（有机化学专业论文）桥链修饰的苯甲酰基脲类衍生物的合成与生物活性.pdf

中文摘要 长之综述了笨甲酰基苯基脲类几质生物合戍扣审旧j 的结均 修饰及均效关系的砰究进展，合成了i7 种表见文献报道的桥链修 怖的芳酰基芳基脲类钎生物。所夸戍的目标化舍物、按其结构式可 铲为以下两类： ：n 一磷酰基一n 一芳基一n - 芳酰基脲类衍生物( i ) ： e e t r i 。h ，2 - c 1 ；r 2 2 f l 2 - c l 3 - c 1 ；r a 。m e ，p h c i - 1 2 ，p h ， 、 厂 户 通过帆取m s 及元素分析对各化合物结构进行了表征并 进行了初步的生物活性酒l 试。在此基础上对化合物的结构与活性关 系逆行了总结，发现：在芳胺n 原子上引入磷酰基时，化合物的触 杀活一性明显提高。 关键词：笨甲酰基脲几丁质抑制剂合成，生物活性。i 虫静 a b s t r a c t ! h em i u c i t i iem o d i i i c a t i o na n ds t r l l c l t l r e a c f i i h lr e l a i i o n s h i p so lt h e b e n z o y l p h e n 3 7 l u r e d e d v a d s t h em o s ti m p o t l a n tk i n do fi n h i b i t o r t 耐 c h i d n b i o s y n t h e s i s a r c r e , d e w e di nt h i s p a p e l b 3 n u d e o p h i l i c a d d i t i o n s e , e l l t e e l lt l , 2 w b e n z o y l p h e n y l u r e a s d e r i v a t i v e sa r ed e s i g n e d a n d 讣n t h e s i z e d 1 h e i rt i t l e c o m p o u n d sc a nb ed h i d e di n t o “v os e r i e s b a s e dt h e i rs t r u c t u r e s c a t e g o r i e s j u s ta sf o l l o w i n g ： 1 n p h o s p h o d 1 一n - s u b s t i t u t e dp h e n y l n b e n z o y l u r e ad e r i v a t i v e sr 1 1 ： r 1 = h 2 - c i ；r ：= h 4 - c l 4 一c h 3 3 4 一c 1 2 ；r 3 = m e e t 2 n - b e n z 3 l ( 蛳1 ) 一n s u b s t i t u t e dp h e n y l - n b e n z o y l u r e ad e r i v a t i v e s ( 1 ) 仔i 令，： r 1 = h ，2 - c i ：r 2 2 h 2 c i 3 - c i ；r j 2 m e p h c h 2 p h t h es t r u c t u r e so fa l lt h ec o m p o u n d sa r ec h a r a c t e r i z e db 、n i r i r m sa n de l e m e n t a la n a h 4 $ e s t h ep r e l i m i n a r i l yb i o a s s a yi n d i c a t e st h a t t h et i t l e c o m p o u n d ss y n t h e s i z e dd i s p l a y e di n s e c t i c i d a la c f i 、i b t o s o m c e x t e n tt h es t r u c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i p sa r ec o n c l u d e d w h i c hs h o v , 。e d i h ct i t l , ：c o m p o u n d sc o n t a i n i n gp h o s p o o ig r o u po i lb r i d g e n i l r o g e na h m l d i s p l a 、e dh i g h e ri n s e c t i c i d a la c t m b k e y w o r d s ：i n h i b i t o ro fc h i t i n b i o 毋- n t h e s i s b e n z o y l p h e n y l u r e a s 8 y n t h e s i s b i o l o n e a la c t i v i 1 t 华中师范大学硕士学位论文 第一章绪论 l 苯甲酰基脲类昆虫生长调节荆的研宛进展： 长期以来，传统杀虫剂在害虫防治和保障农业丰收等方面起着 十分重要的作用但是，由于长期频繁大量的使用，使得害虫对有 机磷，氨基甲酸酯以及拟除虫菊酯等常用杀虫荆产生了严重的抗 性。与此同时，这些传统杀虫荆对害虫的天敌生物也带采了严重危 害，并对环境产生了污染因此，随着人们环保意识的日益增强， 设计开发低污染、不易产生抗性的高活性新型杀虫弃j 已成为人们的 迫切需要 七十年代束发展起来的苯甲酰脲类杀虫荆以其不同于传统杀 虫剂的独特作用机巾j ；1 起了农药界的广泛关注它通过抑刺昆虫几 丁质的生物舍成，使得昆虫表皮变薄并失去屏障作用，导致昆虫幼 虫不能蜕皮或体洼渗出而死亡由于这类杀虫刺可以选择性地防治 害虫，杀虫活性高，对人青及天敌无筠害，且不易产生抗性，因而 是一类板具开发潜力的新型杀虫荆先其是近十多年来，对苯甲酰 脲进行结构修饰以寻求更高活性的先导化合物已经成为杀虫荆研 究中的一太热点”。” 苯甲酰基 ( 环) 且i i 烀 j 彦一 c n h o 掣7 、) 苯基 ( b 环) 圈1 苯甲酰基朦类化舍物的基本骨架 华中师范大学硕士学住论文 苯甲酰基脲类化合物的基本骨架可分为三个部分( 如图1 所 示) ：苯甲酰基部分( 环】，脲桥以及苯胺部分( b 环) 。为此，本文 就近年来文献中对上述三部分进行结构修饰以及构效关系研究的 进展情况作一评述，并对谊领域的研究前景进行展望。 1 _ 结构修饰研究 1 1 环的修饰 环上取代基的电子效应、空间位阻对生物活性有直接的影 响。一般而言，2 ，6 二取代的化舍袖如果不是卤代物，其它取代物 几乎无生物活性取代基对活性的影响一般有如下规律：- f - c i b r - c i 玉 - c a l l 5 - o c r k o h , h 除电子效应外，苯环与相连的酰 胺平面之间的夹角也影响着苯甲酰基脲类化夸物的与受体之间的 匹配情况通过分子力学对谊类化舍物的立体构象进行分析、研究 表明”1 ，当两者夹角大约为4 0 0 或1 4 0 0 时，药物分子与生物受体的 琏配最佳，药效最好，见困( 2 ) ： n 9 0 0 ，趣。迨 图2 n e w m a n 投影式 x i = x z = f 时，0 = 3 6 0 3 0 ，此时药效最高，著名的高效品种 d i m i l i n 便属于这种情形；x l = c l , x 2 = h 时，e = 5 0 4 3 0 ，药效其 次，我因自行开发的品种“灭幼脲”( 苏脓一号堰属于这种情形 当x l = h 或f ，x 2 = b r 或c l 时，由于h 与f 体积较小，0 = 1 2 7 0 ， 2 。 华中师范大学硕士学拉论文 此时苯环平面与酰胺平面的夹角偏向了相反方向，但其药效仅次于 前两者。只有当x 。与x 2 体积均较大，0 角在9 0 0 附近时，药效均较 低以上计算结果与实验事实是相一致的，这表明这类化合物在发 挥药理作用时除了电子效应等因素以外，还需要有一定的立体构象 要求。 以杂环如吡啶环及嘧啶环替代苯环，也可以得到具有杀虫活性 的化舍物，但药效一般有所下降例如，化合物1 对蚊蝇幼虫具有 良好的抑制作用。此外，以环丙烷或取代环丙烷替代苯环的酰基脲 类似物2 和3 也见诸文献【4 】报道 c c o w h 电r 陟髓渊h c - d 、f 一删h c 2 3 1 2 脲桥的修佛 一般而言，当n 原子上含有易离去基团( 如羟基、烷氧鲞、烷 硫基、磷酰基、硫代磷酰基等) 的芳基苯甲酰基脲类化合物亦显示出 十分高的杀虫活性，其作用与未取代物相似例如，l - ( 2 - 硝基苯硫 基【4 - ( 3 - 氯- 5 - 三氟甲基2 - 吡啶氧基) - 苯基卜3 - ( 2 ，6 二氟苯甲酰基) 脲 ( 4 ) 、 1 - ( 丙硫基- 乙氧基磷酰基) - 1 - o 一氯5 - 三氟甲基2 吡啶基) _ 3 ( 2 , 6 二氟苯甲酰基) - ，骝q 5 ) 作为杀虫刑已获得专利f 4 j ，它们对埃及伊 华中师范大学硕士学住论文 蚊幼虫的抑常0 活性高于对碗麟。一般认为，这一现象并非前者直接 作用的结果，而是在生物体内易脱去这些离去基团的缘故。 当氮原子上连有不易离去的基团时( 如烷基) ，其生物活性急剧 下降。但当烷基为叔丁基时，化合物却具有很高的杀虫活性，这可 能是由于叔丁基在生物体内易脱去的缘故。当氮原子上连有环氧已 烷时，如化舍物1 - ( 2 环氧己烷基) _ 1 - 【3 ，5 - 二氯- 4 - ( 3 - 氯- 5 三氟甲基吡 啶氧基) 卜3 - ( 2 氟苯甲酰基) _ 脲( 6 ) 表现出很高的杀虫活性，在 1 2 5 p p m 浓度下可以有效地抑制墨西哥棉玲象的危害。 苯甲酰基胍类化合物也表现出较高的杀虫活性哆例如，1 【4 - ( 3 一氟- 5 一三氟甲基- 2 - 吡啶基) - 3 ，5 - 二氯苯基】- 3 - ( 2 ，6 - 二氟苯甲酰 基) - 瞰7 ) 在3 1 3 p p m 的浓度下可以1 0 0 地杀死斜纹夜蛾幼虫此 外，苯甲酰基硫脲也具有很高的杀虫活胜, t 4 1 。侧如，卜 2 - ( 6 - 5 - 氟甲 基) 苯并噻唑基】3 - ( 2 ，6 - 二氟苯甲酰基) - 硫脲( 8 ) 以2 m g l 的浓度即可 消灭海灰翅夜蛾幼虫。我国自行开发的苏脲二号( 9 ) 也具有较高的杀 虫活性。但从整体上来讲，硫脲衍生物的活性要低于脲类衍生物 此外，近年采将脲桥进行杂环化是苯甲酰基脲类化舍物结构修 饰研究中的一个颇具特色的研究方向，一些脲桥杂环化的衍生物表 现出了很高的杀虫活性，显示出谤人的广阔前景。例如，化合物1 0 、 l l 、1 2 在防治斜纹夜蛾中显示出比肟硫磷高得多的杀虫活性，并 且可以作为抗霉、抗菌刺使用 4 1 。 牟中师范大学硕士学垃论丈 6 5 n 矿c o m c l n _ c f 3 “ = = 。j “ 固 q i 0 心。 b 9 1 3b 环的修饰 1 0 1 2 u 2 c h f c f 3 c 6 噼 冷d 。哉彳。吖 擅中师范| 乇学顶士学住论文 b 环的修饰工作主要集中在两个方面：苯环上的取代基修饰以 及以杂环替代苯环的结构修饰，一般而言苯环上取代基的位置、 数置以及体积效应对药效影响极大，当苯环上具有一个、两个或多 个卤原子取代时化合物表现出高的杀虫活性。例如化合物1 3 及巳争发的史虫睦1 4 1 q 都具有很高的杀虫活性，其中化舍物1 3 分 别在0 0 0 1 6 和0 0 4 2 m g l 的浓度下，对埃及伊蚊幼虫和海灰翅夜蛾 的抑制率可达9 5 j - 上。 u i a f q h 仑。 1 5 q 。 f f 螅。黛地 有趣的是，苯环上取代基的空间位阻还可以影响化合物的杀 虫选择性。例如，化合物1 5 当r 为正丁基或叔丁基时，在o 0 3 0 p p m 的浓度下对埃及伊蚊的抑制率达9 5 以上：而当r 为异丙基时，在 3 0 p p m 的浓度下时马铃薯甲虫的抑制率可达9 5 以上：当r 为乙 基时，在3 ，0 p p m 的浓度下则对大菜粉蝶表现出很好的抑制效果( 扣 制率达9 5 以上) 。 当苯环4 住含有舍氮基团( 如二烷胺基、烷胺基、芳胺基、吡 冷吼 n 担中怖范弋譬5 日士掌馈沦史 啶胺基、芳基烷膝基、芳烷基脲酰基、芳基偶氮基) 对7 e 舍物：j 表 现出杀螨j 舌性，制如，化合物1 6 在3 - 1 0 p p r n 的浓度下可有效防治 以杂环替代苯环的化合物也有大量的专利报道，除个列化合物 外一般来讲活性有所下降，杂环主要有吡啶、恶唑、异恶唑、噻 唑、噻二唑、苯并恶唑，笨并噻唑、苯并嘧啶吡嗪、吲哚、嘧啶 等，7 匕合物1 7 - 2 0 为一些代表性的化合物，它f 一在2 - 1 0 p p m 的浓度 范围内对蛾类幼虫具有很好的抑制效果，抑制率可达9 0 1 0 0 之间。 f 一母心。一埘谒 k p m 一母心a 丫一w 一 ”坷。3 一心。彭。 1 9 c f 3一n 趣 2 构效关系研完 2 1 苯甲酰基萆环的取代基效应 出川好秋等人【7 1 首先考察了化合物2 1 中苯甲酰基中的邻位取 代基对活性的影响情况，得到如下的相关方程： p l d ，o = 0 5 9 7 r + 0 4 4 0 2 + 0 77 e e s o + 6 6 7( 1 ) n = 2 0 、s = 0 。2 5 7 、r = 0 8 95 在方程( 1 ) 中，7 1 为取代基的疏水性参数，e s 。为取代基的立体 参故表示对邻位双取代而言，则取其立体参数之和。对于部位 监取代而言，o 为h a m m e t t 常数( a 。) ，而对于邻位双取代情况o 监中d 既t 学砸士学垃抢叉 列取c h a f f o n 诱导效应指数( 盯i ) 之和这是因为对于邻位双取代的博 形，苯甲酰基苯环与酰胺基 生面之同相互扭曲而破坏了两者之间 的共轭效应从( 1 ) 式结果可以看出，当取代基的疏水性和吸电子能 力提高曰寸化合牙匀的渗睦也随之提高，e s 。项的系数为正表明邻 位取代基应具有较小的空问位阻，当郜位取代基为2 6 一f ：对，因能 同时满足体积要求小、吸电子能力及疏水性力求高的务停，因而表 现出最高的活性， 此外文献1 9 还报道了县有结构通式2 2 的化合物中苯甲酰基 苯环上不同位置取代基醇活性的影响情况，得到如下的方程式： p 。d 2 c 2 j 二s+ j ：s s 4 + 2 4 2e s “1 一u 3 6i tg 5 9 i2 ) n = i 二，s = 0 5 9 7 ， r 一0 9 3 1 在方程( 2 ) 由e s 为t a f t 立体效应参数，i 为表示取代基数目 的虚潜变量。该方程幸所选用的参数与所解析化合物的数目枉比显 得过多，在统计学方面尚存在一些问题但从该方程所得出的邻位 取代基立体体积大对活性不利的结果与击川好敢等人得出的方程( 1 ) 所得结果是完奎一致的。此外e r “4 及e s p “两项的系数与e s “o 的系数相比，前者要大得多，说明在问住和对位引八取代基后对活 挫是极为不制的， 8 c ，l 、雹h c ，_ail，2 一砌 一 堡 弋l|， 一0 一 一 。 2 c 鼍。、厂x 一，、一 虫中师范走学硕士学位论文 2 1 苯胺部位苯环上的取代基效应 在苯甲酰基部位上连有2 , 6 - c h 或2 6 - f ：取代基固定不变的情况 下，在苯基部位对位处引入各种取代基如卤素、烷基、烷氧基、 n o ：、c n 、c f ，( 取代) 芳氧基，对所得到的化合物在使用和未 使用p b 增效剂情况下测定了生物活性，并进行回归分析，得到如 下相关方程【8 】： p 2 , d ，o ( c m i o ；n o n e ) = 2 9 a o + 2 53 n 一0 4 2 a 1 0 3 0 a b ，一0 6 6 i + 3 2 2 a = 1 6 ，s = 0 23 7 ，r = 0 9 4 3 ，f ，o - 1 6 0 c3j p 二d ，。( c m i o ；p b ) 。i 0 6 0 ，+ i 5 7 a 一0 1 7 a 1 一o 3 l a 风+ 4 9 3 ( 4 ) n = 2 j ：s = 0 2 9 0 ，r = 0 9 0 7 ，f _ 】，= 2 7 ，lo 其中i 为虚潜变量，当化合物苯甲酰基部位为2 ，6 - f 2 取代时， i = 0 ，为2 , 6 - c 1 2 取代时，i = 1 。从方程( 3 ) 可以看出，当苯胺部位取 代基框同时，苯甲酰基部位为2 , 6 - f 2 取代的化合物的活性比相应 2 6 - c 1 2 取代化合物的活性高4 倍。此外，由( 3 ) 、( 4 ) 两式可以看出， ，匕合物的杀虫活性都随苯基部位上取代基的吸电子诱导效应以及 疏水性( 存在最适合值兀= 2 2 3 2 ) 的增大而提高。相反，当基于 取代基的结合轴方向的最大幅( b 5 ) 增大时则对活性不利。因此，吸 电子效应强、立体体积横幅狭窄、具有适合的疏水性的苯基，苯丙 氯基苯乙烯基以及对位取代苯基( 取代基为h 、c 1 、b r ) 的化合 物显示出预期的高活性。( 3 ) 、( 4 ) 式比较后发现，o 。系数减幅很大， 说明p b 剂的使用造成吸电子取代基对化合物活性的影响失为减 弱，其原因是由于吸电子取代基的引入使化合物吸电子的氯化代谢 分解受到了抑制 分别采用加入p b ( 氧化代谢抑制剩) 、d e f ( 水解代谢抑制剂) 及 不使用任何代谢抑制剂三种条倬，对上述化舍物，以蚕为对象测试 兰! ：! 墨苎兰丝主兰竺丝圣 其杀虫活性，并进行回归分析得如下枢关方程1 8 1 i ”i ： p l d b o m b y 墨p b ) 1 2 5 a + o 7 6 n 0 1 4 一一o i 4 & + 6 1 2f 5 ) n 。2 0 ， s = 0 2 9 4 r = 0 8 3 4 f = 8 5 4 p l d j 。( b o m b y 薯d e f ) = 一1 35 0 + 1 0 9 n 一0 17 n 2 0 23 a b 。+ 5 6 i( 6 】 n 。i 9 ， s = 0 3 3 3 ，r ，0 8 6 1 ，f = 1 0 05 p l d ，o b o w b y zn o n e ) 一1 3 8 a + 0 8 0 n 一0 i 8 f 一0 0 9 a b ，+ 5 8 0( 7 ) n 2 1 9 5 = 0 1 7 0 ，f = 0 9 4 3 f t 2 8 ：3 与( 3 ) 、( 4 ) 两式相比，上述三式采用舍有共轭效应的h a m m e r 电性常数a ，而且上述三个方程与方程( 3 ) ，( 4 谤目比，取代基的电性 效应对活性的影响是完全相反的，这一点看起来似乎有些矛盾，而 实则不然。固为方程( 3 ) 和( 4 ) 所使用的电性参数是c h a r t o n 吼诱导效 应指数它更能有效表示吸电子取代基对化合物氧化代谢的抑制作 用。 对取代基比较简单( 如h 、卤素、c 】c ，直链或支链烷基、硝 基、腈基) 的化合物及取代基比较复杂( 如取代笨基，取代芳氧基、 取代吡啶氧基) 的化合物，测定了它们对s p o d a p t e r a 彬杀虫活- 挂并 进行回归分析建立如下相关方程： p l d ”( s p o d a p f # ；a ；p b = 2 5 l 一0 4 4 a 7 0 。53 a b ，十5 1 2f s ) n - i 8 ，5 = 0 3 0 8 ， r = 0 9 23 ，f = 2 6 8 p ld j o ( s p o d a , 口r e ；a ；p b j = 2 5 9 n 一0 3 9 n 70 6 i a b ；一i 2 7 ，f 2 7 0 ) 一：7 2 f 妇甜+ 5 0 4 f 9 ) i i t 3 9 ，s - 0 3 8 4 ，r ，0 9 1 9 f = 3 5 6 上述两式中b ，表示当取代基最大横幅增欠时，化舍物的杀虫 活性下降。其疏水参数的最佳值( 7 r _ 2 9 ) 与方程( 3 ) ( 4 ) 是一致的。在 方程( 9 ) 中，旧例、i ( p o ) 为虚潜变量，分别表示取代基为取代芳氧基 和取代吡啶氧基时取值为i ，对于其他取代基则取值为0 。v j ( b o ) 、 0 监中俩范弋擘项士掌啦论文 i ( p o ) 的系数可以发现，苯基4 - 值引入取j 弋吡啶氧基可以旖化台物 的杀虫活性提高5 0 倍，而引八取代苯氧基却使化合物杀虫活性降 低2 0 倍 c 一心。画 凤。 o ”“。“弋、8 = ：夕 中川好秋等”】人分别坝i 得了在没有采用p b 增效剂和采用p b 增效剂的条件下定虫隆类似物2 3 对c u t w o r a 的杀虫活性，进行回 归分析处理，建立了如下的相关方程( 1 0 ) ： p l d ”( 劫o d o pr e r a ；n o n e ) = 0 8 1 p l l ) 5 0 ( s p o d o p t e f a ；p 3 ) + 8 6 9 a ，一4 8 4 f 1c ) n = 1 2 ，s = 0 3 53 ，r = o 93 a ? = 3 0 9 由( 1 0 ) 式可发现，取代基的吸电子能力( d i ，较高时，未使用p b 增效剂下所测杀虫活性与使用时所测杀虫活性相比，前者更高，有 力地证明了前面的分析结论， c 岫鸣c h i c hy u 及r o n a j dj k l l l l r 设计合成了一系列苯甲酰基 脲类化合物2 4 ，测试了化合物的杀虫活性并进行回归分析，建立 了相关方程州： p l d ，。( y l e 倒t s ；p b 一2 。3 3 c ，+ o 7 7 z n 一! 3 1 1 + 2 8 3 1 1 ) n = l 3 ， s - 0 2 6 7 r ，0 、9 7 2 ，f ，= 5 1 3 9 其中i 所示舍义与上丈相同，踟代表苯甲酰基部位及苯胺基部 位取代基的疏水参数之和，跏的系数为正值表明当化舍物整体疏 水性较高时、其杀虫活性便会提高。为了获得有关问位、邻位取代 基对化合物杀虫活性的影响，测定了对、邻、间及多取代基共1 0 0 个化舍物的葶虫活性，并进行回归分析，建立了相关方程( 1 2 ) ： x 生中师范弋聿硕士擘，! 主论吏 口l d 、。l c g i i 口, ? b ) = g ，i 9 e o 十：o ! v n 一0 1 2 i n ? 一：2 7 7 t “。 + 8 2 7 3 ，”xa 3 t 。一g 4 9 e a 3 ”一o c ? a b ，”+ 5 15 i2 ) n=i0 8 s = o 。2 5 0 ， r = 0 g g z 。? 日， ；4 7 2 由f 1 2 ) 式可以看出，具有高活性的多取代基化舍物需满足以, - f 的务咎：化合物分子的亲脂性应接近最佳值( 7 【= 4 3 ) 、应该有较欠 的电性参数( q ) ，邻位应没有取代基侠虫隆1 4 ( t e f l u b c t t z u r o n ) 具 有高活】生是由于：2 - f 的甄水性比h 强，同时2 - f 与3 一c 1 之间的e 互作恳减小了3 c i 的空蝎位阻对化舍物杀虫活性抟不莉影响。 2 选题的曰的及意叉： 从前面的丈献综述可以看出，对于苯甲酰基脲类街生物a 、b 环上各种取代基团的电子效应、空间效应对化合物生物活性的影响 已经研究奇比较透彻、多种高活性取代基团已经被发现。掘反时 昧桥修饰的研究工作开展较少，而且对于腺桥部分结构与效潘胜芙 系的研究也未曾见诸报道，另一方面，比类杀虫弃l 作为一种昆虫主 长调苗剞，属缓杀型“软”农药、一般施药数天以后方可见效，而 且只适甩于害虫的幼虫大太穗剞了兵使用范围。对a 、b 部分的 碍究工作虽然进行的比较深入，但没有从根本上解建以上缺陷。 有敦磷类杀虫剂具备了击倒速度快、杀虫效果妤、应用范围广、 品种众多、经济效果显著等优良杀虫剡的特点。但它是一种乙酰胆 碱酯酶抑制刺，对人、畜危害走，害虫抗性太，环境污染比较严重， 鼹此，寻找刭有效豆对人畜与环境安全无害的有机磷杀虫弃 j l 是农业 与国民经济发展的迫切需要。从结构活性关系来看，将含磷部分与 具有新的作用机制的结掏部分相联系，对于研究新的活性结均具有 重大意义排叫， 搬中怖范大学聩+ 掌位论文 基于以上原因，裁们设仆以县有高活性的笨甲醚基笨基腺类化 合物为母体结构，在苯胺基氮原子上引入不同的取代基甄：易离去 基固f 磷酰基) 和不易离去基团f 芳基，皖基7 ，以赣望能从艰本 上解决以上号鹰，拽甄击傅速度徒、杀虫活性更高的新型杀虫舟j 品 种。 华中桶范大学硕士学位论文 第二章产物的合成 2 1 合成路线的设计与选择： 1 目标产物合成路线的选择： 根据文献报道，茸标化舍物的合成方法主要有以下几条路线 方法( a ) 9 3 ，挣“1 ： 岱c 蜘。如 方法( b ) ： 纾一心r 2 + 方击( c ) 脚州j 链蛹： c 嚣一磷柏： 删町g 斌一黟 其中方法( a ) 、8 ) ：异氰酸脂的活性非常高，反应时间短( 3 0 一 4 0 m i n 反应基本完毕) ，产率高；溶舟j 要求不离( 沸点适中) ，甲 苯、苯、二氡己烷、氯仿等一般试砉f j 经髓水处理岳均可使用，费用 低，后处理也比较方便。 但是，由于芳酰基异氰酸脂非常活泼，极易发生水解反应；在 温度高( 1 5 0 ) 或长期放置的情况下，易发生自身的聚合反应( 减 压蒸馏时此现象非常严重) ，因此，异氟酸脂应现制现用，反应体系 需妥绝对干燥，反应温度不宜过高。 移 毗蜊c 华中师范大学硕士学位论文 我们尝试了用方法c o ) 合成目标化舍物，该方法有诸多不利之 处：其一，尽管磷酰氯活性很高，但由于n 原子上有吸电子基及其 轭基圆的存在，使n 原子上的电子云密度大大减少，即使在吡啶作 缚酸剂维化情况下，反应活性仍然很差；其二，苯甲酰基苯基睬不 易溶于丙酮、氯仿、甲苯等普通溶剂，在较高温度下才能溶于d m f ， d m s o 等强极性溶剂，给后处理带采麻烦；再者，由于存在两个；舌 性中心在温度较高的情况下，t l c 监测表明，反应复杂，不利 于后处理过程。 2 中同体的合成路线的选择： ( 1 ) o ，o 二烷基磷酰胺的合成“”船”： 支献报道磷酰胺酯的合成方法主要有以下几种： 方法( a ) ：t o l i o r 浓【5 7 ，删 3 s - s s c e t o ) 2 p 0 i t + c c h + b ：牡t o ) z i ；c c b +bi - i c l , 岫“电2 一叻；“q 。讪 方法( b ) ：经典法p ” 删：艮t 0 8 一s ，卜0 8 扎n c 方法( c ) ：催化荆法p 5 ”嗍 s s - 删 ：扣n 。 洲：q c ： 业：! ! l ；! ! ! q 3 噬啦 ( c h 3 c h z c h l c 瞄州，b t 其中方法( a ) 反应条件温和，j 常适于乙基或者丙基磷酰胺酯 1lj o 。l 啦中- ，币范太学砸士学位论文 的合成，产率好产品纯度高：曼此方法反应对问长( 约4 小时1 。 而且用于甲基磷酰胺酯的合成时几乎得不蜀产品；豫因在于甲基 磷酰腠酯相对于乙基及丙基磷酰胺酯不稳定，体系温度较高，反应 时同较长，有微量水存在( 溶莉及三乙胺未经脱水处理) 甲基砖酰 胺酯发生了水解反应。 方法( b ) 的机理与方法( a ) 相似，只是使用了相转移催化荆四_ 基 凑化铵，改甩重碳酸钾作缚酸荆。在本文申方法( b ) 仅用于二甲基磷 跣胺酯的合成，反应时间短，产率较高 圆中闯体n - ( 芳基) 烷基( 取代) 苯胺的合成4 9 ： 反应方法： p “e 一地铲喝一啦8 合成方法比较成熟，对于液体芳胺转化后的产品，可以经减压 蒸馏( 真空减压条停下其沸点比较低) 徐去原料芳胺，再通过洗涤、 重结晶等方法进行处理后，得到纯品。此法不适于圆体原料芳胺转 化合成。 ( 3 ) 中问体芳酰基异氰酸脂的合成： 史献报道有关芳酰基异氰酸脂的合成方法主要有以下几种” 方法( a ) 1 5 0 删： 迎丛筚 o c i + s n c l , 4 h -c 舭尹 、= 一 o n c o+ n a c l + s n c h 毕中师范夫学硕士学住论文 方法( b ) m ，”瑚1 ( c o c i ) 2 c i c h 2 c h 2 c l莎呲。 其中方法( a ) ：反应时闻长( 8 - 1 0 小时) ，实验捧作较为复杂，涉 及到抽滤、转移等步骤；使用z n c l 2 或s n c l 4 作催化剂，氯苯或 邻二氯苯作溶剂，试剂费用高；通过加入对氯苯胺或将异氰酸脂减 压蒸馏来计算其产率，产率偏低；只适合连续反应操作，否则产品 纯度较差，原因是由于空气潮湿，在转移过程中，异氰酸脂迅速与 空气中的水发生反应；另一方面，体系温度较高，聚合现象比较严 重，影响产率 方法( b ) ：实验方法比较成熟，反应时间短( 2 3 小时) ，产率高， 经减压蒸出后，即可进行下一步实验，产品易于提纯 2 2 实验步骤 仪器与试科：1 h - n m r 和“p - n m r 在b r u k e ra c - p 2 0 0 和 j e o l f o x - 9 0 q 型仪上测定；以t m s 为1 h - n m r 的内表，8 5 为 3 1 p - n m r 的外标；m s 用h i 5 9 8 8 a 型仪测定；熔点用北京第三光 学仪器厂生产的x 4 型显缀熔点测定仪测定；元素分析用p e - 2 4 0 0 型仪测定；所有试剂均为a r 或c p 级，使用前处理污水。 1 目标产物的合成： ( i ) 芳豌鲞磷跣基芳基朦东列的合成珥“蚋： 用干燥并称重的5 0 m l 圃底烧瓶收集邻氯苯甲酰异氰酸脂 j 7 毕中师范太学顾士学1 主论文 o 0 0 4 7 m o l r o 8 6 0 9 ) ，迅速加入无水苯1 5 m l 稀释， 0 0 0 4 7 m 0 1 ( 1 1 2 9 ) o ，o - 二乙基磷酰基对氯苯胺溶于1 5 m l 千燥笨，滴 入上述体系：加热回流1 小时，t l c 监测反应进程，待反应完毕后 减压脱去溶剂，得油状物；加八少许乙醚后，放置片刻，析出晶体； 抽滤，晶体用乙醚( 氯仿) 进行重结晶，风干，称重，得棕色晶体o 7 9 ， 产率3 5 2 一啪o n h _ c o v 念 表( 1 ) i 系列化合物的蛄构及物性数据 重姑晶产率 ( 2 ) 芳基( 烷基) 芳茂基芳基纛承列化合物的合成。”1 ： 用干燥并称量的5 0 m l 圃底烧瓶收集鄙氯苯甲酰基异氰酸脂 o 0 0 7 m o l ( 1 2 7 9 ) ，迅速加入1 5 m l 无水苯；o 0 0 7 纽i 喊1 2 2 9 ) 二苯胺 溶于1 5 l i l l 无水苯，滴入体系；加热回流瓦应2 小时；冷却，放置 过夜，有失量固体析出；抽滤，固体用乙醚( 丙酮) 重结晶，得白 色固体，风于，称重，得产品1 1 3 9 ，产率4 6 2 0 , 6 ，m p ：3 6 - 3 8 强中师范大学项士学位论文 涝c ：0 j i ”。o f q 表( 2 ) 系列化合物的结构及物性数据 化舍物r jr 2r 3 童结晶溶剂形态熔点产率 92 - c 1hm e丙酮 棕色晶体 1 2 4 1 2 63 52 1 0hhm e丙酮 擦色晶体1 2 9 1 3 0 2 42 1 12 一c ihp h乙醚白色固体1 2 1 1 2 24 6 0 1 2hhp h己醚白色晶体1 2 0 1 2 15 40 j 3hhp h c l n乙醚白色固棒1 9 9 - 2 0 07 5 0 1 42 c 1hp h c i - 1 2乙醚，氯仿白色晶体1 0 2 1 0 43 40 1 52 a2 c 1p h c h 2 氯仿，己醚白色晶体1 7 6 1 7 76 90 i 6h2 _ c 1p h c i m丙酮，乙醚 白色晶体1 2 3 1 2 43 3 0 1 7h3 c 1p h c h z氯仿，乙醚白色晶体9 9 1 0 16 2 0 重结晶产率 表( 3 ) 目标化舍物元素分析数据 化台物 l 3 4 6 8 9 1 0 l l 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 c 实际( 理论) 5 2 铺f5 2 6 2 ) 4 8 4 9 ( 4 8 5 4 ) 5 3 3 6 ( 5 3 7 1 ) 5 8 7 l ( 5 8 4 6 ) 4 8 6 3 ( 4 8 4 6 ) 5 1 ，9f5 1 4 5 ) 5 0 孔( 5 0 2 0 ) 5 6 4 1 ( 5 6 3 5 ) 6 2 2 2f6 2 捞) 7 0 6 5 ( 7 0 8 7 ) 醴3 6 ( 6 8 4 7 ) 7 55 2f ”9 5 ) 7 6 0 6 ( 7 63 6 ) 6 9 1 1 ( 6 9 1 4 ) 6 2 8 7f6 3 1 8 ) 胡9 3 ( 6 9 1 4 ) 6 93 7 ( 6 9 1 4 ) h 实际( 理论) 47 9 ( 4 8 7 ) l4 2 ( 4 2 7 ) 5 2 6 ( 5 1 8 ) 6 0 4 ( 5 9 0 ) 4 1 6 ( 42 7 ) 4 6 0f4 5 4 ) 43 0 ( 4 1 8 ) 5 1 7 ( 52 4 ) 4 5 0f45 0 ) 56 3 ( 5 5 1 ) 4 0 7 ( 4 2 7 ) 48 5f5 0 8 ) 53 2 ( 5 4 5 ) 4 5 5 ( 4 6 6 ) 3 7 9f4 ) 4 5 1 ( 46 6 ) 4 4 2 ( 46 6 ) n 实际( 理论) 6 4 5 ( 6 8 2 ) 6 1 6 ( 62 9 ) 6 ，4 0 ( 6 ，5 9 ) 7 1 5 ( 7 1 7 ) 5 9 9 ( 6 ，2 9 ) 7 0 1 ( 7 0 6 ) 6 9 7 ( 73 2 ) 7 4 2 ( 7 7 3 ) 9 5 3f9 7 0 ) 1 0 8 6 ( 1 l0 ) 75 2 ( 7 弼) 8 6 1f8 ，8 6 ) 8 0 8 ( 8 4 0 ) 73 6 ( 7 6 8 ) 6 9 2 ( 7 0 tj 7 5 2 ( 7 6 8 ) 7 6 l ( 7 6 8 ) 华中师范大学硕士学拄论文 2 中间体的合成： f 1 1 亚磷酸酯的制备“5 9 ： 将7 5 m l 脱水苯和8 2 8 9 ( 1 8 m 0 1 ) 无水乙醇加入5 0 0 m l 三颈烧瓶 中：冰水浴冷却，在氮气保护及电磁搅拌下，缓慢滴加溶于5 0 m l 苯的7 0 2 9 ( 0 5 1 t 0 0 1 ) 新蒸p c h ，滴加过程温度控制在8 - 1 0 ，太约 1 5 小时加完；加完后继续搅拌0 5 小时，升温至7 0 - 7 5 继续反应 1 小时，此时溶液变为略黄；减压脱去溶剂，排尽h c l 气体，真空 秉蒸出产品，制得原料：o , o - 二乙基亚磷酰脂，油状物，b p ：7 4 7 5 1 i s 6 k p a 产率7 7 。 ( 2 ) t o l l o r 法 m 备o ，o 一二乙基磷酰胺“”： 将2 5 m l c c h ，o 0 5 e t a n 加入1 0 0 m l 三颈烧瓶中，冰水浴冷却， 搅拌充分；o 0 5 m o l ( e t o ) 2 p l d h 溶于2 0 m l c c h 缓缓滴入上述溶液， 搅# ，至出现白色浑浊，升温加热至回流状态：o 0 5 t o o l 对氯苯胺 溶于2 5 m l c c l 4 滴入体系，保持回流状态2 小时；将混合物抽滤， 1 0 m l c c l 4 冲洗固体，滤液用5 h c i 水溶液2 0 m l 洗涤；分液，油相 用5 n a h c 0 3 水溶液洗至中性；分液，油相用无水n a , s 0 4 干燥； 抽滤，滤波脱去溶剂，得橙红色液体；放置，析出固体：用苯：正 己烷= 1 ：l 的溶液进行重结晶。产率4 7 ，1 1 0 - p ：7 0 7 1 乳 表( 4 ) 磷酰胺酯的结构及物性数据 形态 白色晶体 白色晶体 株色晶体 白色晶体 产率 5 2 3 7 3 1 6 1 2 4 7 0 熔点 7 9 8 0 9 1 - 9 3 7 7 7 8 7 0 7 l h r枷h埘姆 3 一 傩 卧a b c d 中 华中师范大学硕士擘幢论文 侣1o o 一二甲基磷酰氯的制备3 “8 ： 在2 5 0 m l 三颈烧瓶申加入6 0 m l 苯和0 7 5 m l 无水甲醇，冰水浴 冷都、搅拌充分。滴加o 2 5 m o l p c i 3 与6 0 m l 笨的溶液，滴加过程温 度控制在5 1 0 ：滴抽完毕后继续反应0 5 小时：0 2 5 m 0 1 s 0 2 c 1 2 溶于6 0 m l 苯，5 一l o 下滴入以上体系，升温至3 0 - 3 5 反应1 5 小时： 减压脱去溶刑，排尽h c i 气体；油泵减压蒸馏收集5 7 5 8 | 1 c 5 m m h g 馏分2 0 1 9 无色液体，产率8 0 _ 3 ( 4 ) o o 一二甲基磷酰胺酯的劓备： 5 0 m l 三颈烧瓶中加入0 0 3 t o o l 苯胺0 0 3 m o l e b n 及 2 0 m l c h c b ，搅拌均匀，0 0 3 t o o l 二甲基磷酰氯溶于2 0 m l c h c b 滴 入体系，加热至回流状态反应l 小时；反应液用5 h c l 水溶液洗 涤；分液，有机相用5 n a h c 0 3 水溶液洗至中性；有机相用无水 n a z s 0 4 干燥4 小时，抽滤，滤液战压蒸馏脱去溶剂，放置过夜，析 出晶体：苯：正己烷= 1 ： 1 溶液重结晶，得( c o ) 2 p ( o ) n i 口h ，白 巴晶体，m p ：8 5 - 8 6 ，产率：3 0 8 5 ；( c h z o ) z p ( o ) n h ( 3 一c h 2 ) p h ， 白色晶体，m p ：1 1 5 - 1 1 6 。 ( 5 )n 苄基芳胶的翻备： 5 0 0 m l 三颈烧瓶中，加入3 5 删，3 5 f n l 水和苯胺1 _ 3 3 m o l ，搅 拌充分，井温至9 0 9 5 ；滴入新蒸的p h c h 2 c i ( 1 7 7 - 1 7 9 ) ，继续 加热反应1 小时；冷却，抽滤，滤液用5 0 m l 饱和食盐水溶液分两 次洗涤；分液漏斗分液，取有机相用无水n a 2 s 0 4 干燥3 小时：抽 滤，痣进行减压蒸馏；弃去8 1 1 2 m 地以前的笨胺馏分；收集 摊中桶范弋学j i 士学垃论文 1 7 0 - 1 7 9 c 1 2 m m h g 馏分：加入5 m l 石油醚，析出大量白色固体： 氦仿与石油醚的混合溶剂作重结晶试刑进行重结晶，制得中阃体 p h n h c h 2 p h 白色晶体，m p ：3 4 - 3 6 ，产率：8 5 ：同法制备：( 2 c 1 ) p h n h c h 址p h , 白色固体，1 4 2 - 1 4 2 c 2 m m h g 馏份产率7 8 ： f 3 一c i ) p h n h c h 2 p k色液体，1 6 2 1 6 4 2 m m h g 馏份产率7 3 。 ( 6 ) ( 取代) 苯甲酰胺的合成： 5 0 0 r a l 三颈烧瓶中加入2 5 0 m l ( d = o 8 8 9 | ，m 1 ) 氨水；在冰一盐浴冷 却，机械搅拌下，滴入邻氯苯甲酰氯6 2 9 ，滴抽过程中温度保持在 0 - 5 ，4 5 m i n 滴完，然后继续反应3 0 m i n ；抽滤，所得固体用水冲 洗至中性，自然风干，得邻氯苯甲酰胺白色晶体3 6 ，产率6 7 ， m p ：1 4 1 1 4 2 ；同法制得苯甲酰胺：白色晶体产率4 5 ，m p ：1 2 7 1 2 8 。 ( 7 ) 芳酰基异氰酸鹏的合成“： l o o m l 干燥的三颈烧瓶申，加入邻氯苯甲酰腠3 9 ( 0 0 1 9 3 m 0 1 ) 和1 5 m l 脱水二氯乙烷，5 m l 注射嚣抽取( c o c l ) 22 2 m l ( 0 1 2 5 m 0 1 ) 迅速加入上述溶液，反应剧烈，放出大量h c i 气体，3 0 m i n 后反应 丑穗，升温回流2 小时；减压排尽h c i 气体