（有机化学专业论文）芳香氮芥衍生物的合成及生理活性研究.pdf

河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) 中文摘要 本文在对氮芥类抗肿瘤药物结构以及氮芥功能基自身特点探讨的基础上， 综述了近几年氮芥衍生物的合成及发展方向，根据药物设计原理中的两种重要 方法( 类似物的设计和拼合方法原理) ，设计合成了1 2 种氮芥衍生物，在合成 的过程中还合成了7 种中间体。这些衍生物的结构均经过1 h n m r 、1 3 c n m r 、 e s i m s 和元素分析的确认；同时我们还用m t t 法测试了这些新化合物对k 5 6 2 ( 白血病细胞) ，b 1 6 ( 黑色素瘤) 和c h o ( 中国仓鼠卵巢细胞) - - 种肿瘤细胞模型的 体外抗肿瘤活性。 1 前言 介绍了常用的氮芥类药物及作用机理，以及氮芥衍生物的研究现状及前景， 同时简要介绍了本课题的研究内容。 2 氮芥衍生物的合成 2 1 氨基甲酸酯类氮芥衍生物的合成路线 c - n 0 2 s n c l 2 。h 2 0 n c o 旦 r o h = 竹no h 6 an = l6 b1 1 = 56 cn = 9 s o c l 2 n 0 2 。一 n h 2 c c l 3 0 c ( x ) c - 1 3 三 9 斟k 卜p n 叫 6 dm = l6 em = 26 fm = 8 i 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) 2 2 苯甲酸酯类氮芥衍生物的合成路线 h 2 n c 咖嚣 h h 剐o c o o 啪含 嗽舢a r o h c h 2 c 1 2 c l _ 一 n r o h = 僧no h h p h p o c l 3 c 6 h s c h 3 h c i h ，o 1 1 a 1 1 f 1 l an = l1 i bn ；5i l en = 9 1 1 dm = ll l em = 2l l fm = 8 3 氮芥衍生物的生理活性测试及其与d n a 相互作用 由河南大学药学院药理实验室用m 盯法测试了所合成的新型芳香氮芥衍 生物对k 5 6 2 ( 白血病细胞) ，b 1 6 ( 黑色素瘤) 和c h o ( 中国仓鼠卵巢细胞) 三种癌细 胞的体外抑制率，并用美法仑、n , n - - - ( 2 一氯乙基) - 1 , 4 苯二胺4 和4 - 【n ，n - - - ( 2 氯乙基) 氨基1 苯甲酸1 0 作为参照药物。结果表明：所合成的目标化合物 以及三个参照化合物对三种癌细胞均呈正抑制作用，且抑制率随剂量增加而增 加：以中等链长的醇为修饰基团的氮芥衍生物6 c 、6 e 和l l c 表现出相对较好的 抑制活性， 同时，测试了化合物6 c 对鲱鱼精d n a 作用的荧光( f l ) 光谱，表明该类化 合物与d n a 的作用方式类似于非离子表面活性剂的作用，我们推测其结合方 式可能仅是静电结合。 主题词：芳香氮芥，衍生物，合成，生理活性 l i 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) a b s t r a c t n i t r o g e nm u s t a r d , d n a - t a r g e t e da l k y l a t i n ga g e n t s ，w i t hn ，n - b i s ( 2 - e h o l o r e t h y l ) a m i n ea st h ep h a r m a e o p h o r e ，p l a ya l li m p o r t a n tr o l ei nc u r r e n tc a n c e re h e m o t h e r a p h y i nt h i sp a p e r , t h er e c e n tp r o g r e s si nt h es y n t h e s i so f n e wn i t r o g e nm u s t a r dd e r i v a t i v e s i sr e v i e w e d t w e l v en o v e lt a r g e tc o m p o u n d si n c l u d i n gs e v e ni n t e r m e d i a t e sw e p r e p a r e d , a n dt h es t r u c t u r e so ft h e s ec o m p o u n d sw e l ec b a r a d e r i z c db y1 r t n m 1 3 c n m i 乙e s i - m sa n de l e m e n t a la n a l y s i s w ea l s ot e s t e dt h ei nv i t r oa n t i - t u i i l o r a c t i v i t i e so f t h e s ec o m p o u n d sa n dt h ei n t e r a c t i o nw i t hh e r r i n gs p e r md n a p a r tii n t r o d u e t i o n i nt h i sp a r t , w eb r i e f l yi n t r o d u c e dt h ec o m m e r c i a ln i t r o g e nm u s t a r da g e n t s ，a n d t h er e l a t e da n t i - t u m o rm e c h a n i s m r e c e n ts t u d ya n dp r o s p e c to fn i t r o g e nm u s t a r d d e r i v a t i v e sw e r ea l s os u m m a r i z e d p a r t2 s y r n t h e s i so ft w o k i n d so f n i t r o g e nm u s t a r dd e r i v a t i v e s 1 s y n t h e s i so fc a r b a m a t en i t r o g e nm u s t a r dd e r i v a t i v e s c o m p o u d6w a ss y n t h e s i z e da ss h o w ni ns c h e m e 1 c - h n ( c h 2 c h 2 0 h h s n c l 2 h 2 0 n c o 堕 r o h = w no h s o c l 2 n 0 2 。1 1 。1 。一 a 凡 夕弋广 c 1 7 4 n h 2 c c l 3 0 c o o c c l 3 6 a n ；16 bn = 56 en = 9 6 dm = 16 em = 26 fm = 8 s c h e m e1 i 河南大学硕士研究生毕业论文( 20 0 7 ) 2 s y n t h e s i so fb e n z o i ca c i dn i t r o g e nm u s t a r dd e r i v a t i v e s c o m p o u n d sl l a l l fw e r es y n t h e s i z e d8 8s h o w ni ns c h e m e2 刚 一案 7 d c c d m a p r o h c h 2 c 1 2 嘲 c 。一盒 8 p o c l 3 c 6 h s c h 3 1 1 a 一1 1 f r o h 一 b 佾no h t t an ；1l l bn = 5l l en = 9 1 l dm = 1l l em = 21 i fm = 8 s c h e m e2 p a r t3 b i o l o g i c a le v a l u a t i o n a l lt h et a r g e tc o m p o u n d s ，t o g e t h e rw i t hi n t e r m e d i a t e4 ，1 0a n dt h ec o m m e r c i a l d r u g sm e l p h a l a n , w e r et e s t e d nv i t r of o rt h e i ri n h i b i t i o n0 1 1t h r e ek i n d so fc a n c e r c e l l s ：b 1 6 ，k 5 6 2a n dc h ob ym t tm e t h o d s t h er e s u l t s d e m o n s t r a t e dt h a t c o m p o u n d s6 c ，6 ea n dl l ep o s s e s s e dh i g h e ra c t i v i t yt h a nt h er e f e r e n c ec o m p o u n d 4 o r1 0 ，a n dw e r es i m i l a rt ot h ec o m m e r c i a ld r u gm e l p h a l a ni nt h ec e r t a i l ls c o p eo f c o n c e n t r a t i o n s t h ep r e l i m i n a r yf l u o r e s c e n c es p e c t r ao fc o m p o u n d6 ei n d i c a t e dt h a t 6 cc a r ln o td i s p l a c et h ee b ，t h ei n t e r a c t i o no f6 ew i t hd n a - e br e s e m b l e dt h a to f n o n i o n i cs u r f a c t a n t k e y w o r d ：a r y ln i t r o g e nm u s t a r d ，d e f i v a t i v e s ，s y n t h e s i s ，b i o l o g i c a la c t i v i t y 关于学位论文独立完成和内容创新的声明 本人向河南大学提出硕士学住中请。本人郑重声明：所呈交的学位论文是 本人在导师的指导下独立完成的，对所研究酌课题有新的见解。据我所知，除 文中特$ 1 加皑说明、标注和致谢的地方外，论文中不包括其他人已经发表或撰 写过的研究成果，也不包括其他人为获得任何教育、科研机构的学位或证书而 使用过的材料。与我一同工作的同事砖泰研究所做的任何贡献均已在论文中作 了明确的说明并表示了谢意。 学位中请人( 学位 玲去作：者：) 舞睇：，二一 l i j j 。o 。 二 ：、 i 、 ! ? 潭oj + 乎j | 月! j 日 、 i一 j 。|、 ，；i? 蔓 关于学位论文著作板佳涌凳权书 ，瓤，。 ： 本人经河南大学审核批准攮子颁士装掂。作为学住论文的作者，本人完全 了解并同意河南大学有关保留、彼婀j 学：盘堍疆c 酌要求，即河满大学有权向国家 图书馆、科研信息机构、数据收集机构和本校图书馆等提供学位论文( 纸质文 本和电亍文本) 以供公众检索、查阅。本人 撒河南犬学出于宣扬、展览学校 学术发展和进行学术交流等目的，可瞄采取影印、缩印、扫描和拷贝等复制手 段保存、汇编学住论文( 纸质文本和电于文本) 。 ( 涉及保密内各的学位论文在解密后适用本授权书) 学位获得者( 学住论文作者) 签名：赵圭盘 2 0 口7 年5 月艿。 学位论文指导教师签名：二至刍址 2 。订年5 月扩。 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) 第一章前言 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而 引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病【l 】。肿瘤的治 疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗( 化学治疗) 等，但很大程度上仍以 药物治疗为主。自从上世纪四十年代氮芥第一次用于治疗肿瘤，开创了肿瘤的 化学治疗，由此也发展起了氦芥类抗肿瘤药物，迄今氮芥仍是临床应用的一类 重要的抗肿瘤药物。氮芥类药物具有抗瘤谱广、对肿瘤细胞杀伤力强等优点， 但它仍存在治疗效率低、选择性差、毒副作用大等缺点。为了寻找疗效好、毒 性低、选择性高的新型抗肿瘤药物，科学家们先后合成了数千种氮芥衍生物。 特别是近几年，国际上每年都有大量文献报道新型氮芥衍生物的合成及生理活 性研究，多数是以甾体、糖、氨基酸、核酸碱基、杂环、多胺等具有生理活性 的物质为载体，以改善该类药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质；或者 合成体外无活性的先导药物，在体内经酶催化或别的途径代谢而释放出具有细 胞毒性的抗癌药物，以此来降低其毒副作用。随着纳米分子医学和分子生物学 技术的突飞猛进，肿瘤病因学、致癌因素、癌变过程和药物作用机理等的深入 研究，新型抗肿瘤药物的开发、治疗手段的创新以及它们的综合运用都有了长 足的进步。组合化学、高通量筛选、基因工程新技术、药物基因组学等新学科 的迅速发展，必然带动抗肿瘤药物的研究进入新阶段印j 。 1氮芥类抗肿瘤药的起源及抗肿瘤机制 抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。氮芥是最早使用的抗肿 瘤药，它的发现源于芥子气，第一次世界大战期间使用芥子气( 图式1 1 ) 作为 毒气，实际上是一种烷化剂毒剂，后发现芥子气对淋巴癌有治疗作用，由于对 人的毒性太大，不可直接作为药用，在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。1 9 4 2 年底用氮芥治疗了第一例放疗无效的晚期恶性淋巴瘤病人，取得了短暂但令人 l 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) 振奋的疗效，从而开创了恶性肿瘤化学治疗的新纪元【4 】。氮芥类抗肿瘤药主要 由两部分组成，即载体部分和烷基化部分( 图式1 1 ) ，所以氮芥类抗肿瘤药属 于生物烷化剂，为细胞毒类药物巧- g l 。其烷基化基团与细胞中的重要生物活性基 团如氨基、巯基、羟基等发生烷化作用，使之不能在细胞代谢中起作用，最终 造成细胞死亡 9 1 。 h 3 c r + 一 芥子气氮芥 载体部分烷基化部分 图式1 - 1 烷化剂是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电基团的 化合物，进而与生物大分子( 如d n a 、r n a 或某些重要的酶类) 中含有丰富电子 的基团( 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等) 发生共价结合，使其丧失活性 或使d n a 分子发生断裂。氮芥类药物的细胞毒性是容易烷化生物大分子，尤其是 d n a 6 p 嘌呤的n 7 位 1 0 j i l 。氮芥类药物的作用历程和载体结构有关。当载体部分 为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥。脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，在游离状态和 生理p h 值( 7 4 ) 时，易亲核进攻b 一碳原子，使b 一氯离子离去，生成高度活泼 的乙撑亚胺离子，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分中的亲核中心起烷化作 用，所以其抗肿瘤活性强，但毒性也较大。脂肪氮芥的烷化历程是双分子亲核取 代反应( s n 2 ) ，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。当载体部分为芳香基 时，称为芳香氮芥。由于氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原 子的碱性，其作用机制也发生了改变，不像脂肪氮芥那样很快形成环状乙撑亚胺 离子，而是先失去氯离子生成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。其烷化历程 为单分子亲核取代反应( s n l ) ，反应速率取决于烷化剂的浓度。与脂肪氮芥相比， 芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性较脂肪氮芥 弱，毒性也比脂肪氮芥低。 2 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) c h 2 c h 2 c i 卜n c h 2 c h 2 c l 碱性或中性 s - 9 r = c h 3氮芥与d n a 的作用机理 图式1 - 2 烷化剂属于细胞毒药物，主要分为单功能烷化剂和双功能烷化剂，氮芥是双 功能烷化剂。双功能烷化剂一般是较有效的抗癌化疗药。双功能烷化剂分子上有 两个烷化基团，可与细胞内各种功能基团( 如蛋白质分子上的巯基、氨基、羟基 和羧基等) 发生烷化反应。细胞毒性作用主要是由于d n a 受到烷化作用，其中最 容易发生烷化的部位是鸟嘌呤碱基的n 7 。经烷化的嘌呤碱基，或者也许还有嘧 啶碱基，能够留在d n a 螺链中引起错误，因为取代后的碱基有物理和化学的变化； 但也有可能碱基的糖苷键经取代后大大减弱，从而引起键断裂并游离出碱基。 d n a 螺链内损失碱基后导致密码改变而引起复制错误，使新生成的d n a 螺链中渗 入错误的碱基。此外，在d n a 螺链中失去碱基能使核糖或脱氧核糖一磷酸键不稳 定，从而使d n a 螺链断裂。烷化剂为周期非特异性药物，对快速增殖的细胞杀灭 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) 作用更强。1 9 9 3 年，s t a e i a 等阎报道了氮芥与d n a 交联的共价结构，氮芥双烷基化 d n a 具有区域专一性，即在d n a 链的5 - d ( g n c ) n ，嘌呤的7 位氮原子上，并阐明 了氮芥与d n a 的作用机理( 图式1 2 ) 。 2 常用的氮芥类抗肿瘤药 目前已用于临床的氮芥类抗肿瘤药主要有：盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、美法 仑、氮甲、异溶肉瘤素、邻脂苯芥、环磷酰胺、异环磷酰胺等( 图式l 一3 ) 。 a 厂_ ， 一n 一伽1 c l 盐酸氮芥 、p d 1 凸 c l 美法仑 pa 婶苏， 6 c l 异溶肉瘤素 r o 、 - 呤) y “ 图式1 - 7 图式1 - 8 近几年，国际上每年都有大量文献报道新型氮芥衍生物的合成及生理活性 研究，多数是以甾体、糖、氨基酸、核酸碱基、杂环等为载体，改善该类药物 在体内的吸收、分布等药代动力学性质，主要是利用单克隆抗体、酶催化等设 计合成抗肿瘤前体药物【3 7 4 0 】。 图式1 - 9 8 心斟锋l 心早雒 图式卜1 5 氮芥类抗癌药物的主要缺点是选择性差。如果有一种酶在一种肿瘤细胞中 能够很高的表达，而别的细胞中没有这种酶，那么，理论上利用这种酶把导向 药物运送到肿瘤细胞中是可行的。在这个观念的指导下，基因导向酶前药疗法、 抗体导向酶前药疗法、黑素细胞导向酶前药疗法等越来越被关注。 近年来单克隆抗体酶共轭来激活抗癌前药的疗法( a d e p t ) 越来越受到人 们的关注【4 3 舢】。a d e p t 是一个两步治疗方案( 图式1 1 6 ) ，第一步，给予单克隆抗 体活化酶偶联物。抗体与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，将活化酶定向地带到 肿瘤细胞表面，当然这种酶是人体自身没有的【4 5 】；第二步，应用活化酶的底物一 抗癌药物的前体药物。前体药物进入体内之后，与抗体定向运载到肿瘤细胞表面 的酶发生特异性反应，释放抗癌药物作用于肿瘤细胞。抗癌药物自由渗透，不仅 作用于抗原表达阳性的肿瘤细胞，而且对无抗原表达的肿瘤细胞也有效 4 6 , 4 7 。和 单纯使用抗肿瘤药物相比，单克隆抗体一酶共轭药物疗法利用抗体与抗原、酶与底 物的双重选择特异性，提高抗癌药物的靶向性，使肿瘤细胞内药物浓度高h 8 。5 0 】， 增强抗癌活性的同时降低毒性，提高治疗指数【5 1 巧习。1 9 9 8 年d a v i de 等利用单克 隆抗体酶共轭来激活美法仑( 一种用于临床的氮芥类抗癌药) 先导药物【5 6 1 ( 图式 1 - 1 7 、。 前体药物 抗体一活化酶偶联物 抗原表达 无抗原表 阳性细胞 达细胞 抗体一酶偶联物定向 转运后，给予前提药物 a d e p t 的作用机理 1 2 细胞细胞 死亡死亡 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) 图式卜1 6 a 为1 3 一内酰胺酶 图式i - 1 7 黑素瘤细胞中酪氨酸酶的含量很高，h e l e nm i o s b o m 等以此合成了一系列 以酪氨酸酶为活化酶的抗黑素瘤导向药，并研究了其释放细胞毒性药物的过程 嘲( 图式1 1 8 ) 。 图式1 - 1 8 基因导向酶前药疗法和抗体导向酶疗法类似主要分两步：第一步，将外在的 导向药激活酶基因通过脂质体或病毒选择性的引入肿瘤内；第二步，酶在肿瘤内 表达后，再输入无毒的导向药，导向药被酶激活成细胞毒性的药物【8 3 0 0 。目前， 研究者们已经为基因导向酶前药疗法选择了许多酶一导向药系统f 9 1 1 ，有些基因导 向酶药物正在进行i 临床实验 9 2 1 。c a r o l i n ej s p r i n g e r 等合成了以羧肽酶g 2 作催化 剂含氟芳香氮芥衍生物，许多化合物比正在l | 缶床实验药物的活性高拼1 ( 图式 1 1 9 ) 。 堍 丫0 0 、 ，5 i 吲 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) 0 h 2 c h 2 c ) 2 n 谗伽 图式1 - 1 9 磺胺嘧啶是经典的抗菌药，自从发现它能选择积聚于y o s h i d a , 日中瘤细胞中，人 们就设法将其与抗肿瘤药连在一个分子中，想以此来提高抗肿瘤药的选择性，但 所合成的药物失去对肿瘤细胞的选择性。聚环氧乙烷具有极好的水溶性、生物兼 容性( b i o c o m p a t i b i l i t y ) 和很低的免疫遗传性等，已广泛用作抗癌药物的载体。 人们发现用聚环氧乙烷作连接剂，把磺胺嘧啶和抗癌药连在两端，药物的选择性 又恢复了睇。1 0 0 1 。2 0 0 3 年复旦大学分子工程重点实验室合成的苯丁酸氮芥磺胺嘧啶 衍生物，对体t 1 l e w i s 肺癌细胞表现出较好的抑制活性【1 0 1 1 ( 图式1 - 2 0 ) 。 h 2 n 图式卜2 0 肿瘤组织中的低氧区是影响癌症临床放疗、化疗效果的主要因素，克服这种 缺点的方法之一就是合成低氧选择性化合物0 0 2 。无毒的硝基氮芥先导药物能有效 的分散到低氧细胞中，通过细胞中的酶把硝基还原成胺或羟胺来激活氮芥，引起 d n a 的交联【1 0 2 】。研究者发现5 叫，n 二( 2 氯乙基) 氨基】2 ，4 - 二硝基苯甲酰胺对低 氧细胞选择性较好1 0 3 1 。2 0 0 2 年a g n i e s z k am a r k o w s k a 等合成了含硝基氮芥衍生 物，虽然没有得到预想的结果，但部分化合物在低氧环境中的活性比在富氧环境 中好( 图式1 - 2 1 ) 。 1 4 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) c h 2 ) 3 n ( c h 3 ) 2 图式1 - 2 1 氮芥是所有d n a 烷化剂中应用最广的化疗药物之一【1 州，尿嘧啶氮芥是便宜 常用的抗肿瘤药物，用于治疗淋巴肉瘤、慢性淋巴白血病等【1 0 5 刖7 】。d i s t a m y c i n a 及其类似物作为载体运送烷化剂已有报道 1 0 s , 1 叫，2 0 0 2 年p i e rg i o v a n n ib a r a l d i 等 合成了d i s t a i l l y c i i l a 尿嘧啶氮芥衍生物，其活性有相应提高【1 1 0 】( 图式1 - 2 2 ) 。 曰1 力n 、， 叶k 删 i 凸 3 h c l 图式1 - 2 2 近年来人们越来越关注芳香氮芥，本文选择n n 一- ( 2 - 氯乙基) 一1 ，4 - 苯二胺和 4 时，n 二( 2 氯乙基) 氨基】苯甲酸作为氮芥衍生物的先导药物进行结构修饰，是 因为它们有适当的细胞毒性【1 l l 】，能通过形成高度活泼的乙撑亚胺离子或碳正离子 与亲核试剂作用【1 1 2 】。n , n - - 二( 2 氯乙基) 4 苯二胺及4 时，n - - ( 2 一氯乙基) 氨基】苯 甲酸的生物活性主要是与细胞的d n a 中亲核中心反应，从而引起d n a 双螺链的交 联【1 1 3 4 1 5 1 。芳香氮芥中对位取代基对氮芥的稳定性以及活性都有很大的影响，对 于n , n - ( 2 氯乙基) - 4 苯二胺来说，对位的取代基是氨基，使高度活泼的乙撑亚 胺得到一定的稳定。胺基的酰化使其由毒性大的试剂转变成毒性小的化合物 1 1 6 - 1 1 s 。 n , n - - - ( 2 氯乙基) 4 苯二胺与4 【n ，n - - ( 2 - 氯乙基) 氨基】苯甲酸作为烷化剂已 被广泛研究，主要用于生物还原导向药疗法和基因导向酶前药疗法【1 1 2 1 1 。 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) 4 萜醇简介 萜类化合物是具有重要生理作用的天然产物，结构上有开链型如茄呢醇、法 呢醇、香叶醇和环型薄荷醇、胆甾醇等，多存在于天然植物、动物体内。萜类化 合物的骨架是异戊二烯，类异戊二烯类物质是一类重要内生物质，具有重要的生 物功能，表现在细胞周期调控“2 2 1 、胆固醇代谢1 矧、基因调控口2 4 1 等方面，并参 与几乎所有哺乳动物的生物遗传，含有1 5 碳的法呢醇在细胞调节和细胞分裂中起 重要作用【1 2 5 】。研究表明很多萜类化合物具有较强的抗肿瘤活性。 5 本研究工作的目的及内容 氮芥类化合物是常用的抗肿瘤药物，由于存在毒性高、选择性差等缺点，多 年来一直是药物研究工作者关注的研究课题。每年都有众多研究者合成出新的氮 芥衍生物，以求研究其构效关系，寻找出高效低毒的氮芥类抗肿瘤药物。 本研究在探讨常用氮芥类抗肿瘤药物结构的基础上，参考了近几年氮芥衍生 物合成研究的新成果，利用构效关系和抗肿瘤药物设计的一般原理，结合现有条 件以及我们实验室前期工作，以n ，n - - ( 2 氯乙基) 一1 , 4 - 苯二胺* u 4 - 【n ，n - - - ( 2 氯乙 基) 氨基】苯甲酸为基本原料，以具有多种生理活性的萜醇为修饰基团，通过氨基 甲酸酯或酯的连接方式将修饰基团和药效基团相连，设计了如下结构的芳香氮芥 衍生物( 如图式1 2 3 和图式1 2 4 ) ，以期利用此结构降低氮芥衍生物的毒性，提高其 选择性。 a 冗 n 弋广 c 1 n = 1 ，2 ，8 图式1 - 2 3 1 6 一 n h 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) o 吼 n = 1 ，2 ，8 图式1 - 2 4 为了考察饱和醇与不饱和醇以及链的长度对功能基的运载能力，本研究工 作还选择部分不同链长的饱和脂肪醇，合成出系列氮芥衍生物( 图式l - 2 5 和图 式1 - 2 6 ) ，以求探讨结构与活性的关系。 i o 胁 n = l ，5 ，9 图式1 - 2 5 a 屯k 价 c 1 n = 1 ，5 ，9 图式1 - 2 6 1 7 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) 参考文献 【1 】郑虎等药物化学口川，北京：人民卫生出版社，2 0 0 1 ，第四版 【2 】胥彬，世界科技研究与发展 m 】，2 0 0 2 ，2 4 ( 3 ) ，1 9 f 3 中国抗肿瘤药物市场研究报告( 2 0 0 4 版) ，2 0 0 4 4 】廖子君，现代肿瘤治疗学 m 】，世界图书出版西安公司，2 0 0 2 【5 】b r o o k e sp ，l a w l e yed b i o c h e mj ：，1 9 6 1 ，8 0 ：4 9 6 【6 l a w l e yp d ，b r o o k e sp n a t u r e ，1 9 6 5 ，2 0 6 ：4 8 0 【7 】l o v e l e s sa ，n a t u r e ，1 9 6 9 ，2 2 7 ：2 0 6 【8 】融n l 【s m ，s o l o m o n km st a y l o rm j ，c ta 1 za m c h e m s o c ，1 9 9 3 ，1 1 5 ： 2 5 5 1 【9 】赵杰，朱明学，董群生，白血病淋巴瘤，2 0 0 1 ，1 0 ：5 8 1 0 1 r e e dm w ，l u k h t a n o ve ag o r ev ，k u t y a v i ni 。，g a l la ，w a l da ，m e y e r r b b i o c o n j u g a t ec h e m ，1 9 9 8 ，9 ：6 4 11 】m a t t e sw b ，h a r t l e yj a ，k o h nk w n u c l e i c a c i d sr e s ，1 9 8 6 ，1 4 ：2 9 7 1 【1 2 】王肇炎，韩锐，肿瘤药物治疗【l 川，人民卫生出版社，1 9 8 7 【13 】胥佩菱，抗癌药物合成设计 m i ，北京医科大学、中国协和医科大学联合 出版社，1 9 9 3 【1 4 】张覃沐，抗肿瘤药物的药理与临床应用【m 】，河南医科大学出版社，1 9 9 9 【1 5 】周际昌，孙燕等，肿瘤化学治疗的临床应用【m 】，上海科学技术出版社， 1 9 6 6 【l6 】b a l o g hf ，s z e n d r a iz ，k i b e n e d e kl ，c ta 1 c h e m o t h e r a p y p l e n u mp r e s s ，n e w y o r k - l o n d o n ，1 9 7 5 【1 7 p r a t tw b ，t h ea n t i c a n c e rd r u g s o x f o r du n i v e r s i t yp r e s s ，1 9 7 9 1 8 g i l m a na ，p h i l i p sf s s c i e n c e ，1 9 4 6 ，1 0 3 ：4 0 9 1 9 d o r rr t c a n c e rc h e m o t h e r a p yh a n d b o o k ，h e n r yk i m p t o np u b l i s h e r s ，1 9 8 0 【2 0 】w i l s o n e ，t i s h l e r m ，j = c h e m s o c ，1 9 5 1 ，7 3 ：3 6 3 5 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) 2 1 】 【2 2 【2 3 2 4 】 【2 5 】 【2 6 】 【2 7 】， 2 8 】 2 9 】 3 0 】 3 1 3 2 】 【3 3 【3 4 【3 5 【3 6 【3 7 【3 8 3 9 】 【4 0 】 【4 1 4 2 】 4 3 】 r o s sw c ，zc h e m s o c ，1 9 4 9 ，4 3 ：1 8 3 e v e r e t tj l ，r o s sw c ，j = c h e m s o e ，1 9 4 9 ，4 2 ：1 9 7 2 陈志龙，蔡建明，许德余，有机化学，1 9 9 9 ，1 9 ：6 2 1 陈卫生，卓仁禧，周念恩，高分子学报，1 9 8 7 ，3 ：2 1 7 周念恩，陈卫生，卓仁禧，高分子学报，1 9 8 7 ，6 ：4 1 7 陈茹玉，张鸣，毛丽娟，高等学校化学学报，1 9 9 3 ，1 4 ：7 9 1 王忠义，史海键等，有机化学，1 9 9 4 , 1 4 ：9 0 王忠义，史海键等，合成化学，1 9 9 5 ，1 5 ：3 2 2 6 陈茹玉，迟国臣等，高等学校化学学报，1 9 9 6 ，3 ：4 2 9 陈志龙，蔡建明等，有机化学，1 9 9 9 ，1 9 ：6 2 1 闰军，崔海萍等，化学研究与应用，2 0 0 3 ，1 5 ：7 1 任素梅，江涛，刘福龙，化学试剂，2 0 0 5 ，2 7 ：2 3 9 赵瑾，b 站伟，刘洋，王超杰，化学研究，2 0 0 5 ，1 6 ：1 9 赵瑾，b 站伟，刘洋，王超杰，应用化学，2 0 0 6 ，2 3 ：5 1 4 冉铁成，刘瑞丽，尹娟娟，李晴暖，朱建华，李文新，核技术，2 0 0 6 ，2 9 ：3 4 9 吴金声，冉铁成，李晴暖，王志刚，吉雅玲，临床肿瘤学杂志，2 0 0 7 ，1 2 ：4 4 w a n gy x ，c a s t a g n o l i n j ，e t a l ，b i o o r g m e d c h e m 1 9 9 7 ，5 ：1 3 2 1 w y a t tm d ，l e em ，e ta l ，n u c l e i c a c i d sr e s 1 9 9 7 ，2 5 ：2 3 5 9 k i d w a im ，v e n k a t a r a m a n a n1 l ，e ta 1 ，c u r rm e d c h e m 2 0 0 2 ，9 ：1 2 0 9 v a r g a sf s ，c a r m oa o ，c u r to p i np u l mm e d 2 0 0 0 ，6 ：2 8 1 c l l l l i sp m ，m e r s o n d a v i e sl ，w e a v e ri l j ：a m c h e m s o c 1 9 9 5 ，1 1 7 ： 8 0 3 3 r i n ks m ，y a r e m ak j p r o cn a t l a c a ds c i “蜘1 9 9 6 ，9 3 ：15 0 6 3 h a r t l e yj a ，s p a n s w i c kvj ，b r o o k sn ，c l i n g e np h ，m e h u g hp j ， h o c h h a u s e rd ，p e d l e y1 lb ，k e l l a n dl r ，a l l e ym c ，s c h u l t zr ， h o l l i n g s h e a dm g ，s c h w e i k a r tk m ，t o m a s z e w s k ij - e ，s a u s v i l l ee a ， g r e g s o ns j ，h o w a r dp w ：，t h u r s t o nd e c a n c e rr e s ，2 0 0 4 ，6 4 ：6 6 9 3 1 9 河南大学硕士研究生毕业论文( 2 0 0 7 ) 【4 4 c l i n g e np h ，d es i l v ai ，u ，m c h u g hej ，g h a d e s s yf j ，t i l b ym j ， t h u r s t o nd e ，h a r t l e yj a n u c l e i ca c i d sr e s ，2 0 0 5 ，3 3 ：3 2 8 3 【4 5 】m a s t e r s o nl a ，s p a n s w i c kvj ，h a r t l e yj a ，b e g e n tr h ，h o w a r d aew j t h u r s t o nd e b i o o m e dc h e ml e t t ，2 0 0 6 ，1 6 ：2 5 2 46 d e o n a r a i nm p ，e p e n e t o sa a ，b r zc a n c e r ，1 9 9 4 ，7 0 ：7 8 6 - 7 9 4 【4 7 赵临襄，王永峰，计志忠，国外医学药学分册，2 0 0 0 ，2 7 ：6 9 4 8 】 s v e n s s o nh e ，v m d h u l av m ，e m s w i l e rj e ，m a c - m a s t e rj f ，c o s a n dw l ，s e n t e rp d ，w a l l a c ep m c