（有机化学专业论文）仿酶化合物四氮杂环蕃化合物的合成研究.pdf

摘要 环蕃化学是近二、三十年发展起来的一个研究领域，环蕃化合物的出现很快 引起化学界的重视和广泛的研究，成为发展很快的研究领域之一。氮杂环蕃是环 著中一类重要的化合物，也是主客体化学中可以充当主体的一类化合物。 四氮杂环蕃从结构来看是由氮杂碳桥将芳香环连起来的环状化合物，分子内 具有空腔，该空腔上的芳环呈侧立状，具有一定的深度，并具有疏水性。作为人 工模拟酶，通过改变氮杂环蕃化合物的形状以及引入活性基团，形成不同包结性 能的主体化合物。不同的主体化合物能俘获不同种类的客体分子，与客体形成超 分子体系，对不同反应底物进行络合和催化，达到有选择性地控制反应，提高反 应速率，模拟酶促反应和分子识别的目的。 本文采用高度稀释的方法合成了9 种四氮杂环蕃化合物，其中6 种化合物未 见文献报道，所得化合物的结构经1 hn m r 、b cn m r 、i r 、元素分析和质谱等 得到表征。在合成过程中对已有的合成方法进行了改进，并且应用二茂铁甲酰氯 对四氮杂环蕃化合物进行酰化修饰后，在四氮杂环蕃仿酶体系中引入了具有生物 活性的基团。这样环蕃以及桥基上的基团可构成具有协同包结和多重识别功能的 催化活性中心，从而可能产生理想的酶模型。 另外应用g a u s s i a n9 8 程序包，采用a m l 方法，分别计算出了合成得到的四 氮杂环蕃化合物的键长、键角参数以及化合物中的电荷分布情况，得到了优化的 理论几何构型，对四氮杂环蕃化合物的分子识别研究有一定的指导作用。 关键词：主一客体化学，大环环蕃，四氮杂环蕃，仿酶化合物，分子识别，合成 黼 s t u d i e so nt h es y n t h e s i so f b i o m i m e t i c c o m p o u n d s t e t r a a z a p a r a c y e l o p h a n ed e r i v a t i v e s a b s t r a c t ： c y c l o p h a n ec h e m i s t r yi s e x c i t i n ga n dr a p i d l yg r o w i n gf i e l do fo r g a n i cc h e m i s t r yi nt h e r e c e n td e c a d e s t h ea p p e a r a n c eo fc y c l o p h a n ec o m p o u n d sa r o u s et h ee n t h u s i a s mo fc h e m i s t st o r e s e a r c ht h e mw i d e l y t e t r a z a c y c l o p h a n e sa r ei m p o r t a n tc o m p o u n d so f c y c l o p h a n e s ，a n da l s oa r e i m p o r t a n th o s tc o m p o u n d s i nh o s t - g u e s tc h e m i s t r y f r o mt h es t r u c t u r e ，t e t r a a z a p a r a c y c l o p h a n ei sar i n gc o m p o u n dw i t hb e n z e n er i n g sc o n n e c t e d b yn i t r o g e n c o n t a i n i n gc a r b o nb r i d g e s i th a saw e l l - d e f i n e dh y d r o p h o b i cc a v i t y i na d d i t i o n 。t h e b e n z e n er i n g sa r ef i x e da ta na n g l ea n d “f a c e ”c o n f o r m a t i o n ，w h i c he n a b l e st h ef o r m a t i o no fa n i n c l u s i o nc a v h y a sa l la r t i f i c i a le n z y m e ，i tc a nb eo p t i m i z e db yc h a n g i n gt h ed i p h e n y l m e t h a n e u n i t so rb r i d g i n gc h a i n so rb yc h e m i c a lm o d i f i c a t i o no fh y d r o p h o b i cc a v i t i e st of o r mn e wh o s t c o m p o u n d s d i f f e r e n th o s tc o m p o u n d sc a nr e c o g n i z ed i f f e r e n tg u e s tc o m p o u n d st ob e c o m ea n s u p r a m o l e c u l a rs y s t e m nc a r lc o m p l e xc a t a l y z ed i f f e r e n tr e a c t i o ns u b s t a n c et oc o n t r o lr e a c t i o n s e l e c t i v e l ya n di n c r e a s et h er e a c t i o ns p e e d s ot h ee n z y m es i m u l a t i o na n dm o l e c u l a rr e c o g n i t i o n c a nb er e a l i z e d n i n ec o m p o u n d sw e r e s y n t h e s i z e db yh i g h - d i l u t i o nm e t h o d ，a n ds i xc o m p o u n d s a r en e w , t h e r e p o r t e ds y n t h e s i sm e t h o dw a si m p r o v e di n t h i st h e s i s t e t r a a z a c y c l o p h a n e sw e r em o d i f i e db y u s i n gf e r r o c e n o y lc h l o r i d e ，s oa n e wk i n do f e n z y m em o d e lw a so b t a i n e db yi n t r o d u c i n gt h ea c t i v e g r o u p t h es t r u c t u r e so f a l lt h ec o m p o u n d sw e r e a p p r o v e db y1 hn m r 、”c n m r 、i r 、e l e m e n t a l a n a l y s i sa n dm s i na d d i t i o nt h es t e r e os t r u c t u r e so ft e t r a a z a c y c l o p h a n e sw e r ec o m p u t e db yg a u s s i a n9 8 p r o c e d u r ea n da m 1m e t h o d p a r a m e t e r ss u c ha st h el e n g t h sa n da n g l e so fb o n d sa n de l e c t r i c c h a r g ed i s t r i b u t i n gw e r eo b t a i n e db yc o m p u t i n g i tw i l lg i v ed i r e c t i o n st ot h es t u d y i n go nt h e m o l e c u l a rr e c o g n i t i o no f t e t r a a z a c y c l o p h a n e s ， y u c h a ns u ( o r g a n i cc h e m i s t r y ) d i r e c t e db ys h iz h e n k e yw o r d s ：h o s t - g u e s tc h e m i s t r y , m a c r o c y c l i cc y c l o p h a n e ，t e t r a a z m c y c l o p h a n e ，b i o m i m a t i c c o m p o u n d s ，m o l e c u l a rr e c o g n r i o n ，s y n t h e s i s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得西北大学或其它教育机构的学位 或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论 文中作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：、艿曼、避签字日期：上叨牛 西北大学硕士学位论文 第一章氮杂环蕃化合物研究进展 1 1 四氮杂环蕃化合物的命名 环著化学作为一个研究领域是由c r a m 创立的，c r a m 和他的学生们为环蕃 化学这一领域的确立，做了大量的工作，并在1 9 5 1 年第一次使用了“c y c l o p h a n e ” 这一名称。环蕃化合物的出现很快引起化学界的重视和广泛的研究，成为发展很 快的研究领域之一。 国内刚开始对“c y c l o p h a n e ”这一个词的翻译尚不统一，有“环蕃”、“环 番”、“环仿”、“环吩”等几种译法，近年逐步统一称其为“环蕃”。环蕃 化合物的分类、命名均较复杂 2 1 ，根据分子内空腔的大小，环蕃化合物可分为小 环环蕃和大环环蕃：根据含杂原子不同可以分为氮杂环蕃、硫杂环蕃、氧杂环蕃、 硒杂环蓄等等。 环蕃( c y c l o p h a n e ，简称c p ) 最初的定义是指桥连的苯环化合物，如 2 2 】( 1 ，2 ) c p ( 1 ) 和【2 2 1 0 ，4 ) c p ( 2 ) 。名称中，方括号里的数字分别表示每个桥上的原子数， 圆括号里的数字表示芳环的取代位置。c p 化合物1 、2 又分别称为 2 2 】邻环蕃和 【2 。2 】对环蕃。如果c p 分子中每个桥的原子数相同，也可以表示y l m n l ，其中m 代表桥原子数，n 代表桥的个数。例如，【2 2 1 0 ，4 ) c p 也可以表示【2 2 】( 1 ，4 ) c p 。桥 原子之间常见的是单键，也有双键以及三键活性中间体。桥的原子数目是1 个或 多个：桥联的苯环可以是两个也可以是多个，如具有三层结构的 2 2 】对环蕃3 。 圆眵 桥原子除碳原子之外还可以是其它杂原子，常见的杂原子有s 、n 、o 等。 现在环蕃也常指一类以亚甲基和杂原子为骨架将苯等芳香环桥连起来的环状分 子。含杂原予的环蕃与只含碳原子的环蕃命名类似，但是要标出杂原予的位置。 如下面两个四氮杂环蕃的命名： 西北大学硕士学位论文 ，拶* 。，愁h 州35 y 7 弋9 y k l i k 3 1 瓠4 。 2 2 9 1 4 5瓠磷麓麓 西北大学硕十学位论文 墓”ch2nni暮g“c“由n“馨南由冷 1 2 3 ) 网状或笼状环蕃 圆固1 1 4 1 51 6 氮杂环若是大环环蕃中一类重要的化合物，也是主- 客体化学中可以充当主 体的一类化合物，从结构来看它是由氮杂碳桥将芳香环连起来的环状化合物，分 子内具有空腔，该空腔上的芳环呈侧立状，具有一定的深度，并具有疏水性。作 为人工模拟酶，可以通过改变氮杂环蕃化合物的形状以及引入活性基团，构成不 同的活性中心或具有协同包结和多重识别功能的活性中心，从而形成不同包结性 能的主体。它能俘获不同种类的客体分子，与客体形成超分子体系，实现酶功能 3 秘 繇 西北大学硕士学位论文 模拟和分子识别，对不同反应底物进行络合和催化，从而有选择性地控制反应提 高反应速率例。 1 3 氮杂环蕃化合物的应用 近年来，化学家除合成了种类繁多的新型四氮杂环蕃类化合物外，对氮杂环 著的应用研究越来越多，特别是在分子识别以及模拟酶方面的研究。 1 3 1 氮杂环蕃的分子识别研究 氮杂环蕃作为主体化合物，对客体分子的识别目前研究较多的是对芳香化合 物、非芳香化合物、无机离子以及生物大分子的识别。下面将分类进行说明： 1 ) 对纯碳芳香化合物的分子识别 最早被人们观察到的是化合物4 ( c p “) 与均四甲苯的包结作用。4 在酸性溶液 ( p h c p 7 7 8 4 ；和客体化合物3 9 形成包结络合物的稳定 性为c p 6 6 c p 7 7 8 4 ；其中4 未能与3 9 形成包结络合物，这主要是受到取代基 的影响，5 + 取代的客体分子比3 取代的客体分子空间结构大，故对分子识别过 程的阻力更大，因此不利于形成包结络合物。 3 ) 对非芳香环化合物的分子识别 上述化合物1 8 与1 9 也能与某些脂肪族化合物形成包结物6 “7 1 。1 8 与1 9 对 环己婉、二环己烷、顺式十氢萘、反式十氢萘有一定的包结能力。其中除环己烷 之外，1 8 与1 9 对其他三种脂肪族化合物的包结作用稍弱。 4 24 3 化合物4 2 在水溶液中也能与脂肪族化合物4 3 形成包结络合物【1 4 】。氮杂环 著化合物除与上述环状客体形成包结物外，同样可与链状客体形成包结物，如化 合物3 0 能与氯仿形成稳定的络合物在1 0 0 c 1 3 3 3p a 条件下加热4h 氯仿也 不挥发，这也充分证明立方环蕃可以把有机小分子包结在它的疏水空腔中，形成 l ：1 的稳定包结物【1 8 】。 h e l m 报道了质子化氮杂环蕃3 l 对二羧酸双负离子的识别研究，己二酸双负 离子与环蕃3 1 由于在尺寸上比其他同系物更匹配，形成的配合扬的稳定常数较 大。而前面提到的苯二酸双负离子由于存在疏水作用和静电作用，生成的配合物 比己二酸的更稳定【1 2 】。 为了研究氮杂环蕃对分子的识别作用，化学家对该类主体化合物进行了修 饰，合成了章鱼形环蕃、桥连网状环蕃以及立方形环蕃等，实验发现修饰后的环 蕃表现出许多独特的分子识别能力。如在4 ( c p 4 4 ) 的四个氮上接上类固醇侧臂 r 形成的环蕃3 3 具有疏水性空腔及亲水性表面，表现出在各种介质中对环境及 其敏感的分子识别能力。水溶液中，该主体化合物提供了一个向三维延伸的疏水 性手性空穴，对芳香化合物具有很大的结合常数；在空气水界面处的识别能力 8 西北大学硕士学位论文 依赖于表面压力；当嵌在液体双层膜间时，其行为如同人工细胞表面受体1 9 】。 1 ，3 2 氮杂环蕃的酶模拟 酶催化作用的模拟，是一个富有挑战性的研究领域，激发着化学家、生物化 学家浓厚的兴趣。氮杂环蕃具有可调的疏水性空腔，结构修饰的灵活多样性。适 当功能化的氮杂环蕃化合物不但能模拟酶一底物的复合过程，而且还能模拟酶所 催化的反应。 1 9 8 6 年，b r e s l o w 报道了环蕃4 4 催化苯基丙 酮酸转变为相应的a 氨基酸的反应速度是吡哆胺的 3 1 倍，对疏水性较强的苯基丙酮酸有选择性。催化 活性比相应的天然酶芦环糊精还高2 “。 环蕃4 5 代表了一类新型的酶模型，可以用来研 究金属阳离子附近具有非配位氮或其它极性基团的 水解酶，如h c a i i 等含z n 酶，在接近金属中心的位置拥有附加的反应中心。 环蕃4 5z n 2 + 的配合物对p 硝基苯基醋酸酯的水解具有显著的催化活性i ，对该 类化合物疏水性或亲水性结构的微小改变都将影响到其催化活性。 n 4 、， n h h ；3 w n h h k h h n h r h 4 54 b 自然界中存在的某些酶如磷酸酯酶，尿素酶具有双核金属中心，海洋天然产 物也具有双核大环，化学家对能包容两个金属的双核大环发生了浓厚的兴趣，如 h a y 2 2 1 合成的六氮杂大环环蕃4 6 的c u 2 + 配合物，与双核磷酸酯酶比较，p h 在7 以上能催化水溶性丙糖磷酸酯，2 , 4 二硝基苯二乙基磷酸酯水解为二乙基磷酸酯。 具有四条烷基长链的环蕃4 7 ，其中的四条疏 ，= = 马h 2 水性的烷基链，能够像胶束一样集聚，形成章鱼 r 、n ，c h 2 飞庐c 、n ，r 形的结构，其疏水性空腔可调，能够和体积较大 天天 的客体分子生成包结物。在中性条件下，4 7 能催也u 化长链烷烃酸酯的水解，活性是缓冲液的1 0 0 倍。 o 气，= 一p 。0 章鱼形的臂包结长烷基链，促进酯的水解】。r n - c 太矿h z c - i i i , r 4 7 西北大学硕士学位论文 氮杂环蕃可以模拟胰凝乳蛋白酶及转氮酶等2 4 1 ，在某些方面，模拟酶还表现 出了优于天然酶的性质。尽管目前报道的各种人工酶的性能比天然酶还有很大差 距，但现代有机化学家在分子设计方面的创造性和有机合成方面的高超技术，使 人们相信，人工酶的性能超过天然酶不是不可能，只是一个时间问题。 1 4 分子识别的分析方法 2 5 】 目前研究包结络合物构象的较好的方法有圆二色谱、荧光光谱和荧光寿命、 核磁共振光谱以及单晶衍射等手段。 1 4 1 圆二色谱 圆二色谱( c i r c u l a rd i c h r o i s m ，简称c d ) 自从2 0 世纪6 0 年代产生以来， 越来越广泛地用于测定手性化合物的立体构型，成为有机结构分析的重要手段之 一。旋光性有机分子对组成平面偏振光的左旋圆偏光和右旋圆偏光的摩尔吸光系 数是不同的，两种摩尔吸光系数之差h c = c l - - e r 是随着入射偏振光的波长变化而 变化的，从而得到圆二色谱。它们在提供手性分子的绝对构型、优势构象和反应 历程的信息方面，具有其它任何光谱不能代替的独到的优越性。c d 光谱是与化 合物的光学活性有关的光谱，有机分子中发色团能级跃迁受到不对称环境的影响 是产生c d 的本质原因。 化合物3 2 是由两个刚性大环骨架通过亮氨酸、缬氨酸、丙氨酸等连接形成 的手性笼状化合物，这类主体化合物能够很好的包结阴离子和疏水性客体，如 8 苯胺基萘基1 磺酸盐和6 对甲苯胺基萘基2 磺酸盐。这类化合物在圆二色谱 中发现在同一方向有一定的手性扭曲，在水溶液介质中通过圆二色谱观察到了这 类化合物对胆红素对映异构体的识别【1 2 j 。 1 4 2 荧光光谱 荧光物质在从极性的环境进入到非极性环境时，它们的量子产率一般会增 加，即相应的荧光强度增强。由于环蕃化合物可以为底物提供一疏水性的环境， 因此荧光客体包结进入环蕃化合物空腔后，其荧光强度一般也会增加，此时环蕃 化合物的空腔可作为一种荧光增感剂。荧光基团修饰环蕃化合物作为光谱探针在 超分子化学中有重要的应用。 荧光物质的荧光衰减时间( 荧光寿命) 与其所处的环境有关，荧光物质从极 性溶剂中转移到非极性溶剂中时，其寿命一般由短变长。在单光子计数方法中， 荧光样品在短脉冲光的激发下会发射光子，这些光予随机的被仪器接收，记录发 1 0 西北大学硕士学位论文 射的时间，经过多次重复以后，可以得到发射曲线。 h a y a s h i d a 1 2 1 等人通过荧光光谱测定了一手性笼状化合物3 2 与某些阴离子和 疏水性客体的包结络合常数，还有主一客体间的形成包结物的热力学参数。热力 学参数是由包结物的稳定常数求得，而稳定常数则由荧光光谱中得到，它能给出 焓值a h 和熵值a s ，a s 的值是由客体分子与主体化合物形成包结物时的荧光参 数中得到的。 1 4 3 核磁共振 核磁共振光谱目前成为推断有机化合物结构的熏要手段【2 6 】。核磁共振分析 能够提供结构信息：化学位移6 、偶合常数，、各种核的信号强度比和弛豫时间。 通过分析这些信息，可以了解特定的原子的化学环境、原子个数、邻接基团的种 类及分子的空间构型。所以n m r 在化学方面的应用日趋广泛。在1 hn m r 中影 响质子的化学位移的因素有两类，一类是分子结构因素，即所谓质子的化学环境。 第二类因素是外部因素，即测试条件如溶剂效应、分子间氢键等。由于主体和包 结物中各个原子所处的化学环境不同从而引起化学位移的差异，而且包结物中也 明显含有主体和客体两种物质的核磁光谱。 早期人们就利用核磁手段测定了一些化合物的聚合常数或稳定常数，在四氮 杂环蕃化合物分子识别研究中，o d a s h j m a 最早用1 h n m r 证实了包结物的形成。 1 4 4x 射线衍射 晶体是由三维周期排列的原子组成，每个原子都能散射x 射线。若单色x 射线以入射角ao 投在周期为d 的直线点阵上，每个点阵原子都可看为一个新的 波源。当相邻两个原子散射出来的波之间的光程差为波长的整数倍时就会产生衍 射。x 射线衍射的样品可分为多晶( 粉末) 和单晶两类，所以衍射数据的收集也 分为粉末法和单晶法两类方法。 在研究晶体的结构时，特别是对称性较低的晶体的研究，几乎总是使用易于 解析和处理的单晶法。单晶法首先要培养出合适的单晶。单晶样品要在显微镜下 作选择，选晶面光洁、不附着杂质和没有裂缝的小晶体。一般有机物晶体吸收较 小，可选大一些的单晶。单晶衍射法中能给出晶体的空间结构以及晶体中各个原 子的空间位置。如最早发现的c p “与苯形成的包结络合物，就是利用单晶衍射 对其进行了研究，最后证实了两者的包结关系。此后也利用此分析方法研究了其 它多种四氮杂环蕃化合物的分子识别。并且得到了单晶结构图。 1 l 西北大学硕士学位论文 1 5 分子识别的机理 四氮杂环著是一类具有共同的结构和功能特征的芳香主体化合物，它通常拥 有两个或两个以上的芳香环，通过亚甲基连接成空间的环状结构，由芳香环构成 的疏水空腔具有适当的尺寸，可以与另外一些小分子通过非共价键结合。早在 1 9 8 0 年日本的o d a s h i m a 2 7 】首次发现了c p “可以溶解在p h 小于2 的酸性水溶液 中，并可以与均四甲苯形成包结物。从包结物的晶体结构可以看出均四甲苯被作 为客体分子包结在四氮杂环蕃分子中。均四甲苯中的苯环体形与环蕃分子的疏水 性腔体相匹配，四氮杂环蕃分子通过非共价键作用包结客体分子。后来文献还报 道了其它四氮杂环蕃化合物的包结作用。 利用人工合成的四氮杂环蕃化合物，可以通过非键作用包结客体分子，所以 能够对酶进行模拟。以主客体化合物为基础的分子识别是一个最基本的化学过 程，它能控制许多重要的生物反应包括酶与底物、抗体和抗原等等。环蕃化合物 和有机客体在通常情况下形成l ：l 包结物。如下所示： 稳定常数k m 主要取决于主体化合物和客体化合物的作用能力包括范德华 力、静电力、氢键及疏水相互作用等。 1 5 1 疏水相互作用 n e m e t h y 等在解释非极性化合物溶于水过程中，最早提出了疏水相互作用的 理论，即在水溶液中，非极性分子表面都聚集一层水分子。这一过程是焓有利熵 不利。为了克服熵变这一不利因素，水溶液中具有较大疏水面积的非极性分子趋 于结合，以最小的表面积暴露于水中。这一过程是熵有利而焓不利。因此疏水相 互作用是个熵控过程。单独从熵的观点来看，四氮杂环蕃作为分子受体与底物结 合，伴随着分子内缔合是不利的。但熵的损失可以通过释放四氮杂环蕃内部和周 围结合的水分子来补偿。 在四氮杂环蕃的分子识别过程中，溶剂水分子对配合物的稳定性起着关键的 作用。非水溶剂中形成配合物的稳定性较之水体系目b 得多，主一客体配合物形成 的速率是由底物分子周围的水分子结构或四氮杂环蕃空腔内水分子的解离所决 定的。因此疏水相互作用对于形成包结络合物是一个重要的驱动力。 1 5 2 范德华力 西北大学硕士学位论文 范德华力一般是由偶极偶极、偶极诱导偶极相互作用和色散力构成，两种 力均与分子间距离的6 次方成反比。因而在分子识别过程中，受体与底物分子间 距离增大，作用力减小很快。 1 5 3 氢键 在四氮杂环蕃的分子识别过程中，氢键也是一种重要键合力。四氮杂环蕃中 氮原子上的氢键合到了极性的客体分子，例如醇类和酚类，主，客体化合物间形 成氢键从而提高配合物的稳定性。 1 5 4 静电力 四氮杂环蕃在分子识别过程中，溶于酸性溶液中形成铵盐，如果客体分子的 带电性与主体化合物相反，则有利于形成稳定的配合物；反之则不利于两者结合 形成配合物。 1 6 前景与展望 离效和高选择性反应试剂和催化剂的设计是化学研究的主要目标之一，而化 学是研究物质及其转化的科学。在这方面，作为天然催化剂的酶展示出这方面特 别突出的特征f 2 8 l 。因为酶促反应涉及到精确确定的底物之间的结合和反应，因 此它们有超分子过程的特点2 9 1 。另一方面，反应性能和催化作用代表了超分子 体系功能性质的主要特征。除带有结合位点外还带有合适的反应基团的分子受体 可以与底物( 具有给定的稳定性、选择性和动力学特征) 复合、反应( 以给定的 速率、选择性和更换率释放产品) ，于是为新一轮循环再生催化剂3 0 - 3 1 。高效性 和高选择性超分子试剂和催化剂的设计可以使催化的基本步骤得到机械的观察， 提供新型的化学试剂，并揭示对酶促催化有贡献的因素 3 2 - 3 6 】。通过操纵天然的催 化剂( 酶) 或者试图设计全部人工合成的、但同样有相似高效和选择性的催化剂( 拟 酶) ，推动了新型的催化剂的发展。设计和合成一些简单的分子作为酶模型，用 这些分子来模拟酶对其作用底物的络合物和催化过程，可以实现有机化学反应的 高选择性和高效性。 四氮杂环蕃化合物是氮杂环蕃中一类重要的化合物，作为一种人工模拟酶， 可以利用它本身所具有的疏水性空腔，根据环的形状以及大小不同俘获不同种类 的有机分子，形成主客体结合物，因此可以利用四氮杂环蕃化合物的这一性质 在一些有机反应体系中模拟酶对其底物进行络合和催化，有选择性地控制反应提 高反应速率【”。而且可以通过改变四氮杂环蕃化合物的形状以及引入活性基团， l3 堕! ! 奎兰堡主鲎垡堡壅 改善该类化合物的水溶性，从而构成不同的具有协同包结和多重识别功能的活性 中心，形成不同包结性能的主体，与客体形成超分子体系，实现酶功能模拟和分 子识别f 3 ”。 1 9 8 7 年n o b e l 化学奖授予了c r a m 和l e h n 等人，这标志着化学的发展进入 了一个新的时代，而分别由c r a m 和l e h n 发展起来的主客体化学和超分子化学 重要意义也逐渐被人们开始真正地认识到。氦杂环着作为主体化合物具有合成方 法与结构修饰的灵活多样性，能更好发挥氢键、疏水作用、静电作用、, g _ 兀、阳 离子兀的协同效应，可望发展为更优越的仿生体系。随着各种技术的不断更新与 发展，相信在不远的将来氮杂环蕃化合物的应用研究将带动生命、信息和材料等 方面的产业技术革命。 1 4 一一 塑苎奎堂堡主堂里丝兰 参考文献： 1 1 c r a m d j ，s t e i n b e r gh j ，a m ，c h e m s o c ，1 9 5 1 ，7 3 ，5 6 9 1 【2 】d i e d e f i c hft h er o y a ls o c i e t yo f c h e m i s t r y ，c a m b r i d g e ，1 9 9 1 ( 3 】s c h n e i d e rh ，a n g e w , c h e m ，1 9 9 1 ，3 0 ：i417 【4 】o d a s h i m ak ，i t a ia ，l i t a t ky ，k o g ak ，a m c h e ms o c ，1 9 8 0 ，1 0 2 ，2 5 0 4 5 】5o d a s h i m ak ，s o gt ，k o g ak t e t r a h e d r o n 三眦，1 9 8 1 ，2 2 ，5 31 】 【6 1 s h i n b ot s h i m a b u k u r oy ，k a n a m o r it ，e t a 1 j = c h r o m a t o r y a ，2 0 0 0 ，8 7 7 ，6 1 7 m o r ik ，o d a s h i m ak ，i t a iy k o g ak h e t e r o c y c l e s ，1 9 8 4 ，21 ，3 8 8 【8 8 d i c h e r tfl 。h a u n s c h i l da ，r e i fm e a d v m a t e r ，1 9 9 3 ，5 ( 4 ) ，2 7 7 【9 】o d a s h i m ak ，i t a ia ，i i t a k ay e ta 1 j = o r g c h e m ，1 9 8 5 ，5 0 ，4 4 7 8 【1 0 】o d a s h i m ak ，i t a ia ，l i t a k ay ，e ta 1 t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 8 0 ，2 1 ( 4 5 ) ，4 3 4 7 【1 1 】t a k a h a s h i i ，o d a s h i m a k ，m i w a a ，e t a l c h e m e x p r e s s ，1 9 9 2 ，7 ( 1 2 ) ，9 1 3 b 2 1h a y a s h i d a0 ，k a z u y a0 ，h i s a e d ey e ta 1 t e t r a h e d r o n ，1 9 9 5 ，5 1 ( 31 ) ，8 4 2 3 【13 】k i k u c h ij i js u p r a m c h e m ，2 0 0 1 ，l ，2 7 5 1 4 jr o n a l db ，p e t e rjd ，d a v i dw je ta 1 t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 9 5 ，3 6 ( 1 6 ) ，2 7 0 7 【1 5 o d a s h i m ak y a k u g a k uz a s s h i ，1 9 8 8 ，1 0 8 ，9 1 1 6 o d a s h i m ak ，s a g a k is h o s e t s uk a g o b u t s un ok i s ot o k y o ( f u n d a m e n t a l sa n d a p p l i c a t i o n so f i n c l u s i o nc o m p o u d s ) ，t o k y o ，1 9 8 9 【1 7 】s h i n ot c h r o m a t o r y a ，1 9 9 8 ，8 0 3 ，9 5 1 8 1m u r a k a m iy ，k i k u c h ij p “”a n d a p p l c h e m ，1 9 8 8 ，6 0 ，5 4 9 1 9 1l e h n jm ，m e n c v i g n e r o njp e ta 1 ，c h e m s o c c h e m c o m m u n ，1 9 9 1 ，6 2 【2 0 】h e y e rd ，l e h n jm t e t r a h e d r o nl e t t ，1 9 8 6 ，2 7 ：58 6 9 58 7 2 2 1 】a l m v a b ，b u r g u e t em ，l u i ssv e t a l t e t r a h d r o n ，1 9 9 7 ，5 3 ( 1 3 ) ，4 7 5 1 【2 2 】苏晓渝，袁艺，谢如刚纪学移窑与砬扁2 0 0 3 ，1 5 ( 2 ) ，1 5 t 2 3 】m u r a k a m iy n a k a n o a ，a k i y o s h ik ，e ta 1 j = c h e m s o c p e r m n t r a m s 五，1 9 8 1 ， 2 8 0 0 【2 4 】a g u i l a rja ，c e l d ab ，f u s iv ，e ta 1 ，c h e m s o c p e r k i n t r a n s ，2 0 0 0 ，2 ， 1 3 2 3 。 【2 5 】刘育，尤长城，张衡益窟殄于纪学，南开大学出版社，2 0 0 1 【2 6 】a n s l y ne ，b r e s l o w r ja m c h e m s o c ，1 9 8 9 ，1 1 1 ，8 9 3 1 ， 【2 7 1o d a s h i m ak ，i i t a k ay ，k o g ak ，j ：a m c h e m s o c ，1 9 8 0 ，1 0 2 ，2 5 0 4 【2 8 】史真，明纯杂环纪学落鲶，陕西科学技术出版社，1 9 9 8 【2 9 】l e h njm a n g e w c h e m ，1 9 8 8 ，1 0 0 ，9 1 0 1 5 西北大学硕士学位论文 【3 0 1l e h njm p u r e a p p l c h e m ，1 9 7 8 ，5 0 ，8 71 3 ql e h njm 著，沈兴海译，危0 争于纪与芝街念和铥室暑北京大学出版社，2 0 0 2 ； 【3 2 】s c h o w e nr l i nt r a n s i t i o ns t a t e si nb i o c h e m i c a l p r o c e s s ，( e d s ：r d g a n d o u r a n d r l s c h o w e n ) ，p l e n u mn e w y o r k ，1 9 8 8 【3 3 】k r a u tj s c i e n c e ，2 4 2 ，5 3 3 【3 4 】j e n c h swp c a t a l y s i si nc h e m i s t r ya n de n z y m o l o g y ，m c g r a w h i l l ，n e w y o r k ， 1 9 6 9 3 5 】m e n g e rfm a c c c h e m r e s ，1 9 8 5 ，18 ：1 2 8 ； 【3 6 f i f eth a d v p h y s o r g c h e m ，1 9 7 5 ，1 1 ，1 【3 7 】o d a s h i m ak ，i t a ia ，i i t a k ay ，k o g ak j ：o r g c h e m ，1 9 8 5 ，5 0 ，4 4 8 4 1 6 西北大学硕士学位论文 第二章四氮杂环蕃化合物的合成 2 1 引言 四氮杂环蕃化合物c p 。( n = 2 、3 、4 、5 、1 0 、1 2 ) 等这一系列相关的化合 物是新型的水溶性环著化合物，这些四氮杂环蕃化合物通过四个氮原子连接了两 个二苯甲烷单元和两个桥链，可以通过氮原子的质子化作用、氮原子的季胺化或 者通过氮原子衍生化连接上亲水性基团。这种结构赋予该类化合物一些重要的特 征： a 通过改变二苯甲烷单元或者是桥链可以改善疏水空腔的化学性质，从而 有利于系统研究该类化合物的性质。 b 4 , 4 二取代二苯甲烷结构单元对形成疏水空腔有很重要的贡献，从而能 对非极性的有机客体有一定的识别能力。 在二苯甲烷单元中两个苯环通过连接的亚甲基被固定，两者约成1 1 0 0 夹角。 此外两个苯环n 电子的跨环电子偶合效应使得四个苯环形成“共面”的构造，从 而形成了一个大约0 6 5n m 深度的包结空腔。这个性质正是该类化合物的重要性 所在。 国内除本课题组和周茂青教授曾报道了多种氮杂大环环蕃化合物的合成外， 其它有关氮杂大环环蕃化合物的报道很少。本节主要讨论环大小不同的四氮杂环 蕃的合成。 2 2 实验部分 2 2 1 仪器和试剂 北京光电设备厂x 4 显微熔点仪，温度计未校正；v a r i a ni n o v a 4 0 0 核 磁共振仪，溶剂c d c l 3 ，内标t m s ；德国b r u k e r 5 5 红外光谱仅，k b r 压片。 1 ，3 一二溴丙烷( 化学纯) ，上海试剂一厂：1 , 4 二溴丁烷( 化学纯) ，中国医 药集团上海化学试剂公司；月桂二酸( 化学纯) ，美国进口：癸二酸( 化学纯) ， 西安化学试剂厂：其他溶剂和试剂均为市售分析纯试剂。 2 2 2 二溴代烷的制备 l ，3 二溴丙烷、1 , 4 二溴丁烷为市售的试剂，1 , 2 二溴乙烷、1 ，1 0 二溴癸烷、 1 ，1 2 二溴十二烷为自制的化合物，其合成方法参照相关文献【1 】合成。以1 ，1 0 二 1 7 西北大学硕士学位论文 溴癸烷合成为例，具体步骤如下图2 1 所示： 再埘z h 5 0 h 坐oc h 2 ) 8 嵩苷h o ( c h 2 ) i o o h 争卧l o b r c 。o o h c 。o o c 2 h 5 图2 1 二溴代烷的制备 1 ) l ，1 0 癸二酸二乙酯的制备 向配有回流冷凝管的2 5 0m l 圆底烧瓶中，加入1 5 2g ( o 5m 0 1 ) 癸二酸、 2 9 6g ( 3 7 5m l ，o 6 4m 0 1 ) 无水乙醇和3m l 浓硫酸。水浴加热回流1 2 h ，然后 蒸出过量的乙醇。用7 5 9 0m l 水稀释剩余物，分出上层粗酯。用乙醚提取水 层。将乙醚提取液和粗酯层合并后水沈，然后用无水碳酸氢钠洗涤，最后用水洗 至中性。用无水硫酸镁干燥。水浴上回收乙醚。在减压下蒸馏，收集1 5 5 1 5 7 。c 8 0 0 p a ( 6 m mh g ) 馏分，得到产品1 6 5g ，产率8 5 。 2 ) 1 1 0 一癸二醇的制备 在2 5 0m l 圆底烧瓶上安装回流冷凝管，其上口用氯化钙干燥管保护，向烧 瓶中加入6 5g ( 0 0 2 5m 0 1 ) 癸二酸二乙酯及8 0m l 无水乙醇，再加入7 0g ( o 3 m 0 1 ) 块状金属钠。将烧瓶浸于碎冰与水的混合物中，经短时间，反应见缓和， 撤去冰水浴，需要时用蒸气浴加热，至金属钠全熔，还原完全。冷却后，向反应 混合物中加入3 0m l 水，在蒸气浴上加热至没有乙醇蒸出为止，用水泵缓和的 减压，除去乙醇。然后再加入6 0m l 热水，让混合物自行冷却。分层后油状物 凝为块状固体，易与下层水分离。固体用少量冷水洗涤后，尽可能除去水，放回 烧瓶中，在蒸气浴上加热减压干燥，然后用热苯提取( 4 2 5m l ) 。合并提取液， 用活性炭脱色，将滤液浓缩至6m l 。向浓缩液中加入2 0m l 乙醇，过滤，浓缩 至6 m l ，与6 m l 热苯混合，慢慢冷却，析出晶体产物。产量3 2 - - 3 3g ，产率 7 3 7 5 。 3 ) 1 ，1 0 一二溴癸烷 向5 0 m l 三口烧