生磷 酰基硫脲。 州，l 、n h 2 弗一一叽洲，k 叽一吼，v 未 碳化二亚胺和硫代磷酸反应生成孓磷酰基异硫脲，后者经过温和的重排， 生成稳定的可分离的- 磷酰化硫脲。 r o 一芦一o h + r 1n ：c ：n r l ，r o 一芦一s 一岂一n h r l = ；= - 一r o 一芦一n 一岂一n h r l r 6r 6r 6 点1 本文前节1 2 1 中报道的具有植物生长调节活性的m ，硫代磷酰基芳酰胺 基硫脲衍生物( 1 9 ) ，和具有除草活性的环状磷酰基硫脲( 1 1 0 ) 都是采用磷 酰基异硫氰酸酯和胺反应得到目标化合物的。 1 2 2 2 碳酰基硫脲化合物的合成方法 碳酰基硫脲的制备方法一般有：1 ) 以羧酸或羧酸衍生物为起始反应物，制 备酰氯或其它中间体，经异硫氰酸酯化，与活泼氨基化合物进行亲核加成反应 生成酰基硫脲衍生物，这是制备酰基硫脲的经典方法。2 ) 以芳胺为起始反应物， 与二硫化碳反应得异硫氰酸酯，再与酰胺加成得酰基硫脲衍生物。3 ) 以邻亚胺 叶立德为起始反应物，与二硫化碳反应得异硫氰酸酯，再与胺反应得环状的酰 1 1 第一章文献综述与课题的提出上海师范大学硕士学位论文 基硫脲。下面详细讨论以上制备方法。 1 ) 以羧酸或羧酸衍生物为起始反应物【6 4 ( 3 ) ，7 2 ，7 3 】 以羧酸为反应物时，通常使用三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或氯化亚砜为 氯化试剂。使用五氯化磷、三氯化磷做氯化剂，它们活性较大，和羧酸反应比 较剧烈，常用于将活性较小的羧酸转变成相应的酰卤，尤其适用于含有吸电子 基的芳香酸或芳香多元酸的反应，但反应中会生成相应的三氯氧磷和亚磷酸， 不易分离。草酰氯可作为含有不饱和键的反应底物的酰化剂，反应比较温和， 不会破坏不饱和键。氯化亚砜是更常用的酰化试剂，它沸点低、易蒸馏回收， 反应中生成的二氧化硫和氯化氢气体易逸去，反应后把过量的氯化亚砜通过蒸 馏除去。几乎无残留产物，使所得酰氯可以不经纯化直接用于下一步反应。酰 氯经n a s c n ( 硫氰酸盐) 法制备异硫氰酸酯中间体，这是常用的方法。若以卤 代甲酸酯为起始反应物，可以用硫氰酸盐法制备烷氧羰基异硫氰酸酯。 对于制备异硫氰酸酯的步骤，有很多的改进方、法【1 8 ，7 4 - 7 9 】。主要采用了相转 移催化法，超声辐射辅助，催化剂作用下的以水为溶剂的绿色合成和离子液体 法。 制备异硫氰酸酯的步骤多使用无水乙腈或无水丙酮作溶剂，在加热回流条 件下进行，采用以聚乙二醇6 0 0 或4 0 0 作催化剂的固一液、液一液相转移催化 剂，可以定量反应生成酰基异硫氰酸酯，产物可无需分离直接用于和胺类化合 物反应，得到目标化合物酰基硫脲。与经典方法相比，该法具有反应条件温和 ( 可在室温下进行，无须加热回流) ，操作简单，反应时间短，产率高，试剂价 廉易得，催化剂稳定且无毒等优点。有实验表明，如果采用高温条件，有时则 会得到相应的取代产物，即酰胺类化合物。本课题组就曾报道了季铵盐( 四丁 基溴化铵) 催化下超声辐射辅助的酰基硫脲的合成【6 引。 近年，也有研究提出采用绿色合成的观念制备酰基硫脲类化合物。绿色合 成要求合成中采用无毒的溶剂、试剂或催化剂，水被认为是最理想的绿色溶剂。 水作为有机反应的介质具有价廉、无污染、操作简单等优点。一些以水作为反 应介质的绿色有机合成已有文献报道【她8 4 1 ，如c i a i s e n 重排，a l d o l 缩合， d i e l s a i d e r 反应，m i c h a c l 加成反应，k n o e v e n a g e l 缩合等。 在苄基三乙基氯化铵( t e b a ) 存在的水介质中，用2 苯并呋喃甲酰氯、 硫氰酸铵与芳胺或芳甲酰肼在室温条件下经“一锅法一一步反应合成- 芳基 - ，- ( 2 苯并呋喃甲酰基) 硫脲或1 芳甲酰基4 ( 2 苯并呋喃甲酰基) 氨基硫脲。该 反应中的相转移催化剂t e b a 必不可少，不加t e b a 时反应很难进行。这为酰 基硫脲及酰氨基硫脲类化合物的合成提供了一条绿色途径。 上海师范大学硕士学位论文 第一章文献综述与课题的提出 3 矿一等 o hh ，n v n s 以离子液体【b m i m 】p f 6 为体系，室温搅拌下，肉桂酸异硫氰酸酯与对甲苯 胺反应3 5m i n 即有产物生成，然后用有机溶剂萃取出离子液体，可循环使用， 再对产物进行常规后处理。该实验反映出不易选取合适的萃取溶剂，造成酰基 硫脲产率降低的缺点。后改进方案，以离子液体【b m i m 】b f 4 为体系，根据目标 产物酰基硫脲不溶于水，而离子液体 b m i m 】b f 4 可以水萃取的特点，提高了酰 基硫脲的产率，且离子液体循环使用三次，活性没有明显降低，为利用离子液 体作为反应介质更加可行的方法。 g 啦n 矿掣挚g 啦 h r 还有比较特殊的微波辐射合成法，如以芳基甲酰肼为原料，与k s c n 在酸 性条件下以极性溶剂水为介质进行微波辐射，可制得芳基甲酰氨基硫脲【8 5 1 。该 反应速度快，产率较高，同时不需要机械搅拌，在合成上有优越性。 h a r ，n 、n h 2 + k s c n 一 o h c i h 2 0 h膏 a 量7 n 、科7 c 、n h 2 i i h 。 o ” 2 ) 以芳胺为起始反应物8 6 】 以芳胺、二硫化碳、三氯氧磷，三乙胺作缚酸剂反应得异硫氰酸酯，再与 酰胺加成得酰基硫脲。 3 ) 以邻亚胺叶立德为起始反应物【8 7 1 1 9 8 7 年，m o l i n ap 首次成功地发展了一种串联的氮杂反应。该方法通过 膦亚胺叶立德与异氰酸酯( 或异硫氰酸酯，c 0 2 ，c s 2 ) 反应形成活性中间体碳 二亚胺( d i i m i d e ) ( 或异氰酸酯、异硫氰酸酯) ，可再进一步发生连续的成环反 应，形成杂环化合物。这种方法能够得到环状的酰基硫脲。 第一章文献综述与课题的提出上海师范大学硕士学位论文 i c h 3 l c h 3 o c h 3 该方法的优势在于能生成具有良好亲电活性的中间体碳二亚胺( - n = c 喇 一) ，而相应的伯胺与普通的异氰酸酯反应生成活性差的脲，二亚胺分子中碳原 子为s p 杂化，由于受两个氮原子的诱导作用，具有很好的反应活性，因而使该 方法在杂环合成中获得了广泛的应用。 考虑到酰基硫脲类嘧啶化合物具有广泛的生物活性( 本课题组有较为系统 的研究) ，是当前新农药创制的研究方向之一，因此，采用活性亚结构连接法， 将5 氟代苯基2 呋喃甲酸片断引入酰基硫脲嘧啶骨架中，拟设计合成未见文献 报道的5 氟代苯基2 呋喃甲酰硫脲嘧啶衍生物，期望得到高活性的目标化合 物。 1 3 噻二唑并嘧啶、三唑并嘧啶类化合物的研究进展 自发现磺酰脲除草剂能抑制植物体内的乙酰乳酸合成酶【8 8 9 1 j ( a c e t o l a c t a t es y n t i l a s e ) 而表现出良好的除草效果之后，不时有抑制乙酰乳酸合成酶 的除草剂母核被公开报道，有咪唑啉酮、三唑嘧啶磺酰胺、苯氧基嘧啶，还有 混合亚胺系。三唑嘧啶磺酰胺由于其稠杂环结构吸引了我们课题组的注意。通 过生物电子等排原理，将三唑嘧啶环替换成为噻二唑并嘧啶环，并结合我们课 题组一直致力研究的酰基硫脲杂环类化合物的特点，我们先后合成多个系列噻 二唑并嘧啶碳酰亚胺类化合物并报道它们的生物活性。 1 3 1 噻二唑并嘧啶、三唑并嘧啶类化合物的生物活性 1 3 1 1 噻二唑并嘧啶类化合物的生物活性 研究初期，观察到日产化学工业株式会社和日本曹达株式会社对2 肛1 ，2 ，4 噻二唑【2 ，3 - a 】嘧啶磺酰亚胺衍生物( 1 2 4 ) ( 1 2 5 ) 进行了详细的研究9 2 ，9 3 1 ，并 取得了好的结果，申请了日本专利。 xr 3 l。| l 脶叫娘yn s 吁等妣一n 乐酽 1 4 上海师范大学硕士学位论文第一章文献综述与课题的提出 本课题组研究至今报道了多个系列的噻二唑并嘧啶碳酰亚胺类化合物的合 成和生物活性【2 2 删g ) ，蚱1 0 1 】。现做以下归纳：2 ( 苯甲酰亚胺基) 2 县l ，2 ，4 噻二唑并 【2 ，3 - a 】嘧啶，2 ( 取代苯氧乙酰亚胺基) 2 胁1 ，2 ，4 一噻二唑并【2 ，3 - a 】嘧啶，2 ( 吡啶甲 酰亚胺基) 2 麒1 ，2 ，4 噻二唑并 2 ，3 - a 】嘧啶，2 ( 3 甲基2 对氯苯基丁酰亚胺 基) 2 肛1 ，2 ，4 噻二唑并【2 ，3 a 】嘧啶( 即戊菊酰亚胺基) 系列化合物均表现出对双 子叶植物如油菜有很高的除草活性，而对水稻等单子叶植物安全，具有很好的 选择性。部分化合物表现出超高的除草活性，与甲磺隆的活性相当。其中，5 ，7 二取代2 ( 2 ，4 二氯苯氧乙酰亚胺基) 2 辟1 ，2 ，4 噻二唑并【2 ，3 a 】嘧啶( 1 2 6 ) 在初 筛条件下，部分化合物表现出在l om g l 低浓度下即开始对阔叶杂草有较高的 除草活性，对禾本科植物较安全。5 ，7 二取代2 ( 吡啶甲酰亚胺基) 2 胁l ，2 ，4 噻 二唑并【2 ，3 a 】嘧啶而对单子叶植物( 如玉米) 具有较好的促进生长作用，对玉米较 为安全，适合于玉米田中的除草。2 乙氧甲酰亚胺基揖l ，2 ，4 噻二唑并【2 ，3 - a 】 嘧啶( 1 2 7 ) 与前文所报道的化合物的除草活性相比较，选择活性刚好相反， 主要抑制单子叶植物的生长，而对双子叶植物较安全。 c l 严一连yc 2 h 5 0 - 最y n = i i 1 3 1 2 三唑并嘧啶类化合物的生物活性 三唑并嘧啶磺酰胺的a l s 抑制活性由陶氏化学公司在1 9 4 届美国化学会召 开的a l s 抑制剂讨论会上公开发表15 1 。随后的研究层出不穷。三唑并嘧啶磺酰 胺是以磺酰脲类化合物作为先导化合物，巧妙地利用生物电子等排理论研制成 功的。三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂主要分属下面三种结构类型【l0 2 】： r 1 、n 人n n h s o z 飞姒一 n 7 衫7 r 4 r 1 s 叫h d 良4 现今市场上的六个品种都是旱田除草剂( 玉米、小麦、大麦、大豆等) ，属 于( i ) 结构的是唑嘧磺草胺( f l u m e t s u l a m ) 和磺草唑胺( m e t o s u l 锄) 。属于 ( ) 结构的是氯酯磺草胺( c l o m n s u l a m - m e t h y l ) 、双氯磺草胺( d i c h l o s u l a m ) 和双氟磺草胺( x d e 5 7 0 ) 。属于( ) 结构的是五氟磺草胺( p e n o x s u l a m ) 和 p y r o x s u l a m ( 中文名称暂无) 。其中，p e n o x s u l 锄( 1 - 2 8 ) 和p y r o x s u l 锄( 1 - 2 9 ) 1 5 酽扛 n 上 z 火 n 飞。 r i 第一章文献综述与课题的提出上海师范大学硕士学位论文 是d o w a g r o s c i e n