（有机化学专业论文）βcd的醚化改性及其包含农药福美双的研究.pdf

p - c d 的醚化改性及其包合农药福美双的研究 摘要 福美双是我国农业生产中的常用广谱抗菌药物。但是长时间、大剂量 地施与，易造成药物在环境中蓄积，导致残留超标、环境污染、入畜中毒 等严重后果。因此，提高利用率，降低施与剂量和毒性成为其满足现代化 农业要求的当务之急。要达到上述要求，必须改变传统的制剂类型，寻求 新的药物剂型。 近年来，人们注意到环糊精( c d ) 对药物具有包合作用，能与药物形成 药物环糊精包合物，以此改善药物溶解性，提高药物稳定性等。目前应用 最广泛的环糊精是i b - c d 。但是，p c d 溶解性不好；同时，在农药剂型应 用过程中i b - c d 不具有阳离子吸附性，不能v , 很z 好地铺展并吸附在土壤、纤维 上，限制了其应用。所以有必要对i b - c d 进行修饰与改造。 基于以上考虑，本文针对i b - c d 分子葡萄糖单元上的羟基活性，利用醚 化剂n ( 2 ，3 环氧丙基) 三甲基氯化铵( g t a ) 将其羟基醚化。以取代度 为评价指标，通过优化反应时间、反应温度、配料比、催化剂用量四项反 应条件，制得b - c d 的衍生物高取代度的醚化p 环糊精( 醚化i b - c d ) 。 使 b - c d 溶解度增大，分子具有阳离子吸附性。采用了红外光谱、核磁共振 碳谱、氢谱、x 射线衍射对醚化p 环糊精进行了表征。选用了饱和水溶液 包合法对福美双客体分子进行包合，得出最佳的包合工艺。探讨了包合时 问、包合温度、搅拌速率以及用料配比的因素对于包合率的影响。采用x 射线衍射、差热扫描对包合产物进行了分析表征。 论文首先研究了从i b - c d 制备g t a 醚化i b - c d 的最佳工艺条件，利用 凯氏定氮法计算出产物的取代度，醚化反应最优工艺条件为温度控制在7 5 ，反应时间5 h ，反应物料质量比m ( g t a ) ：m ( 1 3 c d ) = 6 5 ：l ， n a o h 质量分数为1 6 时，反应所得醚化p 环糊精产品取代度在9 5 ，反应效率 可达到2 0 。继而通过葡聚糖凝胶过滤纯化样品，产率约为6 2 5 2 。测定 并讨论了产物的溶解度，与同条件下的i b - c d 溶解度进行了比较，发现相同 温度条件下，醚化t b - c d 的溶解度比i b - c d 增大一倍。 i b - c d 包合法主要是利用i b - c d 或者i b - c d 衍生物的环状分子空腔，根 据被包合分子的极性以及空间大小有选择性的包合。本文以连续递变浓度 法测定了包合摩尔比。通过紫外可见分光光度测定标准曲线法对包合物进 行了检测，以福美双包合率评价包合工艺，对影响醚化p c d 包合的主要因 素进行正交分析，得到最佳包合工艺条件为醚化1 3 c d 与福美双用量比例 为1 4 ：0 4 ( g ：蓟，包合温度为3 0 ，包合时间为2 h ，搅拌速度为2 0 0r r a i n 。通 过x 射线衍射图和d s c 曲线对包合物进行了表征，说明了包合物的形成。 本文通过制备福美双醚化1 3 c d 包合物这一缓释制剂中间体，为下一 步制备新型福美双缓释农药制剂提供了实验基础和理论支持。 关键词：醚化d - 环糊精，取代度，化学合成，福美双，包合物 r es e r c ho nt h ee t h e r i f i c a t i o n m o d i f i c a t i o no f p - c da n d i n c l u s i o no ft h e t h i r a ma g i u c u l t u r a lc h e m i c a l s i n t e r m e d i a t e a b s t r a c t t h i r a mi sc o m m o n l yu s e da sb r o a ds p e c t r u ma n t i b i o t i c smo u rc o u n t r y s a g r i c u l t u r a lp r o d u c t i o n b u t t h el o n gt i m ea n dl a r g ed o s eu s ew i l lc a u s e d i s a s t r o u sr e s u l t ss u c ha st h em e d i c i n es t o r eu pf o rt h ee n v i r o n m e n t ，r e m a i n s e x c e e d i n gt h ea l l o w e df i g u r e ，t h ee n v i r o n m e n t a lp o l l u t i o n ，t h eh u m a na n d a n i m a l sb ep o i s o n e da n ds oo n t h e r e f o r e ，i n c r e a s i n gt h eu r i l i z a t i o nr a t i o ， r e d u c i n gt h ed o s a g ea n dt h et o x i c i t yh a sb e c o m ea nu r g e n c yt os a t i s f yt h e m o d e r n i z e da g r i c u l t u r e t om e e tt h ea b o v er e q u i r e m e n t s ，t h et r a d i t i o n a l p r e p a r a t i o nt y p e sm u s tb ec h a n g e d ，t u m i n g t os e e kf o rt h en e wm e d i c i n ef o r m i nr e c e n ty e a r s ，p e o p l eh a v en o t i c e dc dh a st h ei n c l u s i o nf u n c t i o no n m e d i c i n e s ，w h i c hc a nf o r mm e d i c i n e - c y c l o d e x t r i ni n c l u s i o nc o m p l e xw i t l lt h e m e d i c i n e ，t h u sc a ni m p r o v et h em e d i c i n es o l u b i l i t y ，i n c r e a s et h e m e d i c i n e s t a b i l i t ye t c a tp r e s e n t ，t h em o s tw i d e l yu s e dc y c l o d e x t r i ni sj 3 - c d ，b u ti t s s o l u b i l i t yi sn o tg o o d ；a tt h es a m et i m e ，i b - c dd o e sn o th a v et h ep o s i t i v ei o n a d s o r b a b i l i t yi nt h ea g r i c u l t u r a lc h e m i c a l sa p p l i c a t i o np r o c e s s ，i tc a n n o ts p r e a d o u ta l lo v e rw e l la n da d s o r bo nt h es o i la n dt h et e x t i l ef i b e r , h e n c e ，h a sl i m i t e d i t sa p p l i c a t i o n t h e r e f o r e ，i ti sn e c e s s a r yt oc a r r yo nt h eb e a u t i f i c a t i o na n dt h e t r a n s f o r m a t i o no f1 3 - c d b a s e do nt h ea b o v ec o n s i d e r a t i o n ，i nv i e wo f1 3 一c dm o l e c u l a rg l u c o s eu n i t o nh y d r o x y la c t i v e n e s s ，t h i sa r t i c l eu s ee t h e r i f y i n ga g e n tn - ( 2 ，3 - e p o x yp r o p y l ) t h r e em e t h y la m m o n i u mc h l o r i d e ( g t a ) e t h e r i f i c a t i n gi t sh y d r o x y l t a k et h e s u b s t i t u t i o nv a l u ea st h ee v a l u a t i n gi n d e x , t h r o u g hf o u rr e s p o n s ec o n d i t i o n so f o p t i m i z a t i o n r e a c t i o nt i m e ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，i n g r e d i e n tr a t i o ，c a t a l y s t a m o u n t ，p r e p a r i n gi b - c dd e r i v a t i v e - - h i g hs u b s t i t u t i o nv a l u ee t h e r i f i c a t i o np c y c l o d e x t r i n t h u sm a k i n gt h e1 3 - c ds o l u b i l i t yi n c r e a s e ，t h em o l e c u l eh a st h e p o s i t i v ei o na d s o r b a b i l i t y u s i n gt h ei n f r a r e ds p e c t r u m ，t h en u c l e a rm a g n e t i c r e s o n a n c ec a r b o ns p e c t r u m ，t h eh y d r o g e ns p e c t r u m ，t h ex - r a yd i f f r a c t i o nt o m c a r r yo nt h ea t t r i b u t et ot h ee t h e r i f i c a t i o np c y c l o d e x t r i n s e l e c t i n gt h e s a t u r a t e dp e r o x i d ei n c l u s i o nm e t h o d st oi n c l u d et h et h i r a mo b je c tm o l e c u l et o o b t a i nt h eb e s ti n l u s i o nc r a f f w o r k i ta l s od i s c u s s e dt h ei n c l u s i o nt i m e ，i n c l u s i o n t e m p e r a t u r e ，a g i t a t i o ns p e e da n di n g r e d i e n t sp r o p o t i o ne t c f a c t o r si n f l u e n c eo n i n c l u s i o nr a t e i tu s e dt h ex r a yd i f f r a c t i o n ，t h ed i f f e r e n c eh o ts c a n n i n gt o a n a l y z e t h ei n c l u s i o nc h a r a c t e r i s t i c s t h ep a p e rf i r s ts t u d i e dt h eb e s tt e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n st oe t h e r i f yf r o m j 3 - c dp r e p a r a t i o ng t a t o1 3 - c d ，u s i n gt h ek e l v i nf i x a t i o no fn i t r o g e nt o c a l c u l a t et h es u b s t i t u t i o nv a l u eo ft h ep r o d u c t ，t h em o s ts u p e r i o rt e c h n o l o g i c a l c o n d i t i o n sf o re t h e r i f i c a t i o ni st oc o n t r o lt h et e m p e r a t u r ea t7 5 c ，r e a c t i o nt i m e 5 h ，r e a c t i o nm a t e r i a lw e i g h tr a t i om ( g t a ) ：m ( p c d ) = 6 5 ：1 ，t h en a o h w e i g h tp e r c e n t a g e i s 1 6 ，r e s p o n d e d t h a tt h eo b t a i n e d e t h e r i f i c a t i o n l 3 一 c y c l o d e x t r i np r o d u c ts u b s t i t u t i o nv a l u ei n9 5 ，r e a c t i o ne f f i c i e n c yc a na c h i e v e 2 0 s u b s e q u e n t l yt h r o u g ht h eg l u c o s a ng e lt of i l t r a t et h ep u r i f i e ds a m p l e ，t h e p r o d u c t i o nr a t ei sa p p r o x i m a t e l y6 2 5 2 m e a s u r e da n dd i s c u s s e dt h ep r o d u c t s o l u b i l i t y , c o m p a r e dw i t h t h ei b - c d s o l u b i l i t y u n d e rt h es a m ec o n d i t i o n ， d i s c o v e r e dt h a tu n d e rt h es a m et e m p e r a t u r ec o n d i t i o n ，t h ee t h e r i f i c a t e dp c y c l o d e x t r i ns o l u b i l i t yi n c r e a s e so n et i m et h a to 邛一c d p c y c l o d e x t r i ni n c l u s i o nm e t h o di su s i n gt h er i n g l i k em o l e c u l a rc a v i t yo f 1 3 一c y c l o d e x t r i no rp c y c l o d e x t r i nd e r i v a t i v e ，s e l e c tt oi n c l u d ea c c o r d i n gt ot h e p o l a r i t yo ft h ei n c l u d e dm o l e c u l e sa n di t ss p a t i a ls i z e t h i sa r t i c l ed e t e r m i n e d t h ei n c l u s i o nm o l er a t i o nb yc o n t i n u a lp r o g r e s s i v ec h a n g ed e n s i t yl a w , c a r r i e d o nt h ee x a m i n a t i o no ni n c l u s i o n c o m p l e xt h r o u g h u l t r a v i o l e to b v i o u s s p e c t r o p h o t o m e t r ys t a n d a r d t u n el o n g b a s em e t h o d ，e v a l u a t e dt h ei n c l u s i o n c r a f ta c c o r d i n gt ot h et h i r a mi n c l u s i o nr a t e ，c a r r i e do nt h eo r t h o g o n a la n a l y s i s o na f f e c t i n gt h ee t h e r i f i c a t i o no fp c y c l o d e x t r i n ，o b t a i n e dt h eb e s ti n c l u s i o n t e c h n o l o g i c a lc o n d i t i o n s ，t h ee t h e r i f i c a t i o n - p c y c l o d e x t r i n a n dt h et h i r a m a m o u n tu s e dp r o p o r t i o ni s14 ：0 4 ( g ：g ) , t h ei n c l u s i o nt e m p e r a t u r ei s3 0 0 c ，t h e i n c l u s i o nt i m ei s2 h ，t h em i x i n gs p e e di s2 0 0r m i n t h ep a p e ri l l u s t r a t e dt h e i n c l u s i o nc o m p l e xt h r o u g ht h ex b e a md i f f r a c t i o np a t t e r na n dt h ed s cc u r v e ， e x p l a i n e di n c l u s i o nc o m p l e xf o r m a t i o n t h r o u g hp r e p a r a i n gt h es u s t a i n e dr e l e a s e i n t e r m e d i a t eo ft h i r a m e t h e r i f i c a t i o n1 3 - c di n c l u s i o nc o m p l e x ，t h i sp a p e rh a sp r o v i d e dt h ee x p e r i m e n t i v f o u n d a t i o na n dt h et h e o r ys u p p o r tf o r t h en e x ts t e po np r e p a r a t i o no fn e wt h i r a m s u s t a i n e dr e l e a s ea g r i c u l t u r a lc h e m i c a l s k e yw o r d s ：e t h e r i f i c a t i o np c y c l o d e x t r i n ，s u b s t i t u t i o nv a l u e ，c h e m i c a l s y n t h e s i s ，t h i r a m ，i n c l u s i o nc o m p l x v p - c d 的醚化改性及其包合农药福美双的研究 原创性声明及关于学位论文使用授权的声明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本 论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方 式标明。本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 i- 论文作者签名：这。区 日 期：至q q 生旦 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解陕西科技大学有关保留、使用学位论文的规 定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和 电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权陕西科技大学可以将 本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采 用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。同时 授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论 文全文数据库，并通过网络向社会公众提供信息服务。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名： 迭童。导师签名：隘) 型塑! 细期：窒q q 仝生么刍 i b - c d 的醚化改性及其包合农药福美双的研究 1 绪论 1 1 问题提出和研究意义【l 】 农药( p e s t i c i d e s ) 主要是指用来防治危害农业生产的有害生物( 害虫、害螨、线虫、 病原菌、杂草及鼠类) 和调节植物生长的化学药品，但通常也把改善有效成分物理、化 学性状的各种助剂，如铺展剂，润湿剂等包括在内。对于农药的含义和范围，不同的时 代、不同的国家和地区有所差异。如美国，早期将农药称之为”经济毒剂”( e c o n o m i c p o i s o n ) ，欧洲则称之为”农业化学品”( a g r o c h e m i c a l s ) ，还有将农药定义为”除化肥以外 。的一切农用化学品”。以前，农药的定义和范围偏重于强调对害物的”杀死，但8 0 年代 以来，农药的概念发生了很大变化。今天，我们并不注重”杀死”，而是更注重于“环境 和谐。 随着产业结构调整、气候变化、栽培方式、农药残留超标等因素影响的逐步深入， 农业对农药提出的新要求越来越多。目前农药的变化明显滞后，远远满足不了农业结构 调整的需要。农药制剂的基本要求应该是“有效、稳定 。有效指在环境中施与一定的 药物，能最大限度的降低植物的病虫害程度，一种农药制剂的有效性是其最基本的价值 要求。稳定系指药物在环境中的稳定性。药物若分解变质，或随着降水、风蚀等因素的 流失，不仅可使药效降低，甚至产生环境毒副作用，故农药制剂的稳定性对保证制剂安 全有效是非常重要的。 传统的施药方法不能避免因风吹、日晒、雨淋而造成的农药流失和分解，流失的农 药不仅会流入江河湖泊，还会通过渗移( l e a c h i n g ) 污染地下水源，流失到水源中的农药 通过蒸发、蒸腾，飘到大气之中，飘动的农药又被空气中的尘埃吸附住。并随风扩散。 造成大气环境的污染。大气中的农药，又通过降雨，这些农药又流入水里，从而造成水 环境的污染，对水生生物( 如鱼、虾) ，特别是人、畜造成危害。绝大多数农药是无选 择地杀伤各种生物的，其中包括对人们有益的生物，如青蛙、蜜蜂、鸟类和蚯蚓等。这 些益虫、益鸟的减少或灭绝，实际上减少了害虫的天敌，会导致害虫数量的增加。而影 响农业生产。同时，流失到土壤中的农药，也会造成土壤板结。残留的农药会进入植物 体内，甚至会通过食物链进入人体，从而对人类健康和生态环境构成严重威胁。由于杀虫 剂、除草剂一般为脂溶性的，其杀虫效果往往因铺展不好而降低。与此同时，高毒农药 的大量长期使用，带来人畜中毒，农产品农药残留超标，引起慢性中毒，损害人体器官， 甚至引起多种疾病，严重威胁广大人民群众的生命健康。 为此，农药的大量使用已引起广泛的警觉和关注。环境意识、资源保护、使用成本 及自身安全都促使人们去研制高效、低毒、低残留的农药新品种，探讨能够改善农药施 陕西科技大学硕士学位论文 用效果、减少危害性的使用新技术，例如生物农药、控释缓释技术、超低容量喷雾技术 等。 未来几年中国农业生产每年需要农药均在3 0 3 5 万吨。随着人们生活水平及环境意 识的提高，高毒有机磷杀虫剂将逐步淡出市场，绿色农药将成为新观念和新潮流。高效、 低毒、低残留是农药产业的发展方向，主要包括两大类一高效、低毒的化学农药和生 物农药。因此，我们可以将未来农药定义为”生物合理农药( b i o r a t i o n a lp e s t i c i d e s ) ， 理想的环境化合物”( i d e a le n v i r o n m e n t a lc h e m i c a l s ) 、”生物调节剂”( b i o r e g u l a t o r s ) 。 抑虫剂 ( i n s e c t i s t a t i c s ) 。”抗虫剂( a n t i i n e c ta g e n t s ) 、”环境和谐农药”( e n v i r o n m e n t a c c e p t a b l ep e s t i c i d e s 或e n v i r o n r n e n t f r i e n d l yp e s t i c i d e s ) 等。尽管有不同的表达，但今后 农药的内涵必然是”对窖物高效，对非靶标生物及环境安全”。未来安全、高效、经济和 使用方便的农药产品将成为市场的主流产品，绿色环保是农药行业发展的要求。 农药新剂型与农药新品种相比，在相同的效价下，前者的研制开发费用低于后者， 因而农药控释缓释技术已受到广泛的关注，研究成果正日益增多。 所以，增加农药的稳定性以及降低有毒农药的使用剂量已经引起人们的广泛关注， 成为农药药剂学研究的重要课题之一。寻求安全、有效地改善药物稳定性的方法是农药 药剂学研究非常有意义的课题，这一课题的深入研究，将会指导农药剂型的改造和新剂 型的开发，开拓新型药用辅料市场，带来良好的经济效益。 1 2 国内外研究现状 自1 9 7 4 年美国的p e n n w a l t 公司推出微胶囊化甲基对硫磷以来，缓释技术在受到广泛 关注，相继有2 0 多个商品问世。其主要通过化学与物理两种作用 2 1 ，利用有机聚合物 对药物进行处理。化学法主要是微囊界面聚合法，其特点是缩聚反应发生在互不相溶的 两相界面上，反应在常温下便可迅速进行，对反应物纯度和原料配比要求不严，工艺条 件较简单。但是囊皮材料价格昂贵，制剂费用较高，经济上尚缺乏竞争力。物理法主要是 利用有机高分子或天然高分子对药物进行包裹、掩蔽、吸附处理。其包膜材料主要有： 天然高分子类，如天然橡胶、纤维素、木质素、淀粉和壳聚糖等。此类材料来源广， 易降解，对环境友好，但控释性能差；合成高分子类，如热塑性聚烯烃类聚乙烯等、 热固性树脂脲醛树脂等。此类材料包膜厚度可控、弹性好，对土壤条件敏感度差，养分 扩散可由聚合物的化学性质控制，但是材料价格高，分解缓慢，易污染环境。半合成 高分子，指经过改性后形成的一类高分子，如乙基纤维素等。此类材料成本低、具有双 向调控释放作用，应用前景广阔。 1 2 1c d 简介 环糊精( c y c l o d e x t r i n ，c d ) 发现于1 8 9 1 年，由v i l l i e r s 首次从芽孢杆菌属淀粉杆 菌的1 蚝淀粉消化液中分离得到3 9c d 【2 捌。直到1 9 4 8 年才认识到它的筒状分子内部可 2 p - c d 的醚化改性及其包合农药福美双的研究 以包裹多种适当大小的疏水性物质，可用于医药、食品、轻工、化工以及农业多个方面。 环糊精是种中空的笼状化合物，外表面亲水而内表面疏水。与此相对应，在环糊精内 部( 圆筒内) 就成为憎水性，这种憎水性内腔可与很多物质结合形成复合物，大大减少 了这些物质同周围环境的接触，从而起到保持这些物质的稳定和改变其物理化学性质的 作用。因而它广泛用于食品、医药化工、日用化工、农药、兽药、新材料等行业，起到 提高产品品质和档次的作用，是一类高技术生物化工产品。 c d 是由椅型构象的b 吡喃葡萄糖通过0 l - ( 1 ，4 ) 糖苷键连接而成的环状寡糖。常 见的，c d 有a - c d 、 5 - c d 、7 - c d 三种，分别由6 、7 、8 个葡萄糖分子链接构成【4 】。其 基本性质如表1 1 ，根据原子的空间排布规律，少于6 个链节将不能形成环状，另外链 节数目大于8 的c d ( 包括9 、1 0 、1 1 、1 2 、1 3 ) 都已经被发现。 5 - c d 是一种无臭、微带甜味、无毒、可食用的白色结晶粉末，由7 个椅型构象的 b 吡喃葡萄糖通过小( 1 ，4 ) 糖苷键连接而成 4 1 。它的化学结构如图1 1 所示。 图1 11 3 - c d 的化学结构 f i gl lc h e m i c a ls t r u c a u o f p - c d 表1 1 各种c d 的一般性质 t a l b l 1p r o p e r t i e so f c d a - c d p - c dy - c d 葡萄糖片段数 678 分子量 9 7 21 1 3 51 2 9 7 空腔体积( m l m 0 1 ) 1 7 42 6 24 7 2 比旋光度。1 5 01 6 21 7 7 从表1 1 中我们可以看到，三种c d 的空腔内径及物理性质有很大差别。通常情况 下，c d 分子中一个葡萄糖单元上的2 一o h 易与相邻葡萄糖单元上的3 一o h 形成氢 陕两科技大学硕士学位论文 键。在j b - c d 中，整个分子较大一端的羟基可形成首尾相接的分子内氢键：在a c d 中， 因为有一个葡萄糖单元处于扭曲的位置，整个分子只能形成四个氢键；在1 - c d 中，整个 分子由8 个葡萄糖单元组成，结构较松散，分子内的氢键作用也相对较弱。i b - c d 分子 内的氢键强于a c d 和i - c d 。这种氢键结构导致了j b - c d 在三个常见的环糊精分子溶解 性较差，其水中溶解度( 1 0 0 m l ，室温) 大约为1 8 9 ，q - c d 和3 - c d 大约为1 4 9 和2 3 9 ，p c d 的溶解度限制了其在包合物制备上的应用。 c t - c d 、j b - c d 、，- c d 环糊精的葡萄糖单元其结构相同，类似于淀粉，由a ( 1 ，4 ) 糖苷键连接而成。以1 3 - c d 为例，人为的将葡萄糖单元上的6 个碳进行编号，( 见图1 2 ) 并结合i b - c d 的化学结构图，不难看出在i b - c d 分子中每个葡萄糖单元5 、6 号碳位于j 3 - c d 分子的一端，2 、3 号碳位于b c d 的一端，由于化学键键角的作用，形成一个中空的， 一端大，一端小的桶状结构。对于空腔体积来说，a - c d 分子腔内径稍小，而7 - c d 虽 然也可用于包合很多药物，但价格昂贵，也限制了它的应用。i b - c d 空洞大小适中，目 前，在药剂学中主要应用环糊精材料的是j b - c d 及其相关衍生物。 a h 一。h h 图1 - 2b - c d 葡萄糖单元的化学结构 f i g1 - 2 c h e m i c a ls n l l c t l l r eo fj 3 - c d 4g l u c o s es e c t i o n 2 0 世纪7 0 年代以后，c d 及其衍生物的相关研究进入到快速发展阶段，人们阐述 了大量c d 重要衍生物的药理、毒理及其在药剂学中的应用。到目前为止，c d 类药用 辅料在药剂学中主要取得了如下几个方面应用【5 】= 被包合药物分子的稳定性改进；提高 水溶性差的药物的溶解性；防止香气物质和挥发性药物的挥发；掩盖使人厌恶的味道和 气味；减轻药物对机体的刺激，作为缓释和靶向制剂载体，提高药物生物利用度等。经 化学法等方法修饰为环糊精的衍生物( 改性糊精) ，环糊精及其衍生物可将药物盛入自 己的杯状空腔内，增加药物的稳定性，防挥发、升华，防氧化、防光分解、防化学介质 分解等；提高药物的生物利用度，减少毒副作用。 4 p c d 的醚化改性及其包合农药福美双的研究 我国c d 的研究是建立在国外所取得的相关理论基础上的，1 9 5 0 年我国淡家林等 已研究了产酶的细胞软腐芽孢杆菌。1 9 8 0 年后，他们对利用嗜碱杆菌生产环糊精葡萄 糖转位酶进行了研究，得到了以d c d 为主，a - c d 和p c d 产量较少的产物。1 9 8 4 年 1 2 月，工业生产试验通过鉴定。2 0 世纪7 0 年代末，中国科学院兰州化学物理研究所、 微生物研究所及江苏食品发酵研究所、陕西礼泉化工实业先后开展了c d 生产和c d 衍 生物的生产研究工作。但从总体来看，还处于前期摸索阶段，很多理论不完善，一些重 要的c d 衍生物还不能工业化生产，或者生产成本太高，许多c d 衍生物如磺丁基醚 i b - c d 目前主要还是依靠进口。 对天然环糊精进行改性的目的主要是使其具有易黏附、铺展、缓释等更优良的性质， 提高其应用效果。用改性后的环糊精对农药进行包合处理，可以达到控制农药的释放速 度，提高农药生物利用度、降低残留农药的毒副作用、促进土壤环境中有机磷降解的目 的。本研究拟合成的i b - c d 衍生物，与其他衍生物相比，应具有水溶解性好、阳离子性 强等特点。而对醚化i b - c d 和醚化i b - c d 的包合物研究，国内还处于起步阶段，仅见少 数合成的相关报道【2 5 1 ，本文所选的客体分子模型一一福美双未见与i b - c d 及其衍生物的 包合研究工作报道。由于醚化i b - c d 所具有的阳离子吸附特性，醚化p c d 还可应用于 抗菌纺织品、功能性纸张的研发。 1 2 2 醚化剂g t a 简介 环氧丙基三甲基氯化铵( 2 ，3 - e p o x y p r o p y l t r i m e t m a m m o n i u m c m o r i d e ，g t a ) ，常温下 为白色固体，易溶于水，在空气中既能吸水融化，微溶于甲醇、乙醇，不溶于有机溶剂。 c h 2 _ _ - _ - c hc h 2 n + ( c h 3 ) 3 c i - o 图1 - 3g t a 的化学结构 f i g1 - 3c h e m i c a ls t r u c t u r eo f g t a 从化学结构来看，环氧丙基三甲基氯化铵分子中含有不稳定的环氧丙基，遇水易分 解。 传统的醚化剂3 氯- 2 羟丙基三甲基氯化铵( c h p t m a ) 活性差，反应中需投入大量的 碱，而且反应效率低。杨建洲【6 j 等人采用过量的环氧氯丙烷与三甲胺合成g t a 。 1 2 3 环糊精衍生物的研究现状 环糊精改性的途径主要有化学法和酶法 7 1 。化学改性是利用环糊精洞穴外的醇羟基 进行醚化，酯化，氧化，交联等化学反应，改性后的环糊精称为环糊精衍生物：酶法改 性是通过酶的作用将麦芽糖基等与环糊精以洳( 1 ，6 ) 糖苷键相连，改性后的环糊精称 为分支环糊精。近年来，环糊精的改性研究已获得很大的进展，化学改性的产品在药剂 陕西科技大学硕士学位论文 学、食品学、色谱学、纺织学上都有着广泛的应用。甲基化、羟丙基化环糊精已有商业 化生产，h p b c d 已被美国药典收录为注射用辅料。 环糊精的改性主要集中在b 环糊精的衍生物上，已得到的p 环糊精的衍生物例如 羧甲基p 环糊精( c m e b - c d ) 、硫代肛环糊精( s i b - c d ) 、乙基争环糊精，包括二乙基b - 环糊精( d e p c d ) 、- - 7 _ , 基p 环糊精( t e b - c d ) 、甲基p 环糊精、羟乙基p 环糊精、羟 丙基d 环糊精( h p p c d ) ，不同取代度的磺丁基醚p 环糊精等【8 】。余静【9 】等综述了不同 性质的环糊精衍生物及其制备方法。 在国外，随着研究的深入，人们发现 b - c d 在水中溶解度不够大，且不可用于非胃 肠道给药途径的药物制剂特别是注射剂中，否则可造成较强的血液毒性和损伤性肾毒 性，其肾毒性来源于1 3 - c d 在肾小管中与胆固醇形成络合物沉淀和针状结晶。因此，基 于溶解度、易包合性和用药安全性方面的考虑，对1 3 - c d 进行了一系列的结构修饰与改 造【n 1 2 1 。在大量的改造后的衍生物中，环糊精衍生物被分为五类：( 1 ) i b - c d 的各种甲 基化与烷基化物，例如乙基b 环糊精和甲基化p 环糊精；( 2 ) 羟烷基化i b - c d ：代表产 物有2 羟丙基d 环糊精；( 3 ) 支链1 3 - c d ：麦芽糖基环糊精和6 二麦芽糖基环糊精；( 4 ) 羧基1 3 - c d 及其衍生物：如羧甲基p c d ；( 5 ) 磺烷基醚f l - c d ，如不同取代度的磺丁基 醚p 环糊精。 其中有许多有关醚类环糊精衍生物的报道t e r a b e 1 2 】首次使用带正电荷的环糊精 6 ( 3 氨基乙基) 氨基】6 脱氧基p 环糊精( a e a 1 3 c d ) 分离了丹酞化氨基酸。h a y n e s 0 3 等 人合成了一种新的带正电的c d 衍生物e t - n h p c d 。g e l e v e m 【1 4 j 合成了带正电的 b c d 衍生物h m d c d 。n e l l e sg 等人【1 5 】成功制备了具有阳离子吸附性的磺酰基醚化环 糊精。z r i e 1 6 】用2 氯乙醇和环氧异丁烷制备了羟乙基和2 羟基异丁基p 环糊精。 在国内，环糊精及其衍生物的研究早已经成为热点。 熊晓莉【1 7 】等综述了环糊精衍生物包合技术研究进展。温会涛【1 8 】等人合成了环糊精 醛类衍生物并研究了其对肌酐的吸附作用。张慧容【1 9 】等分别对改性糊精从性质到部分农 药化学成分的包和进行了研究。王亚副2 0 】等人综述了b 环糊精的重要衍生物羟丙基b 一环糊精在药剂学中的应用。刘风兰【2 l 】对b 环糊精及其衍生物在中药方面的应用进行 了总结。 利用环糊精的疏水空腔生成包络物的能力，可使食品工业上许多活性成分与环糊精 生成复合物，来达到稳定被包络物物化性质，减少氧化、钝化光敏性及热敏性，降低挥 发性的目的，因此环糊精可以用来保护芳香物质和保持色素稳定。环糊精还可以脱除异 味、去除有害成分。张元超瞄】等综述了环糊精的主要改性方式和在食品学主要应用研究 进展，谭静 8 1 等针对环糊精及其衍生物在食品领域中的应用进行了探讨。 环糊精在环保上的应用是基于其能与污染物形成稳定的包络物，从而减少环境污 6 1 3 - c d 的醚化改性及其包合农药福美双的研究 染。其特有的分子结构可用于生物法处理工业废水。杨自明团】等综述了环糊精及其主要 衍生物在环境科学中的应用 杨欣欣【冽等探讨了环糊精及其衍生物在气相色谱中的应用进展。钱锦文【2 5 】等人采 用w i l l i a ms o n 液相合成法反应以氯化苄作为醚化剂对d 环糊精进行醚化，用元素分析 的手段测定其取代度。 在纺织学方面使用环糊精能够显著降低染料的初始上染速率，提高匀染性及纤维的 着色量。王俊华【2 6 】等研究了b - c d 磺化改性后，在酸性条件下可与羊毛以离子键形式结合 而上染，应用于羊毛芳香整理。刘宏光【2 7 】等将p 环糊精衍生物( s c d ) 应用于棉织物免 烫整理，以降低棉织物的损失。谢伯泰【2 8 】等利用氯三嗪b 环糊精整理的织物开发功能性 服饰。王春梅【2 9 】等综述了环糊精在染整加工中的应用。 自c a e s a r 3 0 等发现碱催化无溶剂法( 干法) 制备阳离子淀粉以来，许多更简便、污 染更小的干法制备醚化淀粉方法被开发出来，由于环糊精是由淀粉转化而来，两者的结 构单元相同，因此有可能将淀粉干法醚化技术应用于醚化环糊精的制备之中。而干法制 备醚化环糊精将可以有效避免液相反应产品的多步纯化精制问题，缩短合成路线，降低 生产成本。苏苑1 7 j 等提出了将阳离子化试剂n ( 2 ，3 环氧丙基) 三甲胺盐( 2 ， 3 - e p o x y p r o p y l t r i m e t h l a m m o n i u m c h l o d d e ，g t a ) 接枝到p 环糊精上，将产生一类新型的含 氮阳离子型p 环糊精的设想，并综述了阳离子环糊精在造纸中的应用。环糊精醚化后具 有阳离子性，不但水溶性增强，且在保持包结性的同时可与阴离子基质体系产生作用。 醚化i b - c d 与醚化淀粉和其他环糊精的衍生物的合成方法相似，但对取代度测定及 取代位置的研究未见有深入报道，同时对其作为包合材料的研究也未见有报道。因此， 探索不同取代位置及不同取代度的醚化b c d 的合成及其对药物包合性能的影响，成为 我们关注的热点。作为一种新型的辅料，带正电荷的醚化p c d 具有其他环糊精衍生物 无可比拟的优点