（有机化学专业论文）菲并吲哚（喹喏）里西啶类生物碱的全合成研究.pdf

南开大学硕士学位论文 摘要 菲并吲哚里西啶及菲并喹喏里西啶类生物碱，是类具有下列基本骨架结构 的重要的生物碱。 r 1 - s = o c h ko h 。hn = 1 ，2 r 7 = h 0 h c h 3 r a = h ，o h 喹喏) 里西啶类生物碱 本文首先对菲并吲哚里西啶类生物碱和结构上密切相关的菲并喹喏里西啶 生物碱的分离、生物活性以及全合成方面的研究进展进行了全面的总结。 本课题组首次发现萝摩科鹅绒藤属植物牛心朴予草的浸取物对危害极大的 烟草花叶病毒( t m v ) 具有很高的活性，进步的生物活性跟踪化学分离的研 究结果表明：该草中的抗t m v 的活性物质为一个菲并哼i 哚里西啶类生物碱 a n t o f i n e 。该活性物质的实验浓度1 p p m 浓度下对烟草花叶病毒( t m v ) 的抑制 率仍达6 0 ，这比任何已见文献报道的植物病毒抑制剂的活性高出1 - 2 个数量级。 为了充分地研究该类生物碱的抗植物病毒活性，尤其是类似衍生物的生物活 性，确定它们的结构与活性关系，并对之进行结构改造和修饰，我对两个该类生 物碱：s 7 一脱甲氧基娃儿藤碱和s 2 ，3 ，6 ，7 四脱甲氧基娃儿藤碱的全合成方法进 行了研究。 o c h 3 s 一7 脱甲氧基娃儿藤碱s - 2 3 6 7 四脱甲氧基娃儿藤碱 关键词：天然产物；娃儿藤碱；全合成；菲并喹喏里西啶；菲并吲哚里西啶、 安托芬；7 一脱甲氧基娃儿藤碱；2 , 3 , 6 ，7 四脱甲氧基娃儿藤碱 鱼耍盔堂堡主堂鱼堡塞 a b s t r a c t p h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n ea n dp h e n a n t h r o q u i n o l i z i d i n ea l k a l o i d sa l et h ea l k a l o i d s w h i c hh a v et h ef o l l o w i n gs t r u c t u r e s ： r 1 r r 7 = i - s h = o o c h h a , c o h , 皂：n h = 1 0 , h 2 a tf i r s t ，w e 舀v et h er e v i e ws h o w i n gt h ee f f o r t st o w a r dt h ei s o l a t i o n , t o t a ls y n t h e s i sa n d b i o l o g i c a la c t i v i t yo f p h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n ea n dp h e n a n t h r o q u i n o l i z i d i n ea l k a l o i d s o u rr e s e a r c hg r o u pr e c e n t l yf o u n dt h a tt h ea l c o h o l i ce x t r a c tf r o mt h ea e r i a l p a r t so fc y n a n c h u mk o m a r o v i ia 1 i 醅i n s k i s h o w se x c e l l e n ta n t i v i r a la c t i v i t ya g a i n s t t o b a c c om o s a i cv i r u s ( t m v ) f o rt h ef i r s tt i m e u s i n ga b i o a s s a y d i r e c t e df m c t i o n a t i o n a p p r o a c h ，t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h em a i na c t i v es u b s t a n c ei nc k o m a r o v i iw a sa p h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n ea l k a l o i d ，a n t o f i n e b i o a s s a y r e s u l ts h o w e dt h a ta n t o f m e c x f i b i t s6 0 i n h i b i t i o n a g a i n s tt m v a tac o n c e n t r a t i o no f 1 0 p g m l ( 1 p p m ) ，w h i c h i s 1 0 - 1 0 0 t i m e se x c e e da n yr e p o r t e dp l a n t sv i r u si n h i b i t o r i n o r d e rt ok n o wm o r ea b o u tt h eb i o l o g i c a la c t i v i t ya n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e n t h eb i o l o g i c a la c t i v i t ya n dt h es t r u c t u r e ，w eh a v es t u d i e dt h et o t a ls y n t h e s i sm e t h o do f t w o p h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n e a l k a l o i d s ：s - 7 - d e m e t h o x y t y l o p h o r i n e a n ds - 2 3 6 7 一 t e t r a d e m e t h o x y t y l o p h o r i n e o c h 3 s 7 - d e m e t h o x y t y l o p h o r i n e s - 2 3 67t e t r a d e m e t h o x y t y l o p h o r i n e k e yw o r d ：n a t u r a lp r o d u c t s ；t y l o p h o r i n e ；t o t a ls y n t h e s i s ；p h e n a n t h r o q u i n o l i z i d i n e ； p h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n e ，a n t o f i n e ，s 7 - d e m e t h o x y t y l o p h o r i n e ，s 2 3 6 7 - t e w a d e m e t h o x y - t y l o p h o r i n e 黟一 鼬l d，o鼬芑。 鼙 南开大学硕士学位论文 第一章前言 菲并吲哚里西啶类生物碱 指得是具有右图所示骨架结构的 化合物，这是一类重要的生物碱。 本文首先对这类生物碱的生物活 性、分离、及全合成方面的研究 进展进行了总结。 ：蜥静岛：即h n 帅= l , 。2 喹喏) 里西啶类生物碱 第一节菲并吲哚( 喹喏) 里西啶生物碱的生物活性 菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱表现出多种生物活性，但同时也 伴随一些副作用和毒性，根据文献报道概述如下： 一、抗肿瘤活性 菲并吲哚里西啶生物碱具有明显的抗肿瘤活性，文献中已广泛地报道。例如 从娃儿藤属植物t y l o p h o r at a n a k a e 中提取得到了1 4 个该类生物碱，经生物活性 筛选发现它们具有优越的抗人类肿瘤细胞活性【1 1 。生物碱h y p o e s t e s t a t i n 和 h y p o e s t e s t a t i n 对淋巴细胞m u r i n ep 3 8 8 的增长具有明显的抑制活性 ( e d 5 0 = 1 0 巧 g m l ) 孙。7 个分别从c v i n c e t o x i c u m 和tt a n a k a 分离获得的该类生 物碱对这些肿瘤细胞表现出明显的抑制活性，其中一些化合物甚至表现出高于目 前临床应用的抗肿瘤药物的活性。 二、抗自血病活性 印度娃几藤( zi n d i c a ) 的叶子和茎提取物以及生物碱t y l o p h o r i n i d m e 和 i s o t y l o c r e b r i n e 具有很高的抗白血病活性，同时在临床上它们也表现出对中枢神 经系统具有不可逆转的毒性【3 ，4 ，5 ，6 1 。实验数据表明，该类抗自血病药物的有效结 构是一个以一个n 原子和两个o 原予组成的三角形结构，并且原子之间具有固 定的距离【7 1 。 胸苷酸合成酶( t h y m i d y l a t es y n t h a s e ，t s ) 为人体内的d n a 合成全程( d en o v o ) 提供前体化合物，是癌症化学治疗的关键目标酶。慢性骨髓白血病( c h r o n i c m y e l o c ：y t i cl e u k e m i a , c m l ) 和急性淋巴白血病( a c u t el y m p h o c y t i cl e u k e m i a , a l u 病人体内的白细胞( 1 e u k e m i cl e u k o c y t e s ) 的t s 酶水平要比正常的人分别高6 6 倍和3 3 倍。r a o 等人的实验表明菲并吲哚里西啶生物碱可以有效地降低白细胞 内的t s 酶的活性( i c 5 0 = 5 0 m ) i s , 9 j 。 三、抑制生物蛋白合成活性 南开大学硕士学位论文 g u p t a 等人研究发现，在c h o ( c h i n e s e h a m s t e ro v a r y ) 细胞中，密花娃儿藤碱 和侧厚壳桂碱与其它一些蛋白合成抑制剂如吐根碱( e m e t i n e ) 、t u b u l o s i n e 、 d e h y d r o e m e t i n e 及c e p h a e l i n e 产生交叉抗性，这表明它们可能具有相同的作用位 点和作用方式【l0 。通过化学结构对比发现，它们在结构上具有些极为相似的 部分。这些共同的结构可能是它们产生活性的决定部位，分子中的其它部分则对 分子的活性起到一些修饰作用。 吐根碱抑制蛋白合成的作用位点位于4 0 s 核蛋白体( r i b o s o m e ) 亚单元上，侧 厚壳桂碱与密花娃儿藤碱的作用位点也极为相似。标记的【1 4 a - 3 h 】侧厚壳桂碱与 各种核蛋白体亚单元的结合能力的研究表明，1 2 】，在8 0 s 核蛋白体和4 0 s 核蛋 白体亚单元上，都有一个与侧厚壳桂碱亲和力很强的结合位点；而在4 0 s 、6 0 s 、 7 0 s 和8 0 s 核蛋白体亚单元上，还含有一些与侧厚壳桂碱亲和力较弱的多个作用 位点，这些低亲和力的作用位点没有特异性：在低浓度的药物中，只有高亲和力 的作用位点起作用，而在高浓度药物中，低亲和力的位点也发生作用；娃儿藤碱 与密花娃j l 藤碱能够与这些非特异的位点和高亲和力位点结合，而吐根碱和 t u b u l o s i n e 可能与极相似的位点结合，它们都能使侧厚壳桂碱与这些核蛋白体亚 单元的结合发生逆转，也具有抑制肽键形成的能力。 四、抗阿米巴( a n t i a m o e b i e ) 活性 b h a t a n i 等人研究一系列菲并吲哚里西啶生物碱及其类似物的抗阿米巴活 性，确定了一些结构与活性的关系“。 研究结果表明：1 ) 菲并吲噪里匿啶的母体结构对活性有利，将吲哚里西啶 环打开导致活性降低，两个原料则完全没有活性i2 ) 生物碱骨架上的芳香环部 分的给电子取代基对活性非常有利，可使活性提高数倍，并且数目越多，活性越 好；3 ) 菲环上取代基的位置对活性有影响，如娃儿藤碱的活性是i s o t y l o c r e b r i n e 的四倍。通过与吐根碱对比认为它们的共同活性部位为a 、b 、d 环，其中环上 的氮原子对活性影响不显著。 除此之外还有消炎【1 4 1 、抗病毒( 见第二章) 等活性。娃儿藤总碱对渗出性炎症 及增生性炎症均有明显的抑制作用，能明显降低炎症组织的p e g 含量，其抗炎 作用可能与抑制p e g 合成或释放有关。 2 南开大学硕士学位论文 第二节菲并吲哚( 喹喏) 里西啶生物碱的分离及全合成研究 菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱表现出的独特的生物活性引起植 物学家、化学家和药学家的广泛关注和极大兴趣。得到这些生物碱主要有两种方 式：从自然界中分离和人工全合成。 一、菲并吲哚里西啶生物碱的分离 迄今为止，文献报道的菲并吲哚里西啶生物碱主要存在于四个科( f a m i l y ) 的植物中：萝摩科( a s c l c p i a d a c e a e ) 、桑科( m o r a - c e a e ) 、爵床科( a c a n t h a c e a e ) 和樟科( l a u r a c e a e ) 。其中最主要的是萝摩科( a s c l e p i a d a c e a ef a m i l y ) 的五个属： 娃儿藤属( t y l o p h o r a ) 、鹅绒藤属( 又称自前属、牛皮消属，c y a n c h u m ) 、夜来 香属( p e r g u l a r i a ) 、v i n c e t ox i c u m 属和a n t i t o x i c u m 属。 相对于菲并碍l 哚里西啶生物碱来说，菲并喹诺里西啶生物碱报道较少，主要 分布在三个科的植物中：樟科( l a u r a c e a e ) 、荨麻科( u r t i c a c e a e ) 和葡萄科 ( v i t a c e a e ) 。 1 a s c l e p i a d a c e a ef a m i l y ( 萝摩科) 1 1 t y l o p h o r ag e n u s ( 娃儿藤属) 1 1 1z i n d i c a ( 印度娃儿藤) 1 9 3 3 年，c h o p r a 从印度娃儿藤( zi n d i c a ) 中分离得到两个未知的生物碱，但 没有证实它们的结构 1 5 1 。稍后，1 9 3 5 年，r a t n a g i r i s v a r a n 等从该植物中也分离得 到了这两个生物碱的结构，并确定了它们的结构，分别命名为t y l o p h o r i n e ( 娃儿 藤碱) 4 、t y l o p h o 血l i f l e ( 娃儿藤宁碱) 5 1 6 。c h o p r a 和g o v i n d a c h a r i 等人随后的工 作证实了上面的娃儿藤碱的结构【1 7 - 1 9 1 。1 9 7 1 年，m u l c h a n d a r i 等人从该类植物中 分离到生物碱t y l o p h o r i i l i d i n e ( 娃儿藤定碱) 6 【2 0 l 。t y l o p h o r i n e 、t y l o p h o r i n i n e 以及 其它一些未表征的生物碱也曾经被从s r il a n k a 的该属物种中获得过【2 ”。1 9 7 3 年 g o v i n d a e h a r i 等报道从该属植物中分离获得了三个季胺盐生物碱7 、8 和9 ，然而 由于该类生物碱在空气中极为容易氧化，所以它们可能是分离过程中的人工产物 【2 2 1 。1 9 8 9 年和1 9 9 1 年越i 等又从人工种植和野生的印度娃儿藤( zi n d i c a ) 中分离 获得了1 6 个菲并吲哚里西啶生物碱，其中1 2 个是新生物碱1 0 - 2 1 ，四个是已有 的生物碱，t y l o p h o r i n e4 ，t y l o p h o r i n i d i n e6 ，6 - d e s m e t h y l t y l o p h o r i n e 2 2 ， 5 - h y d r o x y o - m e t h y l t y l o p h o r i r t i d i n e 2 3 【2 3 州。 南开大学硕士学位论文 456 祟7 r = 捕o c h 3 刑, r 1 = 。“缀0r i = r i 2 瓣= r a = o c h 3 , 纂i = 措r s = h 磊 1 6r 1 = o c h 3 ，r 2 = h r a = o h 1 8 1 7r 1 = r 3 = h r 2 = o h 2 0r ，= r 3 = c h 3 ，r 2 = o h 2 1r 1 - r 2 = h r 3 c o c h 3 1 5 1 9 o c h 3 2 3 1 1 27 ：出拓p z z i i 1 9 7 1 年r a o 等人从娃儿藤属植物( zd a l z e l l i i ) 中分离得到了两个已知的生物 碱，除此之外，还得到t - - 个新的生物碱2 4 和2 5 ，以及一个未证实结构的生物 碱【2 5 ，2 6 i 。稍后，该生物碱被o o v i n d a c h a r i 等人确定为t y l o p h o f i n i d i n e ( 娃儿藤定碱) 6 ，同时，他们还从该类植物中获得了两个新的生物碱( + ) 一s e p t i c i n e2 6 和 ( + ) 。i s o t y l o c r e b r i n e2 7 2 7 1 。 4 南开大学硕士学位论文 o r 2 甜r 1 = h r 2 = c h 3o r r 1 = c h 3 ，巳= h h 3 c h 3 c h z c 筠凡，鸭民r 4 = 2 h + 2 c h 3 o c h 3 2 6 2 9r = o h r 1 = c h 3 3 0r = r = h 3 tr = o h r 1 _ h 1 1 3z c r e b r i f l o r a ( 密花娃儿藤) 1 9 6 2 年，g e l l e r t 等从密花娃儿藤旧c r e b r i f l o r a ) 中获得了两个生物碱 ( ) t y l o c r c b r i c ( 密花娃儿藤碱) 2 8 和t y l o p h o f i n e4 p 8 , 2 9 。随后，r a o 等人也报道了 从该类植物中分离了五个生物碱2 9 3 3 和一个未经证实的生物碱( 后被证实是生 物碱2 6 ) 3 1 1 。 3 2 r = o h 3 3 r = h 3 4r 1 - - o c h 3 lr 2 = h 籍r 1 - r 2 = o h 1 1 42 ：h i r s u t a 1 9 8 4 年，b h u t a u i 等人从人工种植的娃儿藤属植物( zh i r s u t a ) 分离获得了5 个新的菲并哼i 哚里西啶生物碱3 4 - 3 8 ，然而，这五个生物碱在该类植物的野生神 群中却从未被发现【3 2 1 。同时，他们在该类植物的野生物种中，发现了另外8 个 菲并吲哚里西啶生物碱，其中四个是文献未报道的生物碱3 9 - 4 2 ，四个是已知的 包括4 、2 7 、1 4 ，h y d r o x y i s o t y l o c r e b r _ i n e4 3 和4 - d e s m e t h y l i s o t y l o c r e b r i n e4 4 ，以及 南开大学硕士学位论文 一个结构紧密相似的菲并喹喏里西啶生物碱 3 3 3 5 1 。 3 7r 1 = o c h 女r 2 2 h 鞠r 1 - r 2 = o h r 1 = o h r 2 = h 4 0 4 3r = c h 女r 1 = o h 4 4 r = r h 4 1 4 5r = r ，= h 4 6 r = h ，r f o h 1 1 5zt a n a k a e ( f 珥中娃儿藤) 1 9 9 5 年，a b e 等人从日本的娃儿藤属植物口t a n a k a e ) e p 获得了1 4 个菲并吲 哚里西啶类生物碱，其中1 2 个是以前未见报道的新的化合物4 5 5 4 ，两个是已有 的生物碱4 和2 7 3 6 ，3 7 1 。 4 7 a r = h 4 7 br = m e n - o x i d e 4 7 cr = h ，n - o x i d e 4 8r = c h 3 ，r 1 - h 4 9r = c h 3 ，r 1 = o h 5 0r = h 。r 1 - - - o h 6 南开大学硕士学位论文 5 3 r ；h 5 4 r = o h 5 5r = h 。r 1 - - c h 3 5 br = r = h 5 7r ：o h r 1 = c h 3 8 8 r ；h 5 9 r = 0 h 1 2c y n a n c h u m g e n u s ( 白前属) 1 9 6 5 年，h a z n a g y 等人证实在cv i n c e t o x i c u m 植物中存在三个生物碱，并把 其中的一个命名为c 1 【3 8 4 0 】。随后，w i e g r e b e 等人从该植物中分离并鉴定出这三 个生物碱分别是t y l o p h o r i n e4 和两个其它的生物碱，a n t o f m e ( 安托菲) 5 5 和5 6 ， 并且证实生物碱5 5 就是h a z n a g y 等人发现的未知生物碱c - 1 4 ”。此外，p a i l e r 和p l a t o n o v a 等人也分别从另一个种属植物中分离得到了这个生物碱m z4 3 1 。1 9 7 0 年，w i e ：g r e b e 等人又从该属植物中获得了一个新的生物碱5 7 1 4 4 1 。1 9 8 9 年和1 9 9 1 年，方圣鼎等从ck o m a r o v i i 中分离获得了四个已有的生物碱5 5 、5 7 、5 8 和5 9 4 5 ， 4 6 1 6 06 1r = c h 3 6 2 r = h 6 3r = o h ，r ，= h 6 4r = r = h 瞄r = o hr i = o c h 3 2 0 0 0 年，s t 舒k 等从该植物中分离获得了三个生物碱，两个是已有的5 8 、5 9 ， 一个新的生物碱6 0 4 7 1 。2 0 0 1 年，我们课题组报道了从ck o m a r o v i i 植物中分离 得到了三个生物碱，其中两个是已有的生物碱，a n t o f i n e5 5 和5 8 ，一个是新的生 物碱3 1 4 ”。最近，s 塘r k 等从c v i n c e t o x i c u m 分离获得了两个已知的生物碱5 5 和 5 6 ，以及两个新的化合物6 1 和6 2 1 4 9 1 。 1 3p e r g u l a r i ag e n u s ( 夜来香属) 1 9 7 0 s 年代，m u l c h a n d a r i 等人从pp a l l i d a ( ( j 夜来香) 中分离获得了5 个生物 7 南开大学硕士学位论文 碱，分别是t y l o p h o r i n e ，t y l o p h o f i n i d i n e ，p e r g u l a r i n i n e6 3 ，d e s o x y p e r g u l a r i n i n e6 4 和另一个生物碱6 5 1 5 0 - 5 2 。 1 41 3 n c e t o x i c u mg e n u s 1 9 6 5 年p a i l e r 等人从矿o f f i c i n a l em o e n c h 中分离得到了两个生物碱【4 2 】，一个 是t y l o p h o r i n e ，另个未证实结构，但估计是较早前p l a t o n o v a 等人从另一属植 物中分离得到的生物碱a n t o f i n e 4 扪。1 9 8 9 年c a p o 等人在该属另一植物矿n i g r u m 中也发现了生物碱( - ) a n t o f m e 的存在【5 3 】。1 9 9 4 年l a v a u l t 等人从该属植物v h i r u n d i n a r i a 的球茎和根茎中分离获得了两个非对映异构体，5 8 和6 6 t ”】。 1 5a n t i t o x i c u m g e n u s 1 9 5 8 年，p l a t o n o v a 等从该属植物a f u n e b r e 中分离获得了一个新的生物碱， 命名为f 1 a n t o f i n e 【4 3 l 。 此外，2 0 0 0 年w a n g 等还第一次从萝摩科植物a l b i z z i aj u l i b r i s s i n 分离到了 生物碱a n t o f i n e ，并且测定了它的晶体结构【5 5 1 。尽管该类生物碱的碘甲基化衍生 物的晶体结构早已有被报道【5 6 - 5 9 ，但w a n g 等人的报道第一次揭示了天然的菲并 吲哚里西啶生物碱的晶体结构。 a n t o f i n e 的苯溶剂化物的单晶图 南开大学硕士学位论文 2 m o r a c e a ef a m i l y ( 桑科) 迄今为止，桑科植物中只有榕属( f i c u sg e n u s ) 的一个物神( s p e c i e s ) 发现了菲并 吲哚里西啶生物碱。1 9 6 3 年，r u s s e l l 从该属植物es e p t i c a 中分离获得了三个生 物碱，( ) t y l o p h o r i n e ，( ) 一t y l o c r e b r i n e ，和( ) s e p t i c i n e 【6 0 1 。作为主要的产物，1 9 7 2 年h e r b e r t 也从该植物中获得了部分消旋的a n t o f i n 0 6 ”。 3 a c a n t h a c e a e ( 爵床科) 1 9 8 4 年，p e t t i t 等人首次报道了从a c a n t h a c e a e 科植物h y p o e s t e sv e r t i c i u a r i s 中分离获得了两个新的菲并吲哚里西啶类生物碱，分别命名为h y p o e s t e s t a t i n 16 7 和h y p o e s t e s t a t i n 26 8 【6 2 1 。同时，这也是首次报道的c 1 3 。上带有角甲基的菲并吲 哚里西啶生物碱。 6 6 6 7 r = h 6 8 r = o h 4 l a u r a c e a e ( 樟科) 1 9 8 0 年，b i c k 等人从l a u r a c e a e 科植物c r y p t o c a r y a p h y l l o s t e m o n k o s t e r m a n s 中发现了菲并吲哚里西啶类生物碱a n t o f i n e 及其脱水物蚓。 6 9 5 菲并喹喏里西啶生物碱的分离 9 南开大学硕士学位论文 1 9 5 4 年g e l l e r t 最早从l a u r a c c a e 科植物c r y p t o c a r y a p l e u r o s p e r m a 中分离获 得了一个菲并喹喏里西啶生物碱c r y p t o p l e u r i n e ( 侧后壳桂碱) 7 1 1 6 4 1 。此后，又从 同样的植物中发现了另一个该类生物碱c r y p t o p l e u r i d i n e7 2 拶】。随后，h a r t 等人 还分别从u r t i c a c e a e 科植物b o e h m e r i a p l a t y p h y l l a 和b o e h m e r i ac y l i n d r i c a 中也分 离得到了生物碱7 1 【6 “8 1 。另外，生物碱7 1 还存在于樟科植物平滑厚壳桂 c r y p t o c a r y al a e v i g a t a 的茎皮和荨麻科植物尾状芋麻b o e h m e r i ac a u d a t a 的茎木与 树皮中【6 9 1 。1 9 8 3 年s m f a h 等从v i t a c e a e 科植物c i s s u sr b e 咖l i ap l a n c h 中分离获 得了两个菲并喹喏里西啶生物碱，除了已知的生物碱7 1 之外，生物碱7 3 尚未有 文献报道过【。 二 菲并吲哚( 喹喏) 里西啶生物碱的全合成 迄今为止，已经有相当多的合成路线被报道。1 9 8 1 年和1 9 8 2 年，i r c b i c k 等和e g e l l e r t 分别对该类生物碱进行了全面的综述【7 1 , 7 2 ，我们课题组也进行过 这方面工作的总结1 7 3 】，现对这些方法进行归类整理如下： 1 、以多甲氧基取代的菲环9 位的f r i e l d c r o f t s 反应构建菲并吲哚( 喹喏) 里西 啶骨架方法 1 9 5 8 年，p m a r c h i n i 和b b e l l e a u 最早使用这一方法合成了菲并喹喏里西啶 生物碱c r y p t o p l e u r i n e 7 1 及其相关的化合物【7 4 】，其合成路线如下( s c h e m e 1 ) ： f r i e l d - c 阳肥 t e a t ) i o n r n 目八c 0 2 m 自 ；：m e ) s c h e m e l 这一路线尽管步骤相对较短，但总收率较低，尤其是f r i e l d - c r a f t s 反应的收 率不高( 4 0 ) ，产物是非光学活性的，并且不易衍生化。 1 9 6 5 年，t r o o v i n d a c h a r i 等采用同样的方法合成了菲并吲哚里西啶生物 1 0 咖町 崎 ) ) ) 吲 h洲口 蜘一 州一 群一 鳖 一 壹墅查堂堡主堂垡堡苎 碱t y l o # a o n n i n e5 ，不同的只是将2 赈啶酸酯换成了l 脯氨酸酯f 7 5 】。 1 9 8 0 年，e t r i g o 等人在p m a r c h i n i 的方法基础上，只是进行了局部的修饰， 同样的完成了c r y p t o p l e u r i n e 的全合成【7 6 1 。 为了提高合成的效率，1 9 8 3 年，h r a p o p o r t 和tb u c k l e yi i i 在对 ( + ) - t y l o p h o r i n e4 和( + ) 一c r y p t o p l e u r i n e7 1 进行不对称全合成的过程中，对这一基于 f r i e l d - c r a f t s 方法的路线进行了重要的改迸，他们在哌啶和四氢吡咯的c l 一位引入 一个拉电子的羰基，这一改变大大地提高了后面的f r i e l d - c r a f t s 反应的产率，从 而提高了整个全合成的效率【7 7 】。他们的路线如下( s o h e r n e2 ) ： r i = c no r c 0 2 hy = ho f n 0 2r = ho i o m e r i = c h oo rc h 2 b r p 向2 乌 + 心刈1 n = p ? o j 、8 型! ! 坚圳。p h o n n e ， 。n 一c w t o # e u r l n e s c h e m e2 这一路线的缺点是步骤太长，原料与试剂比较昂贵，不利于大量制备。此外， 尽管是不对称合成，但最终的产物的旋光度与原始分离报道的差距比较大，如合 成的( + ) 一t y l o p h o r i n e 的 嘲d 2 3 _ + 1 54 ( c0 7 ，c h c l 3 ) ，而文献报道天然的左旋体为 晓 d 2 3 7 6 。( c0 1 ，c h c l 3 ) ，由此推断在合成中可能发生了部分消旋。 1 9 8 7 年，j e n o r d l a n d e r 和f gn j o r o g e 利用n 一三氟乙酰基保护的脯氨酰 氯与取代的菲进行f r i e l d c r a f t s 反应，完成了( + ) - t y l o p h o r i n e 的不对称全合成【7 8 。 合成路线如下( s c h e m e3 ) ： 南开大学硕士学位论文 富：_ ) ；：t f a ) s c h e m e3 该合成路线比较简洁，但f r i e l d - c r a f t s 反应的收率不高( 5 1 ) ，同时作为原 料的四甲氧基取代菲仍然是通过p s h o r r 环化制备得到，操作比较麻烦，这些都 大大影响了该路线的拓展衍生化。 2 、利用( 取代) 吡咯和吡啶作为合成子构建吲哚( 喹喏) 里西啶氮杂环( e 环) 方法 1 9 5 8 年，c k b r a d s h e r 和h b e r g e r 首先使用2 一吡啶醛进行n 一烷基化合成 了消旋的c r y p t o p l e u r i n e7 1 ( s c h e m e 4 ) 7 9 1 * lq m p l 。 p t 0 2 生物碱的生物合成设想的路线，对生物碱e r y p t o p l e u r i n e 进行了全合成【8 们。其合 ：兰一诹呲_ 岬詈邺 ：= ! = _ 一c 口p t o p l e ar l n = 涉眠 c 囝 r 郴 + 。 南开大学硕士学位论文 1 9 7 0 年，w w i e g r e b e 等人利用吡咯的格氏试剂的2 烷基化成功的合成了消 旋的生物碱a n t o f i n e5 5 8 ”。( s c h e m e6 ) 心 n c h 2 c i i b r s c h e m e6 利用芳甲酰叔胺的邻位诱导金属化反应的产物与2 吡咯醛和2 一哌啶醛反应， 1 9 8 1 年，v s n i e c k u s 等成功的合成了生物碱s s 和7 1 【8 2 i8 3 1 。其合成路线如下 ( s c h e m e 7 1 。 广 恤s - b u l i t m e d ain e 乜l l q s t e 0 0 = 二a n t o f l n s t e p s = - c r y p t o p l e u r i n e7 t s c h e m e7 1 9 9 4 年，r y e r x a 等通过2 ，3 ，双( 3 ，4 一二甲氧基苯基) 一4 - ( 1 一毗咯基卜环丁烯酮 的热扩环化反应高效率地合成了生物碱s e p t i c i n e 2 6 【洲。( s c h e m e8 ) 訾垒l 潦辫审0 坚 a 。r 书p 飘d ( o a c ) 2 审兰霉”： r n = o t r o h t f 2 0 s c h e m e8 该路线合成方法新颖，但和前述的方法一样，原料的制备困难。 h h 南开大学硕士学位论文 3 、仿生合成方法 在菲并吲哚( 喹喏) 里西啶生物碱的生物合成研究方面，r b 。h e r b e r t 和d 。s b h a k u n i 两个研究课题组做了相当出色的工作。研究表明，这些生物碱在生物体 内通过以下路线产生【8 5 s 7 1 ( s c h e m e9 ) ： ，、i 八 嘶”“一l 少l 、一一“” m h e 魏协，。一“q s c h e m e9 菲并吲哚( 喹喏) 里西啶生物碱的生物合成路线 在生物合成研究的基础之上，r b h e r b e r t 和d s b h a k u n i 等分别提出了相 似的类生物合成方法【8 8 拼，9 5 6 1 。( s c h e m e1 0 ) 。r 协c o z h + m 一冷m 私二 s c h e m e1 0 此外，s t o b i n a g a 等p 刀和k ，1 w a s a 等网也都提出了部分修饰的基于生物合 成路线的该类生物碱的全合成方法。 4 、取代毗咯里西啶的溴化氰开环法 1 4 刚wh 婴叫 汗 南开大学硕士学位论文 l f a b e r 和w w i e g r e b e 于1 9 7 0 s 年报道了一条通过取代的吡咯里西啶的溴 化氰开环方法不对称合成菲并吲哚里西啶生物碱( + ) a n t o f m e2 7 的全合成路线凹， 1 0 0 。( s c h e m e1 1 ) o c h a 曳 b r c n r = c n、 r = h r = c h o s c h e m el l 该路线采用手性氨基酸衍生物作为原料，设计巧妙，但所用溴化氰毒性比较 大，不易操作。此外，光环化反应的收率比较低，这影响了整个方法的效率。 5 、分子间的 3 + 2 1 环加成法合成吲哚( 喹喏) 星西啶骨架环) 1 9 8 0 s 年代，c k i b a y a s h i 等以硝酮为原料，通过与取代的芳香苯乙烯进行分 子间的【3 + 2 环加成构筑了吲哚( 喹喏) 里西啶骨架，进而完成了多个菲并吲哚( 喹 喏) 里西啶生物碱的全合成路线【1 0 l 10 3 l 。( s c h e m e1 2 ) 舯也o c h a “ s c h e m e1 2 m 落 邺 一 南开大学硕士学位论文 该路线是一条比较好的合成这类生物碱方法，缺点是产物没有光学活性。 6 、分子内、问的氮或氧杂d i e l s a l d e r 反应构筑d 、e 环骨架方法 1 9 7 9 1 9 8 3 年间，s m w e i n r e b 等利用分子内的酰亚胺的d i e l s a l d e r 反应分 别合成了生物碱t y l o p h o r i n e 和c r y p t o p l e u r i n e 1 0 4 1 0 6 】。其路线如s c h e m e1 3 所示： o 2 c h v o f 3 h j c i k a i o i d s = 一 h j c ：1 ，c 1 - c m 0 2 c h h 3 ； r - c h 右 j lh 3 c 【4 + 2 li jh 3 c s c h e m e1 3 通过分子内亚胺的 4 + 2 加成反应，在三氟甲磺酸三烷基硅酯的催化下，1 9 8 5 年，k f u k u m o t o 等成功的合成了消旋的生物碱t y l o p h o r i n e4 【1 0 7 】。稍后，于1 9 9 0 年他们又使用苯基薄荷醇作为手性辅助试剂，通过不对称诱导的方法合成了天然 的( 一) t y l o p h o r i n e 畔。( s c h e m e1 4 ) 簿i 簪 dc h ， s c h e m e1 4 p a g r i e c o 和d t p a r k e r 于1 9 8 8 年采用与s 。m w e i m e b 等的方法类似的 1 6 从h2 c 蹦m _ - h r r r 南开大学硕士学位论文 路线，通过 4 + 2 】电环化合成了消旋的菲并喹喏里西啶生物碱e r y p t o p l e u r i n e 和 j u l a n d i n e t l l ”。( s c h e m e1 5 ) l r s c h e m e1 5 此外，1 9 9 6 年m a c i u f o l i n i 和f r o s c h a n g a r 通过取代的丙烯酮与芳基乙 烯醚之间的【4 + 2 杂d i e l s - a l d e r 反应，得到了关键的多取代2 ，3 二氢吡喃中间体， 并成功把它转化为取代吡啶衍生物，最终获得了消旋的菲并吲哚( 喹喏) 里西啶生 物碱【1 12 1 。( s c h e m e1 6 ) h j c 0 2 1 0i e i a i d 日r h3 c o c h3 ) ”3 c o s c h e m e1 6 1 7 。 h 一 虬 南开大学硕士学位论文 7 、以吡啶衍生物为合成中间体构建生物碱骨架( d 环) 方法 1 9 9 1 年，d lc o m i n s 和l a m o r g a n 等首次以4 甲氧基毗啶为原料构建了 生物碱骨架的d 环，成功的合成了消旋的生物碱t y l o p h o r i n e l l l 3 1 。随后，他们于 1 9 9 7 年通过在吡啶的n 一位引入一个手性辅助试剂，完成了生物碱( - ) t y l o p h o r i n e 的不对称全合成1 1 1 4 。其合成方法如下所示( s c h e m e1 7 ) ： 0 m e t l p s e 5 d 。 c o = r o p t m 一p n ， c o 出 r ：( ) s 之( a c u m y i ) 吣h e ) ( y l ( t c c )r r ；= c o l h ) r s c h e m el 7 8 、其它一些全合成方法 1 9 6 9 年