（有机化学专业论文）微波辅助和常规条件下水相碳氮偶联反应的研究.pdf

中山大学硕士学位论文 微波辅助和常规条件下水相碳氮偶联反应的研究 专业：有机化学 硕士：马彦 导师：万一千副教授 摘要 本文研究了微波辅助和常规条件下水相体系中取代溴苯和碘苯与胺类( 苄胺 类、苯胺类、环状二级胺、短链一级脂肪胺) 之间的偶联反应。本文创新之处在 于找到了一种水溶液中铜催化碳氮偶联反应的有效配体二环己基草酰二腙 ( b c o ) 。以b c o 为配体，多种铜源都能有效的催化水相中的碳氮偶联反应，而 尤以c u o b c o 体系的催化效果最好。 以对甲氧基溴苯与苄胺的反应为模型反应，我们对各种反应条件对反应的 影响进行了进一步的优化，并得到了最优化反应条件：c u o ( 2 5 ) 为催化剂， b c o ( 5 0 m 0 1 ) 为配体，氢氧化钾( 2 e q u i v ) 为碱，四正丁基溴化铵( t b a b ) ( 1 e q u i v ) 为相转移催化剂，水作溶剂，微波照射( m w ) 时问为5 分钟，温度为1 3 09 c 。使 用该条件，对带有不同取代基的溴苯、碘苯和胺类( 苄胺，苯胺，短链一级脂肪 胺，环状二级胺) 的反应进行研究。结果显示，对于大多数反应底物都能得到较 高的产率，尤其是与苄胺的反应产率在5 0 8 2 。实验结果表明，带有吸电子 取代基的溴代苯的反应产率比带有推电子取代基的溴代苯低，这可能是由于碱性 水溶液中，吸电子基取代的溴代苯更易发生水解反应从而降低了反应的产率。此 外，在其他条件不变的情况下，采用普通油浴加热、回流6 1 2 个小时，也能得 到较为满意的结果。本文在微波辅助条件下合成了十八种化合物，在常规条件下 合成了八种化合物，所得到的所有化合物的结构都通过了核磁共振( 1 h n m r ) 和质 谱( e s i m s ，f a b m s ) 的确定。 纩v x + m r x 一 r = o m e p - m e m e o e t ，h ，c l ，c f 3 ， n 0 2 ，c n = b r i t b a b h 2 0 n u = b n n h ，a r n h ，p r o p y l on 几。 扩飞煳r _ r l _ r 关键词：水相，碳一氮偶联，c u o ，b c o ，微波辅助，回流，合成 中山大学硕士学位论文 m i c r o w a v e a s s i s t e da n dn o r m a lr e f l u x e dc - n c r o s s - c o u p l i n gr e a c t i o n s i nw a t e r m a j o r ：o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e ：m a ，y a n s u p e r v i s o r ：w a n ，y i q i a n a b s t r a c t w e ，f o rt h ef i r s tt i m e ，h a v er o u g h l ye s t a b l i s h e dt h a t an o v e lb c o c u o c a t a l y s i ss y s t e ms e r v e s a se f f i c i e n tc a t a l y s t sf o rt h et y p i c a lu l l m a n n - - t y p ec - - n c o u p l i n gr e a c t i o ni nw a t e r u n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o no ri nn o r m a lr e f l u xc o n d i t i o n t h ek e yt ot h es u c c e s sw a su t i l i z a t i o no fb e 0a sal i g a n d a sw e l lk n o w n ，b c oi sa w e l ld o c u m e n t e ds e n s o rf o rd e t e r m i n i n gc u “i o ni nw a t e r , i ti sc h e a pa n ds t a b l e ， h o w e v e r , i th a sn e v e rb e i n ge m p l o y e da sal i g a n dt oc o n d u c tc nc o u p l i n gb e f o r et o o u r k n o w l e d g e w ec h o s ec u 2 0a n dc u oa sc u s o u r c e sa n df a n n e do u ts o m eo fl i g a n d st of o r m u l l m a n n t y p ec - nb o n di nt h em o d e lr e a c t i o no f1 - b r o m o 一4 m e t h o x y b e n z e n ew i t h b e n z y l a m i n e ，b c o ，w o r k e dw e l l w i t hb o t hc u 2 0a n dc u o t h e nas e to f o p t i m i z a t i o n so nt h ec u s o u r c e ，t h eb a s e ，t i m e ，t e m p e r a t u r e ，t h ep h a s e - t r a n s f e r c a t a l y s t ，t h ep r o p o r t i o n sa m o n gt h es t a r t i n gm a t e r i a l s ，c u o a n db c ow e r e i n v e s t i g a t e d a tl a s t ，a no p t i m u mc o n d i t i o nf o rt h ec nb o n df o r m a t i o nu n d e rm i c r o w a v e i r r a d i a t i o ni nw a t e rh a sb e e nd e v e l o p e d ：c u o ( 2 5 m 0 1 ) ，b c o ( 5 0 m 0 1 ) ，t b a b ( 1 0 e q u i v ) a n dk o h ( 2 0 e q u i v ) a t1 3 0 cf o r5m i n u t e s ，a n ds o m em o d i f i c a t i o no n t i m ea n dt e m p e r a t u r ew i t hr e s p e c tt ot h ee l e c t r o n i ce f f e c t so fs u b s t i t u e n t so na r y l h a l i d e s u n a c t i v a t e da r y lb r o m i d e sa n da r y li o d i d e sr e a c t e dw i t hb e n z y l a m i n et o a f f o r dd e s i r e dp r o d u c t sw i t hv e r yg o o di s o l a t e dy i e l d s a n i l i n ea n ds o m eo t h e r a l i p h a t i ca m i n e s ，e i t h e rp r i m a r ya m i n e so rs e c o n d a r ya m i n e s ，a l s oa m i n a t e da r y l h a l i d e sw i t hf a i rt og o o dy i e l d s m o r et h a n2 0k i n d so fa r y l a m i n e sw e r es y n t h e s i z e d a n dc h a r a c t e r i z e db ym sa n dn m r f u r t h e r m o r e ，t h ec o u p l i n gr e a c t i o n sc o u l db e c o n d u c t e ds u c c e s s f u l l ya tr e f l u xi n o i lb a t ho n l yw i t ht h er e a c t i o nt i m ei n c r e a s i n g f r o mm i n u t e st oh o u r s 乡p x + n u h 堕坚l 竺lf 厂沁州r r 7 吲t b a b h 2 0 r j i _ _ r = o m e ，p - m e m e o 。 e t h ，c i c f s n 0 2 c n x = b r i n u = b n n h 。a r n h ，p r o w l 。 o o k e yw o r d s ：c _ nc o u p l i n g ，w a t e r , b c o c u o ，m i c r o w a v e a s s i s t e d ，r e f l u x ，s y n t h e s i s i i l ( s c h e m e1 ) 中山大学硕士学位论文 1 1 引言 第一章前言 在社会进步、经济发展的今天，有机化工工业产生的大量的化工废物使人类 的生存环境不断恶化，迫使化学家关注对环境无害的化学反应绿色化学的研 究。用水来替代传统合成过程中的有机溶剂为介质，无疑具有重要意义。 过渡金属( 钯、铜、镍、锌等) 催化的芳香取代不饱和碳( 如芳香卤代烃) 与含亲核性的碳、氮、氧、硫等试剂的交叉偶联反应是现代有机合成中最常用的 合成方法之一。水相中的过渡金属催化偶联反应作为有机化学中的一个新的研究 方向己引起愈来愈多的化学家的兴趣，研究进展很快。近年来，水相过渡金属催 化碳碳键的形成已发展的相当成熟，碳一杂原子的偶联反应也发展较快，尤其是 水相钯、铜催化碳氮键的形成引起了人们的关注。 微波辅助有机合成化学，作为- - c 全新领域，二十年来迅速发展，微波反应 以快速、高效、节能、环保等特点向人们展示了它独特的魅力，现在微波促进的 有机合成几乎已应用到所有合成反应类型中，随着微波合成仪器的不断进步，微 波促进的有机合成技术无论在科学研究还是实际工业生产中都将展示出广阔的 应用前景。 本文下面将综述水相化学的发展状况( 过渡金属催化水相碳一碳、碳一氮交叉 偶联反应的进展) ；简要介绍微波化学的发展概况及本课题的选题依据。 1 2 水相有机化学反应概述 1 2 1 水相有机化学反应的研究意义 水作为自然界最常用的绿色介质在化学反应中已经得到广泛应用。有机溶剂 如甲醇、乙醇、丙酮、苯、甲苯、四氢呋喃、三氯甲烷等是常用的反应介质。绝 中山大学硕士学位论文 大多数有机溶剂有毒，容易对环境造成污染，而绿色化学要求合成过程中采用无 毒的试剂、溶剂或催化剂：反应过程中所排放的污染物最少，最好是零排放。绿 色合成已成为有机合成的一个研究热点，新发展的一些溶剂包括超临界流体、水、 聚合固定相溶剂、离子液体、无溶剂系统和减害有机溶剂等，其中，对水的利用 具有重要的研究价值。尤其是水介质中的有机反应是最有希望实现工业化的绿色 合成方法之一。 水是一种廉价，无毒的溶剂，某些水相有机反应还有出人意料的化学选择性， 大大减少副产物的生成。在水中进行的有机金属反应，可使小量的组合合成、大 规模的制备及催化剂的回收再生变得非常简便。另外，水具有较高的介电常数， 所以是微波辅助合成的良好溶剂，由于微波可快速加热至沸点以上，则有助于底 物的溶解。 而且，自然界中特别是在生命过程中几乎所有的化学反应都是在水溶液、常 温下进行的，反应由于各种酶的催化，条件十分温和。从水相反应开始研究和模 拟自然界中的化学反应，利用各种模拟酶催化反应，借以阐述生物化学反应的机 理将会进一步加深对生命科学的认识。 水相金属催化的有机反应，在药物合成、精细化学品合成、石油化学品和农 业化学品的合成及高聚物和塑料的合成等方面都有广阔的应用前景。为传统上只 能在惰性气体和有机溶剂中进行的有机合成反应开辟出一条全新的道路。 1 2 2 水相有机反应的发展 早在1 8 3 4 年，水相中形成碳碳键的有机合成反应就已见报道，但是由于大 部分有机物在水中的溶解度很小，所以早期的化学家没有对水介质的有机反应作 进一步的研究。数百年来，只有少数反应如羟醛缩合反应、电化学反应及相转移 催化反应可以在水中进行。绝大多数有机反应是在有机介质中实现的，尤其是金 属有机反应必须采用无水溶剂及试剂；底物分子内含活泼的基团如羟基或羧基必 须先进行基团保护；一些水溶性底物如糖类化合物也必须进行衍生化后才能反 应。 进入二十世纪七八十年代，随着人们对于水作为介质的有机反应的兴趣越来 2 中山大学硕- z - 学位论文 越浓厚，发现有机物在水中存在的疏水效应可以极大的提高许多有机反应的速 率，而且水作为介质还可以控制反应的p h 值及使用环糊精和表面活性剂等添加剂 促进反应进行，同时有机反应产物在水中的低的溶解度又可以减少产物在溶剂中 的损失，相应的提高了反应的产率l 2 。 2 0 0 5 年，l i 对水相有机反应的工作进行了全面综述3 。根据l i 的综述，烷烃、 烯烃、炔烃、芳香化合物、羰基化合物、有机卤代物等几乎所有类型的化合物的 绝大多数反应都可以在水中进行，甚至一些有机相中不能发生的反应在水相中也 能实现。这些水相有机反应大体可归为三大类：无金属参与的水相有机反应，水 相金属有机反应，水相过渡金属催化的有机反应。 近年来有机金属的水相化学反应取得了很大突破。研究发现，许多金属如镁、 锌、锡、钯、铜、铟、铋、镓等都在水相反应中得到应用，突破了传统的金属有 机化学“无水无氧”的限制。一般而言，以格氏试剂和烷基锂试剂为典型代表的 金属有机反应的特点是对水汽的绝对排除，然而l i 等却报道了第一例水参与的 有机反应4 ：在镁存在的条件下，在水和t h f ( v h 2 0 ：v - r m ： 9 5 o p a r s o n s 研究了h e c k 反应在过热水和超临界水中的反应2 8 。一系列的芳香卤 代物与苯乙烯的偶联反应可在过热水( 2 6 0 * c ) 中进行，反应在超临界水中( 4 0 0 ) 中转化率与在过热水中相当，但超临界水中由于温度的升高，还原加氢副反 应比过热水中严重( 式1 - 1 0 ) 。另外，一些1 ，2 取代的烷烃可替代烯烃，在高温 水中与卤代烃发生偶联反应。 ￥严 囟+ 囟洲：尝a ，尸p h + a r 儿p h + ，厂+ p 八o 4 s u z u k i 反应 s u z u k i 反应是指碱性条件下钯催化芳香卤代物、卤代烯烃与有机硼酸类化合 物的偶联反应。最初，该反应在苯和碳酸钠的水溶液中进行，后来发现，反应在 均相溶剂中如h 2 0 d m a 混合溶剂中反应速度更快2 9 。对于二烯的形成，是烯基 硼化物和乙烯基芳基溴以p d ( p p h 3 ) 4 催化、n a o h 水溶液一t h f 混合溶剂中回流 制得3 0 ( 式1 1 1 ) 。使用氢氧化铊代替氢氧化钠，可加速反应的进行。 7 k 坛 中山大学硕士学位论文 t h f ，r e f l u x l 2 h r ( 式1 1 1 ) c a s a l n u o v o 和c a h b r c s e 报道，水溶性零价钯催化剂p d p p h 2 ( m c 6 h 4 s 0 3 m ) 4 0 讧) n a + ，k + ) 可催化各种芳香溴代物和碘代物与芳香( 乙烯基) 硼酸的偶联反应 ( 式1 - 1 2 ) 。该反应有很广的适用范围，端炔和二烷基亚磷酸二酯都可以与碘代 物反应，并得到较高的产率( 6 5 1 0 0 ) ；一些含有特殊官能团的底物如带有未 保护的核苷、氨基酸，也能顺利反应；硼酸和硼酸酯和碘代烯烃也可以发生3 1 。 r x + r y 一 r r 肌 x = b 叫；y = h ，b ( o r ) 2 ：卧，弋? r = a r y l ，h e t e r o a r o m a t i c s o ，m r 。2 a r y l ，v i n y l ，a l k y n y l ，p ( o ) ( o r ) 2 1 。 ( 式1 1 2 ) 多官能团二芳基化合物可以通过改进后的s u z u k i 反应制备，如使用无磷配 体的钯催化芳基硼酸或四苯基硼化钠与芳香卤代物在水中进行反应( 式1 - 1 3 ) ， 该催化体系具有很高的催化效率3 2 , 3 8 0 一，9 引洲：x 竹凡 r 1 = h ，o m e ，o c h 2 p h ，r 2 = h n 0 2 ，f t c i ，b r ix = c i ，b r ，i ( 式1 - 1 3 ) 纯水相中的s u z u k i 反应也可顺利进行且反应条件温和。使用无配体的醋酸 钯催化固相支持溴代芳烃或碘代芳烃与芳香硼酸水相偶联反应，常规条件下纯水 中加热7 0 ，反应两个小时或微波辐射2 4 分钟，即可反应完全。但常规条件 下酯键易断裂，使用微波辐射会抑制该副反应的发生。该反应不需任何有机共溶 剂，纯水中即可完成。当不用固相支持时，加入聚乙二醇( p e g 6 0 0 0 ) 作为相转移 催化剂，芳香碘代物可顺利反应，产率6 7 9 8 ”。( 式1 - 1 4 ) 8 q 黟淼罴 中山大学硕士学位论文 哈。沁一 一 删匾。燃r b r + 州0 ) 2 b 乜一茹 邺一。必，慨b 愈 p d ( o ) h v p e g 邺一。燃r ( 式1 1 4 ) 2 0 0 1 年，i j 等人发现，纳米钯是水相s u z u k i 反应有效的催化剂。由于反应 发生在纳米钯的表面，则反应的速率与钯的浓度成正比，他们还研究了纳米钯的 稳定性与活性的关系，研究表明越稳定的催化剂其催化活性越低3 4 。 将p d ( p p h 3 ) 4 附着在反相玻璃珠上用于催化水相s u z u k i 反应，可以用于极性 二芳基化合物的合成，如对羧基硼酸与卤代苯甲酸偶联( 式1 - 1 5 ) 。反应后催化 剂仍具有催化活性，可重复使用3 5 。 + 2 嚣窑g 0 2 h c o z h ( 式1 - 1 5 ) 使用p d ( i i ) n a y ( 钠盐) ，沸石为催化剂，不加入任何配体，即可催化芳香 溴代物和碘代物的s u z u k i 反应( 式1 1 6 ) 。催化剂可循环使用，d m f h 2 0 的比例 和碱的种类直接影响反应的进行。加入含磷添加剂，如二甲基苯基膦p p h ( c h 3 ) 2 和碘代一3 甲基苯并噻唑都会抑制反应的进行，可能是这些分子可以插进沸石的孑l f 7 a 1 中，降低了催化剂的催化活性3 6 。带有疏水空腔或表面活化的的环糊精或杯 状芳烃作为相转移催化剂都有利于取代碘苯与芳基硼酸的反应。反应速率比不加 相转移催化剂快9 2 倍3 7 。 r z b 囝1 等r 锄 ( 式1 - 1 6 ) 2 0 0 2 年，u 研究了空气中使用醋酸钯或p d c 作为催化剂的s u z u k i 反应( 式 中山大学硕士学位论文 1 - 1 7 ) ，研究发现，膦配体的加入会抑制反应的进行2 2 2 3 一。 一圳b 囝 p d ( o a c ) 2c a t h 2 0 c s 2 c 0 3 10 0 o v e r n i g h t 9 1 ( 式1 - 1 7 ) 后来b a l e i z a o 发现使用肟的衍生物与钯形成的环状催化体系和协调催化剂 ( t u n a c a t ) 都可催化反应在空气、纯水中进行鲫，若只使用p d ( o a c ) 2 时，只有2 的产率。一种钯肟环状络合物与带有巯基丙基硅形成的共价物可高效催化苯乙 酮与苯基硼酸偶联反应。催化剂不需过滤即可重复使用8 次，且催化活性并未降 低4 0 ( 图1 1 ) 。 使用固相支持的氮杂环卡宾配体与钯的络合物p d n h c 即可在纯水、空气 中催化s u z u k i 反应4 1 ( 式1 1 8 ) 。 1 a ；r 1 = c h 3 ，r f h 1 b ；r 1 = c h 3 ，r 2 = o h 1 c ；r 1 = p h o c 6 h 4 ，r 2 = o h 匐 o 弋 k 产t - b u a p p t 静 c 1 1 x p dc o m p l e x t u n a c a t 图1 - 1 几种钯络台物 7 1 、 p h b ( o h ) s ，n a 2 c 0 3 r 护心品查x - p d - 刊x 。 p dc o m p l e x ( 式1 1 8 ) 微波辅助是促进水相s u z u k i 反应的有效方式。使用醋酸钯，可在水相快速 ( 5 1 0 分钟) 高效合成二芳基化合物，最近i 上a d b e a t e r 4 2 发现，s u z u k i 反应在 高温条件下不使用过渡金属催化即可发生，密封管中加热1 5 0 。c ，芳香溴苯与苯 基硼酸比例1 ：1 3 条件下得到较高产率，各种带有吸电子和供电子取代基的溴苯 都可得到满意的结果。芳香溴代物的产率比芳香碘代物和芳香氯代物的产率要 l o 嚣，7 o 9 ，弋杖 雕 中山大学硕士学位论文 高，带有手性基团的溴代物也可得到满意的结果，如对溴苯乙酮与四甲基苄基硼 酸偶联可选择性的得到产物。微波加热5 分钟可得到常规条件下加热5 小时相当 的产物，使用传统加热1 6 小时仍不能得到理想的产物的不活泼的芳基溴代物， 此条件下仍能得到较为满意的结果。( 式1 - - 1 9 ) 分删z 一龟 t b a b n a 2 c 0 3 h 2 0 15 0 z z = m e ，o m e ，c i ，n h 2 ，c h o ，c o m e ，c 0 2 h ，c 0 2 9e t c 5 s t i l l e 偶联反应 ( 式1 1 9 ) s t i l l e 偶联反应是指钯催化下，卤代烯烃和卤代芳烃与有机锡化物的偶联反 应。由于锡烷化合物对于空气和水都是稳定的，并且对很多的官能团表现出化学 惰性，因而应用范围很广。 早在1 9 8 9 年就有报道”，有机锡化物与乙烯基环氧化物加成的反应中加入 水可以提高反应的产率，并对反应的区域选择性和立体选择性有影响，但并未进 一步研究该反应在水相中的反应情况。直到1 9 9 3 年，d a v i s “报道了水一乙醇共 溶剂中s t i l l e 反应可以发生，并得到高产率的产物( 式1 - 2 0 ) 。该偶联反应不加 o m e b u 3 s n n 太n e t 厂 淤m 面 。 雀甚附“” e 2 5 。c 5 h ( 式1 2 0 ) 入配体时就可进行，但加入水溶性的配体可提高反应的产率( 式1 - 2 1 ) 。在此条 件下，水溶性的卤代芳烃和烯烃可以与烷基、芳基、乙烯基的三氯化锡的衍生物 反应“。 c 叫 p h s n c l 3 ，k o h ，h 2 0 c a t p d c l 2 c 叫 n ol i g a n d8 1 w i t hp h p ( m - c 6 h 4 s 0 3 n a ) 29 5 ( 式1 2 1 ) 一步法锡氢化即s t i l l e 反应使用催化量的锡，加入1 5 当量的s t i l l e 亲电试剂 1 1 | n 沧 中山大学硕士学位论文 到3 7 。c 的炔烃、氯化钠水溶液、聚甲基硅氧烷、p d 2 ( d b a ) 3 、三2 呋喃基膦、 p d c l 2 ( p p h ) 3 ，三甲基氯化锡的乙醚混合液中，反应1 5 个小时，可得到7 5 9 1 的产物4 6 , 4 7 ( 式1 - 2 2 ) 。 r 三+ b r p v p h 6 m 0 1 m e 3 s n c i 1m 0 1 p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 1t 0 0 1 p d 2 d b a 3 4 2 - ( f u r y l ) 3 p ，p m h s a q n a 2 c o a ，e t 2 0 ，3 t c ，1 5 h r p h r = h o ( n - p r ) c h 。，h o ( p h ) c h ，h o c h 2 c h - m e o c h 2 - e t c ( 式1 - 2 2 ) 2 0 0 3 年，w o l f 报道纯水中的s t i l l e 反应，反应使用水溶性的催化剂：氯化 磷酸钯催化芳香溴代物和氯代物与三甲基苯基锡偶联，产率在6 0 9 6 。该反应 使用了空气中可以稳定存在的催化体系，在纯水中即可进行。即使反应活性较低 的芳香氯代物也能顺利反应4 8 。( 式1 - 2 3 ) , s n m e 3 帆料 h o , 。p 。d c i t b u 、。 b u 6 m 0 1 p dc a t a l y s t 1 3 5 1 4 0 ，h 2 0 1 2 e qc y 2 n m e 8 u j 8 “ 8 之，8 “ ，p _ p c i 尸h _ q 、 h 、 p d 即 ，h o - p ho p h o 卜b ， b u 卜b i 、f _ b u 3 尸o p d ：9 1 p o p d l ：2 0 p o p d 2 ：4 5 0 h 。晕r h c p o p d l p o p d 2 ( 式1 - 2 3 ) l i 等在1 9 9 9 年和2 0 0 2 年报道了空气、水相中的s t i l l e 反应( 式1 - 2 4 ) 。若 使用p d c 代替p d ( o a c ) 2 ，无偶联产物生成2 2 , 2 3 b 。 萨s 栅。+ 诊t p d ( o a c ) 2c a t h 2 0 a c e t o n e ( 1 ：1 ) 4 2 凤闩 j 锄 9 3 ( 式1 3 7 ) 下面我们将简单综述钯催化和铜催化水相碳氮交叉偶联反应的进展。 冷m 凡 中山大学硕士学位论文 1 4 2 水相钯催化碳氮交叉偶联反应进展 b u c h w a l d - h a r t w i g 反应作为一种芳香卤代物和胺、酰胺碳氮偶联的方法，越 来越引起人们的关注，反应物的适用范围不断的拓展，反应条件也不断优化，又 因为该反应的催化剂用量少，催化效率高，所以在科研和工业领域都起到重要的 作用。 传统的b u c h w a l d h a r t w i g 反应，需要惰性气体保护，溶剂和试剂需要干燥， 以保证无水无氧的环境。但是，k u w a n o 等6 8 报道了p d 【p o - b u ) 3 】2 催化芳香溴代物 和氯代物在碱金属氢氧化物甲苯溶液中，以p d p ( t - b u ) 3 1 2 为催化剂、三甲基十二 烷基溴化铵为相转移催化剂的碳氮偶联反应。芳香卤代物、胺、氢氧化钾、水、 钯膦络合物、相转移催化剂比例为1 0 0 ：1 0 5 ：1 5 0 ：1 5 0 ：1 0 ：0 5 ，温度为9 0 。c 反应1 4 8 个小时，产率在6 0 9 4 之间。反应中使用了一当量的水，反应速率和产品的 产率与选用叔丁醇钠为碱无水条件下的反应相当。该反应体系与叔丁醇钠做碱的 体系相比更适用于带有对碱敏感的官能团的卤代物( 如带有酯基、酮羰基、氰基、 硝基等取代基) 。接着作者为了考察加入更多量的水后，这种碱金属氢氧化物是 否依然有效，作者采用直接加入4 5 氢氧化钾或5 0 氢氧化钠的水溶液，结果发 现与上述加入氢氧化物固体和一当量的水的反应产率相当，反应时间稍微有缩 短。该反应体系适用于芳香氯代物和芳香溴代物与多种胺类的偶联反应( 式 】一3 8 ) 。 弋 c l + h n 尝 k o h ，h 2 0 ，p d 【p ( t - b u ) 3 1 2 c 1 6 h 3 3 n m e 3 b r ，t o l u e n e 弋 n 岂 ( 式卜3 8 ) 水相过渡金属催化反应关键是催化剂在水相和有机相要充分混合以期能更 好的催化反应，自从c a s a l n u o v o s 首次报道y p d ( t p p m s ) s 催化偶联反应，很多水 相钯催化偶联反应被报道，一系列水溶性的三芳基膦的配体被设计并应用到钯催 化s u z u k i 反应，h e c k 反应和胺基化反应中。t p p t s 和其相似的水溶性膦配体需要 反应物为碘代物或活泼的溴代物，反应温度较高，这些水溶性的配体都是三苯基 膦的衍生物。r e b e c c ab 等人6 9 报道了烷基膦一钯催化剂，或环状钯催化剂在温和 条件下催化与芳香溴代物偶联，氯代物也有较好的反应活性。其中f b u a m p h o s ， 1 8 中山大学硕士学位论文 在水相中较温和的条件下就能催化偶联反应( 图卜2 ) 。 p 尬) 。 s 0 3 n a n = 0 ：t p p t s n = 1 ：t p p d s n = 2 ：t p p m s 譬p n w c i h 3 o h 3 絮一n + m e 3 c | t - b u - a m p h o s c 猡一s 刚a d c p e s 图1 2 水相钯催化的水溶性配体 y i n 等发现2 一氨基噻唑及其类似物芳基化时加入一当量的水可使反应进行彻 底( 式1 3 9 ) 。水在体系中的作用并不清楚，作者推测可能使无机碱在甲苯体系中 的溶解度增加，从而有利于偶联反应的发生9 。 鼢a + 州书 p d 2 d b a 3 ，x a n t p h o s n a 2 c 0 3 。t o l u e n e ，1 e qh z o 1 0 0 x a n t p h o s = 鼢却 ( 式卜3 9 ) 2 0 0 3 年，b u c h w a l d 报道了稳定性好，活性高的钯络合物( 烷基膦配体) 催化 碳氮偶联反应7 。据报道，该二烷基膦配体基团的大小对于反应的速率和效率都 有很大影响，r 是c y 时，底环2 ，6 位是异丙基时，催化效果最好( 式1 4 0 ) 。他 们首次选用纯水作为溶剂( 不加入任何有机共溶剂) ，利用该配体1 和p d 2 d b a 3 的 催化体系，选用k o h 作碱，产率达8 4 9 6 ，甚至一些邻位有取代基阻碍的氯 代芳环也能得到较高产率( 式1 4 1 ) 。当芳香磺酸酯胺化时选用l 的配合物1 0 ( 图卜4 ) 作为催化剂，加入配体1 可得到与配体1 和p d 2 ( d b a ) 3 催化体系相当的产 率。由此可见，纯水中的芳香胺化可以发生，甚至一些空间位阻较大的卤代烃也 可以得到较高的产率。 1 9 - e u 仓帆n 02 p d ( o a c ) 2 , 5 l i g a n d = 11 0 c ，c s c 0 3 m e o ( 式1 4 0 ) g 喁e 早卟叫： 卣m , ：r 警= c y u ；4 , m r = c 。y 。 s a 7 一r - t - = c 即y 。 产率( ) ( g c ) 8 4 3 8 081 2 1 563 0 3 0 幽卜3 取代基对膦配体催化效率的影响 h 彳飞 时d+hn刚一05pd一2d，ba3,2瑚lig叫andskohh 2 0 8 h ? 冷n ( h 州一 ，1 1 0 3 1广j h “ 0 2 b 强囝与b l - n 9 3 9 6 铲“固 9 3 忡。彳吣n 厂、 = 一；_ _ 9 6 目厕 8 4 1 0 图l 一4 纯水中氯代芳烃与胺类偶联情况 2 0 0 5 年，a m d r e a s 在此基础上研究了水的加入及用量对钯催化溴代物酰胺化 2 0 谦 ! 些查兰堡主兰垡丝奎 反应的影响7 0 ( 式1 4 2 ) 。 西叫o ipd2dba3 x a n t p h o s ( 式1 - - 4 2 ) 首先，作者选用了以二氧六环作溶剂，碳酸铯作碱，研究发现水的加入有利 于反应的进行。随后，便详细研究了水的用量对该反应体系的影响，实验结果证 明，水的用量对该反应有明显的影响( 图卜5 ) 。 作者继续研究了使用几种不同的碱( 叔丁醇钠和酚氧化钠) 时，水对该反应的 影响。发现并无强烈的赖水性，可能是因为水影响了碳酸铯在二氧六环中的溶解 性。 对于钯催化的碳氮偶联反应，大多数溶剂是非质子溶剂，例如甲苯和二氧六 环，它们对于无机碱的溶解度并不好，叔丁醇钠和酚氧化钠在两种溶剂中的溶解 度要高于碳酸铯，所以碳酸铯对于水的依赖性强于前二者。 当以甲苯作溶剂时，要达到最大转化率，需要的水量比二氧六环中的多( 图 卜6 ) 。该研究说明溶剂甲苯需要更多的水溶解碳酸铯，从而促进反应的发生。 因此说水的加入使碱阴离子进入溶液中，从而提高了催化效率。当然，对于一些 活泼的酰胺和烷基溴代物，反应对水的依赖性也明显减弱。 1 孵i 二_ ：，? u 一 0 1 0 0 2 0 0锄蛐 0 1 皿 皿栅 水删魏嗍水用胁 图1 - 5 二氧六环中水的用量对反应的影响图1 - 6 不同溶剂中水的用量对反应的影响 oi八h q 中山大学硕士学位论文 1 4 3 水相铜催化碳氮交叉偶联反应的进展 迄今为止，绝大多数的c n 交叉偶联反应都可使用含钯和镍的催化剂。尽管 这样的交叉偶联反应有较高的效率，然而钯高昂的价格以及钯和镍较强的毒性以 及对不稳定而且对剧毒的有机膦配体的依赖性等局限性阻碍了这类交叉偶联反 应在很多场合中( 例如药物合成) 的应用。与钯和镍相比，铜是一种廉价而且低毒 的金属，且反应体系的条件温和，更适用于一些对强碱敏感的芳香卤代物的偶联。 人们逐渐意识到铜催化偶联反应的优越性，并取得了较大的进展。近年来发展的 u l l m a n n 反应一般使用低沸点溶剂( 甲苯、二氧六环等) ，反应温度控制在8 0 1 2 0 。c ，甚至可以在4 0 。c 进行7 1 。反应条件较为温和，催化量的铜即可使反应顺 利完成并得到较高的产率。b u c k w a l d 7 2 等人的专利以及kv 和t h o m a s l 3 的综述中 也介绍了铜催化作用下的c n 键的形成方法。通过加入合适的配体，使用催化量 的铜盐，使u l l m a n n 反应可以在比较温和的条件下进行。 虽然条件相对温和，但是随着绿色化学的发展，人们试图寻找无毒溶剂和催 化剂。水相铜催化的偶联反应逐渐引起人们的重视，如何使用铜催化剂来实现水 相碳一碳和碳杂交叉偶联反应，不仅是过渡金属催化领域中的一个新动向，而且 是化学工业绿色化进程中的一个挑战性课题。 早在1 9 2 0 年，u l l m a n n ”反应就曾选用水作溶剂，由卤代物制备对位亚苯基 二胺。但反应条件要求高温高压。后来人们发现，卤代芳烃上的吸电子基团，特 别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化u l l m a n n 反应，使得水相偶联反应可 以在较为温和的条件下进行”( 式1 4 3 ) 。同时，邻位带有羧基，其在水中的溶 解度增加，也可能是促进反应的一个因素。 o c 朕+ 由 n h 2 c u ，k 2 c 0 3 ，h 2 0 1 1 0 r 慰_ _ c n 0 2 h 。 l ，1 h ( 式卜4 3 ) p e 1 6 n 7 5 8 等研究了邻氯苯甲酸与苯胺在水相中交叉偶联的反应( 式1 - 4 4 ) 。 发现以铜粉为催化剂，k 2 c 0 3 为碱，可以得到中等的产率( 4 8 8 9 ) ，但是当 苯胺对位带有磺酸基时，只能等到9 的产物。作者在探讨反应条件对该偶联反 中山大学硕士学位论文 应的影响时，发现多种铜盐的催化效果与铜粉相当，例如，氧化铜，碘化亚铜， 醋酸铜，硫酸铜作为催化剂，反应的产率分别为7 5 ，7 7 ，8 0 ，7 6 ，碳 酸钾选用一当量产率达7 5 ，副反应较少。碱的用量增加或减少都使反应的产 率大大下降，最优化条件下需要持续五个小时反应完全。 这些报道使用了无毒的水作为溶剂，反应条件相对温和，但仅局限于邻位带 有羧基的芳基卤代物和胺的反应。 2 0 0 1 年，f e n g r u il a n 9 7 6 报道了铜催化溴代吡啶的胺化合成m 3 的拮抗剂的 反应( 式1 - 4 7 ) ，该反应选用氯化铜作为催化剂，在水相或醇中可得到理想的产 物，且产率高达7 8 。在水相中有2 2 的水解副产物，反应温度在7 0 1 0 0 。c ， 作者曾尝试选择非质子溶剂如四氢呋喃( t h f ) 、甲基吡咯烷酮( n m p ) 、肌n 一二甲基甲酰胺( d m f ) 等作为溶剂，希望消除氧的亲核竞争反应，但是原料的 转化率很低( t h f ，d m f 转化率小于2 ，n m p 5 0 转化，但反应需产生很高的 压力) ，在已二醇中，选用氧化亚铜作为催化剂，氮氧亲核进攻的选择性较水 相中高( 9 4 ：6 ) 。 中山大学硕士学位论文 9 j 。 。2 0 竹笔”黜* o b n c u b r n h , f l r 。o h ( 式卜4 7 ) u l l m a n n 铜催化交叉偶联反应较钯催化反应的优势还在于铜催化反应体系的 配体种类繁多，主要是氮氧双齿配体，可分为三个类型：一种是含氮配体”，例 如，l ，1 0 一邻菲罗林，联吡啶7 7 和其他的二胺7 8 可以加速胺化，酯化，磺酰化， 硫化等偶联反应。第二种是含氧双齿配体”，如乙二醇、丙二醇、环己二醇等， 可有效的催化芳香卤代烃与苯胺，酰胺，一级和二级脂肪胺的偶联反应。第三种 是双齿配体中即含氮也含氧的混合配体”。在u l l m a n nc o 缩合中，8 一羟基喹啉 及其衍生物能有效的催化反应；许多带有特殊取代基的胺( 氨基醇，氨基酸) ， 反应活性较无取代基的胺要高，这也说明取代基中的原子参与了反应过程。关于 第三种配体的研究并不像前两种深入。也是值得化学工作者研究的一个方向。 1 9 9 8 年，马大为8 1 等报道了铜催化的卤代芳烃( 包括带有供电子基团的卤代 芳烃) 与q 一氨基酸的u l l m a n n 偶联反应( 式1 4 8 ) ，研究表明带有疏水基团的氨 基酸，偶联产率更高。选用纯水作为溶剂，产率( 1 6 ) 也明显低于以二甲基乙 酰胺为溶剂( 8 1 ) 的反应。当选用苄胺偶联时产率低于5 ，作者认为a 位羧 基参与了催化循环，且稳定了过渡态，使得偶联反应在较温和的条件下就可发生。 丫+ 愈r h 2 n “c 0 2 h b r j c u l k 2 c 0 3 d m a ，9 0 ，4 8 h ，8 1 ( 式1 4 8 ) 2 0 0 1 年，该课题组8 2 又研究了1 3 一氨基酸或酯的偶联反应是否在温和条件下 能发生，报道了b 一氨基酸或酯在催化剂c u i 、k ：c 0 3 、d m f 体系中的反应，反 应温度在9 0 1 1 0 。c ，体系中加入了催化量的水( 可能增加了b 一氨基酸在溶剂 洲 门o 、。 何 夕 门o z - r 中山大学硕士学位论文 中的溶解度) 。并利用此反应在温和的条件下合成纤维蛋白原受体拮抗剂 s b 一2 1 4 8 5 7 ( 式1 - 4 9 ) 。研究表明1 3 一氨基酸与卤代物的反应确实比a 一氨基酸的 反应慢，且产率低，但与苄胺的偶联( 产率 5 0 ) ( 式1 5 0 ) 。 以异丙醇做溶剂，可得到同样的结果。当选用较弱的碱( 如磷酸钾) 时，原料的 适用范围有所增加，一些强碱下敏感的原料如硝基，羰基芳香卤代物等也能在此 条件下发生偶联，但目b 碱条件下，氮氧偶联的选择性有所降低。 r h n o h + r 双 c u l 2 5 n a 0 h 2 m m o l d m s o h 2 0 ( 2 ：i ) 9 0 r 姒f 孙x h o ( 式卜5 0 ) 受h i d u 等和b u c h w a l d 的的影响8 3 一，t w i e g s 5 选用m _ 一二甲基氨基乙醇为溶 剂，考察了铜催化的碳氮偶联反应( 式1 5 1 ) ，因为该溶剂为取代三级胺，溶剂 的氮原子，不会竞争反应物的亲核进攻，实验证明该溶剂比其他五种b 一羟基三 级胺的效果好，反应物氮芳基化的目标产物，与溶剂氧芳基化的副产物相比，选 _ kq 、。d 中山大学硕士学位论文 择性最高。碱的筛选表明，五水磷酸钾的效果最好，无水的碱加入后反应速率减 慢，当向溶剂中加入两当量的水会使反应速度大大加快，再加入过量的水时，反 应速度有所减缓，但同时卤代烃醚化的副反应被抑制。c u 、c u 2 0 和铜盐( 如c u i 、 c u c l 、c u b r 、c u ( a c h 、c u c l 2 、c u b r 2 、c u 2 ( o h ) 2 c 0 3 、c u s 0 4 ) 都能催化此反应， 但是c u o 不适用与该体系。 1 0 c u ； a r x + h n r lr 2 n , n - d i m e