（有机化学专业论文）六甲基二硅氧烷中有机小分子催化反应研究.pdf

摘要 聚硅氧烷是一类耐化学腐蚀的疏水高分子聚合物。它们不是来源于石油， 而是来源于s i 0 2 ，属于可持续性发展的原料，且有大规模工业生产。聚硅氧烷， 如l ，1 ，1 ，3 ，3 ，3 六甲基二硅氧烷( h m d s ) 一般用作有机硅化工中的封头剂，至 今为止未曾见有作为化学反应介质的报道。由于h m d s 具有生理惰性、生物相 容性、廉价、环境友好等特点，以及它沸点只有1 0 0 1 ，使得它易于回收利用。 基于h m d s 的这些特性，我们认为它可能能用做为化学反应中的绿色溶剂。为 此本论文详细研究了在六甲基二硅氧烷中有机小分子催化一些有机反应研究。 本文第一部分对l 脯氨酸在绿色介质一六甲基二硅氧烷( h m d s ) 中不对称 催化直接a l d o l 反应进行了研究。实验结果表明：以1 0 m 0 1 的l 脯氨酸为催化 剂，在六甲基二硅氧烷( h m d s ) 中能有效地催化芳香醛与酮的直接a l d o l 反应， 高产率和高立体选择性地得到相应的a l d o l 产物；本催化体系的结果在催化剂用 量、化学收率、反应的选择性等方面都优于相应的有机相的反应结果。 本文第二部分对六甲基二硅氧烷( h m d s ) 中硫脲催化硫酚对氮杂环丙烷开 环反应进行了详细研究。实验结果表明：对于硫酚对氮杂环丙烷的亲核开环反应， 硫脲是一种有效的催化剂，在优化条件下，不同的硫酚( 醇) 对各种氮杂环丙烷 亲核开环，以良好的产率生成b 氨基硫醚。 本工作的这些结果表明：h m d s 是一种有效的环境友好的有机反应溶剂。 关键词：绿色化学；羟醛缩合反应；有机小分子催化；六甲基二硅氧烷； 氮杂环丙烷 a b s t r a c t p o l y s i l o x a n e sa r eh y d r o p h o b i c ，c h e m i c a l l yr e s i s t a n tp o l y m e r p d m so r i g i n f r o ms i 0 2i n s t e a dp e t r o l e u mi sa v a i l a b l ec o m m e r c i a l l ya n dc o n t i n u a b l e s m a l l p o l y s i l o x a n n e ss u c ha sl ，1 ，l ，3 ，3 ，3 一h e x a m e t h y l d i s i l o x a n e ( h m d s ) a r eu s u a l l yu s e da s ab l o c ka g e n ti no r g a n i cs i l i c o n ec h e m i s t r y u pt on o w , n or e p o r t e da b o u th m d s p l a y e da r o l ea sas o l v e n tf o ro r g a n i cs y n t h e s i s i ti sp h y s i o l o g i c a li n t a c tt ob o d ya n da b i o l o g i c a l l ya c c e p t a b l e ，i n e x p e n s i v e ，e c o f r i e n d l y ，a n di t sb o i l i n gp o i n ti s10 0 1 t h a t i se a s yt ob er e c o v e r a b l e b a s e do nt h e s ep r o p e r t i e so fh m d s ，w ee n v i s i o nt h a ti t m a yo f f e ra “s a f e ”a n de n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l ya l t e r n a t i v es o l v e n t i nt h i st h e s i s ， s m a l l o r g a n o - m o l e c u l a rc a t a l y s i so r g a n i c r e a c t i o n su s eh e x a m e t h y l - d i s i l o x a n e ( h m d s ) s aag r e e nm e d i u mh a v e b e e ns t u d i e di nd e t a i l i np a r ti t h ed i r e c ta l d o lr e a c t i o n sc a t a l y z e db yl p r o l i n ei nh m d sw e r es t u d i e d t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a th i g hc h e m i c a ly i e l d ( 9 6 ) ，h i g hd i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( a n t i s y n = 9 9 1 ) a n dg o o de n a n t i o s e l e c t i v i t y ( e e 9 9 ) w e r eo b t a i n e dw h e nt h e r e a c t i o n sc a t a l y z e d 、撕t h10m 0 1 l - p r o l i n ei nh m d s t h er e s u l t si nt h e s ec a t a l ”i c s y s t e m sw e r es u p e r i o r e rt ot h o s eo ft h ec o r r e s p o u n d i n gr e s c t i o n si no r g a n i cm e d i ai n t e r m so ft h ec a t a l y s tu n l o a d ，r e a c t i o ny i e l d ，a n dt h ee n a n t i o s e l e c t i v i t y 。 i np a r ti i ，a ne f f i c i e n ta n dp r a c t i c a lm e t h o di sd e s c r i b e df o rt h er i n g o p e n i n g r e a c t i o no fn t o s y l a z i r i d i n ew i t hv a r i o u st h i o l sc a t a l y z e db yt h i o u r e ai nh m d su n d e r m i l dc o n d i t i o n s t h er e s u l t si n d i c a t e dt h a tt h i o u r e ai sa ng o o do r g a n o c a t a l y s tf o rt h e r i n g o p e n i n g r e a c t i o no f n t o s y l a z i r i d i n e 、析t hv a r i o u st h i o l s u n d e ro p t i m a l c o n d i t i o n s ，t h er i n g o p e n i n gr e a c t i i o n sg a v er i s et ot h ec o r r e s p o n d i n g1 3 - a m i n o s u l f i d e si ng o o dt oe x c e l l e n ty i e l d s t h e s er e s u l t si nt h e s ew o r ki n d i c a t e dt h a th m d si sae f f i c i e n t e n v i r o n m e n t a l f r i e n d l ya l t e m a t i v es o l v e n tf o r t h ev a r i o u so fo r g a n i ct r a n s f o r m a t i o n s k e y w o r d ：g r e e nc h e m i s t r y a l d o lr e a c t i o n o r g a n o - m o l e c u l a rc a t a l y s i s h m d s n - t o s y l a z i r i d i n e i i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作 的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表 示谢意q 学位论文作者签名： 乞灸 签字日期：1 年，月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解江西师范大学研究生院有关保留、使用 学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印 件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权江西师范大学研究生院 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采 用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：乞k 签字日期：砷年f 月加 f 导师张彭玖刘 签字日期：刃明年r 月拐日 f 六甲基二硅氧烷中有机小分子催化反应研究 第一章研究背景与选题思路 1 1 绿色化学的产生和溶剂绿色化的研究进展 为了满足人们生活不断提高的物质需求，人类生产活动的规模和周期在不断 扩大与加快。化学工业及相关产业，在生产活动中不断排放出大量有毒有害物质， 造成越来越严重的环境污染，治理环境污染成为世界各国的一件大事。发达国家 先于我们关注这一问题，近年来各国家相继出台了许多有针对性的法规政策，其 中包括强行关停和淘汰一批企业污染大户，同时每年拨出大宗款项用于环境污染 治理。显然，这都是不得已而为之，被动治理不但花钱多，而且其效果总是有限， 人们自然会想到，如果能从源头上根本杜绝这些污染物的产生与排放，则是最理 想不过的了，2 0 世纪9 0 年代初，综合考虑环境、经济、社会以及化学工业自身发 展的要求，具有全新理念的绿色化学应运而生。 。， 1 1 1 绿色化学与溶剂绿色化概念 1 1 1 1 绿色化学的定义 p t a n a s t a s 在( g r e e nc h e m i s t r y ) ) 中定义1 1 - 2 】：绿色化学是在化学反应 和相关过程中( 包括化学设计、制备、生产及后处理) 尽量减少有毒、有害物质 的使用，减少废物产生，减少或消灭那些对人类健康、社区安全和生态环境有 害的原料、催化剂、溶剂、试剂、产物和副产物的一门从源头上阻止污染的化 学。 1 1 1 2 绿色化学的研究内容 绿色化学是围绕化学反应及其原料、溶剂和产品的绿色化而开展的化学 研究。它主要包括以下四个方面： a 、原料的绿色化：指采用无毒、无害及可再生原料。 b 、化学反应的绿色化：指开发“原子经济”反应，提高反应的选择性。 c 、产品的绿色化：通过结构与性能的评价，筛选出无毒或低毒的产品。 d 、反应介质的绿色化：指使用无毒无害可回收利用的反应介质。 近年来各国化学家都在这四方面不断努力，以达到环境友好的化学目的。 1 1 1 3 溶剂绿色化及研究内容 硕十学位论文 在传统的化学行为过程中普遍使用大量的有机溶剂。通常的溶剂包括： 含卤原子的溶剂，如：二氯甲烷、氯仿、四氯乙烯、四氯化碳，苯及其它芳香 烃等，它们都被疑为致癌剂。所有这些有机溶剂都是低沸点、易挥发的物质， 在使用过程中大量挥发到空气中，造成大气环境污染。1 9 9 1 年，世界上2 5 种 常见有机溶剂的用量为2 6 0 0 万吨，这些溶剂所排放到大气的废物达6 8 7 0 0 万 磅，占当年t r i ( t o x i cr e l e a s ei n v e n t o r y ) 中化学总排放量的2 7 t 3 1 。由此可见， 反应介质绿色化研究是绿色化学的重要研究内容。 作为溶剂绿色化研究目前主要涉及如下几方面： l 、无溶剂体系，包括：a 反应物本身为溶剂【4 】；b 原料在熔融状态下充 分混合【5 j ；c 固相支持的反应【引。 2 、超临界流体，主要有超临界c 0 2 流体【7 1 ，有机氟相流体【8 1 。 3 、离子液【们。 4 、混合体系，包括：水相有机相1 1 0 1 、氟相有机相1 1 1 1 、水相s c c 0 2 。 5 、水为反应介质l l 叭，包括：纯水为溶剂及水介入的反应。 6 、液体高分子为溶剂，如：聚7 , - - 醇( p e g ) t 1 2 , 1 3 1 。 在这些绿色溶剂中，超临界流体对反应设备要求很高，离子液费用昂贵， 而且最近被认为将是一大污染源；混合体系从本质上离不丌有机溶剂：以纯水 作为反应介质，存在有机试剂在水中分解或在水中溶解性不好的缺陷；液体高 分子在1 0 0 。c 以下的蒸气压很小( 接近于o ) ，因而最近研究较热。但是文献中 报道的用作反应介质的液体高分子溶剂仅限于聚乙二醇 p o l y ( e t h y l e n e g l y c 0 1 ) 、碳酸丙烯j 骆( p r o p y l e n ec a r b o n a t e ) 【1 4 l 。而聚有机硅氧烷来源丰富，生理 惰性，但未见有作于有机反应介质的报道。本论文试图以液体高分子一有机硅 氧烷作为溶剂，研究有机小分子在这种绿色溶剂中催化有机反应的可能性。 1 2 聚二甲基硅氧烷的性质及应用研究进展 1 2 1 有机硅烷的研究与进展 我国自1 9 4 3 年开展有机硅化学研究至今有6 0 多年历史，有机硅的生产应用 得到异乎寻常的发展。目前，有机硅产品主要有五大类：硅油、硅树脂、硅橡胶、 硅烷偶联剂和表面活性剂等，具体品种已经达到1 0 0 0 0 种左右，通常使用的有 4 0 0 0 余种，市场年销售额过5 0 0 亿美元，涉及当代国防科技、国民经济乃至人 类日常生活的各个领域，成为合成材料中最能适应时代要求和发展最快的品种之 一。其中硅油主要用于化工、化妆、纺织、电子电器、医用、涂料等方面，硅橡 胶的主要市场在建筑、汽车、电子电器等领域【1 5 l 。 我国有机硅工业的重点省在江西，我省星火化工厂是全国有机硅工业原料的 大户。有机硅单体生产总量达到2 0 万吨年，成为亚洲第一，世界第三。目前产 2 六甲基_ 二硅氧烷中有机小分子催化反应研究 品有d 4 、聚二甲基硅油、含氢硅油、室温胶、6 0 2 单体等少数几个品种。其中吨 位最大的是d 4 单体及聚二甲基硅氧烷一甲基硅油。 聚有机硅烷是一类以重复的s i o 键为主链，硅原子上直接连接有机基团的 聚合物，其通式为： 心s i 0 4 柏】m ，式中，r 为有机基( 如m e 、p h 等) ；n 为硅 原子上连接的有机基数( 1 3 ) ；m 为聚合度( 之2 ) 。硅氧烷中的r 多为m e 及p h ， 这是所用单体品种决定的。其中低分子聚硅氧硅有：m e 3 s i o s i m e 3 ( 简称：h m d s ， b p 10 0 1 ) 、m e 3 s i o ( m e 2 s i o ) s i m e 3 ( 简称：m d m ) 和m e 3 s i o ( m e 2 s i o ) 2 s i m e 3 ( 简 称：m d 2 m ) 。由于这些低分子有机硅具有与二氯甲烷的相似极性，但沸点又较 高，而且它们来源于s i 0 2 ，来源丰富，可持续，具有生理惰性、无毒、且生理 相容性。由于小分子聚二甲基硅氧烷具有以上性质，若能代替二氯甲烷等有机溶 剂作为反应介质，将为绿色化学研究开辟新的领域，尤其是六甲基二硅氧烷，由 于沸点低，易回收利用，因此着重研究它的应用。 迄今为止，六甲基二硅氧烷( h m d s ) 参与的有机反应研究报道的并不多，主 要用于有机硅工业聚硅氧烷或在有机硅高分子合成中用作封头剂( s c h e m e1 1 ) ， 或者代替三甲基氯硅烷合成六甲基二硅氮烷( s c h e m e1 2 ) 1 6 1 。 m e ，m e 、 m e ， 胁氛i # im e 4 一m e 一涵罐：。b 沙m e 一寄i 、n ， - e + n d 4 5 i f 乏岳i e 。 s c h e m e1 1m m 用作封头剂 v ev e - ii h 4 p 2 0 7 m i e m l e m e s 1 6 l i ，s m i e - m e + n h 3 ；：瑟二一m e s 意i 斟，s 意i e - m e s c h e m e1 2 由m m 合成六甲基二硅氮烷 1 3l 一脯氨酸及其衍生物催化不对称羟醛缩合( a l d 0 1 ) 反应研究 进展 1 3 1 不对称a l d o l 反应概述 不对称羟醛缩合( a l d 0 1 ) 反应是一类从简单分子构造复杂但有序结构的典型 代表，是有机合成中形成碳碳键的最重要的方法之一；该反应的产物b 羟基羰基 化合物有着广泛的应用，特别在药物生产与天然产物全合成中起关键的作用【1 7 1 。 不对称羟醛缩合反应的研究文献相当多，但是整体上我们可以将其分为三大类 型： ( 1 ) 过渡金属配合物催化的不对称羟醛缩合反应【协2 3 】； ( 2 ) 醛缩酶与抗体酶催化的不对称羟醛缩合反应【2 4 j ； ( 3 ) 有机小分子催化的不对称羟醛缩合反应。 硕士学位论文 尽管不用金属的有机小分子催化反应被发现近一个世纪，且具有立体选择 性的有机催化3 0 多年前也已有报道【2 5 1 ，但直到近十年才引起人们的重视并获 得了快速发展。究其原因主要为：在近3 0 年中人们把注意力集中在研究金属络 合物催化的不对称反应中，也正是金属络合物催化的发展，需要设计更多的配 体和催化体系，给有机小分子催化的发展提供了机遇。有机小分催化反应具有 其独特的优点：如具有模拟生物酶的催化特点，同时具有结构、性能稳定，操 作简便，催化剂价廉、易得、环境友好等【2 6 1 。此外，有机催化过程不需要过渡 金属或其它金属的介入，所以不会在药物合成中造成重金属残留的问题。 有机小分子作为一种结构简单而且可以从自然界含量丰富的手性分子衍生 而来的催化剂，在多种不对称催化反应中表现出非常好的催化性能忙7 1 。近几年来， 关于有机小分子催化a l d o l 反应的文献报道也越来越多，其综述文献也越来越多， 其中以脯氨酸及其衍生研究最广泛。 1 3 2l 脯氨酸催化的分子问不对称羟醛缩合反应 l i s t ，b 和b a r b a s i i i ，c f 等在2 0 0 0 年的j a c s1 2 8 1 中首次报道了在d m s o 中丙酮与对硝基苯甲醛的不对称分子间a l d o l 反应( s c h e m e1 3 ) 。他们首先对 催化剂进行了筛选，发现简单的线性氨基酸如组氨酸、缬氨酸、酪氨酸、苯丙氨 酸等并不是催化此羟醛缩合反应的合适催化剂，而对环状氨基酸研究显示四元环 和六元环的氨基酸也不是适合的催化剂，五元环的氨基酸中以l 脯氨酸催化羟 醛缩合反应结果最好，羟醛缩合产物的产率为6 8 ，e e 值为7 6 ；其次，实验 发现l 脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应时，酮的适应范围比较窄，不能催化芳 香酮的羟醛缩合反应，而醛的选择范围较为广泛，芳香醛、脂肪醛都是合适的底 物；0 【位带有支链的脂肪醛有更高的化学产率和对映体选择性( y i e l d s ：8 5 9 7 ， 8 4 9 9 e e ) ，而a 位不带支链的脂肪醛产率相对较 k 乇( y i e l d s2 2 3 5 ，3 6 7 3 e e ) 。 oo h 叉鸲c l i o人+ o z 吣圹 27eq1eq c o o h c 。h h h呲q n h h 迄一 、 l j 西 s c h e m e1 3d m s o 中丙酮与对硝基苯甲醛的不对称分子间a l d o l 反应 紧接其后，m a c m i l l a n d 、组在2 0 0 2 年首次报道了l 脯氨酸催化脂肪醛与醛的 自身及交叉羟醛缩合反应的优异结果【2 9 1 ( s c h e m e1 4 ) 。该反应在多种有机溶剂 中可以得到很好的结果，e e 值高达9 9 。 4 六甲基一= 硅氧烷中有机小分子催化反应研究 h 0 x + h 八0y oo h h 八少y x s c h e m e1 4 2 0 0 5 年，l i 小组【3 0 1 报道l 脯氨酸催化环戊酮与正一十一醛的羟醛缩合反应， 可高产率得到s y n 为主极好e e 值的羟醛缩合产物( s c h e m e1 5 ) ，所得产物很容 易依次通过乙酰化、氧化合成蚊子信息素引诱剂( ) ( 5 r ，6 s ) 6 乙酰氧基十 六烷5 一交酯。2 0 0 6 年k o t s u k i 小组【3 i 】报道利用l 脯氨酸催化类似的羟醛缩合反 应也独立合成了该化合物。 弋嚣 冰州2 ，等 o a c c l o h 2 1 8 0 y i e l d ，9 6 e e s y n ：a n t i = 8 5 ：15 p h e r o m o n e s c h e m e1 5l 脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应合成内酯 实际上，还有许多小组报道了l 脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应的底物醛 与酮的范围拓宽实验【3 2 - 3 6 1 的典型羟醛缩合反应，产物结果f i g 1 1 。 oo h d r = 1 4 ：1 9 2 y i e l d 。9 6 e e 八, qh 必q r 言1 哉 u p t 0 9 4 y i e l d 5 6 y i e l d ， 9 8 e eu pt o 9 9 e e f i g 1 1 典犁羟醛缩合产物的产率及值 h 弋龆z e t 最c 0 2 e u pt o9 7 y i e l d u pt o9 0 e e 1 3 3 脯氨酸催化直接分子内的不对称羟醛缩合( a l d 0 1 ) 反应 脯氨酸催化的反应研究最早就是针对分子内的羟醛缩合反应。上世纪八十年 代，a g a m i t 3 7 1 发现s 脯氨酸可以催化2 ，5 庚二酮分子内不对称环化得到环己 烯酮( s c h e m e1 6 ) 。 oro j l，l且 ( s ) - p r o l i n e ( 1 0t 0 0 1 ) d m f ，r t , 5 d l bp h ( 4 6 e e ) ；m e ( 4 2 e e ) ：n - c s h i1 ( 2 0 e e ) ；- p r ( 8 e e ) ；t - b u ( 0 e e ) s c h e m e1 6 鬻丽篓晰 。凸 娶众 硕士学位论文 2 0 0 3 年l i s t 报道l 一脯氨酸催化不同的取代庚二醛在二氯甲烷中发生分子内 不对称6 一烯醇外型羟醛缩合反应f 3 8 1 ，并得到了高对映选择性的以a n t i 为主1 , 2 二取代环己烷产物( s c h e m e1 7 ) 。 r _ 一 l - p r a l i n e r 2 ( 1 0m 0 1 ) c h 2 c 1 2 n 9 5 y i e i d 7 4 y i e l d 7 5 y i e l d 9 2 y i e l d d r = 1 0 ：1d r = 2 0 ：1 d r = 2 0 ：1 d r = 2 ：1 9 9 e e 9 8 e e 9 7 e e 9 9 e e s c h e m e1 7 脯氨酸催化二羰基化合物烯醇外犁羟醛缩合反应 1 3 4 绿色介质中不对称羟醛缩合反应 1 3 。4 1 水相中不对称羟醛缩合反应 上述描述的有机小分子催化的反应都是在无水d m s o 、d m f 或t h f 等有机 溶剂中进行的，但生命体中催化羟醛缩合的酶( 如a l d d o l a s e 酶) 都是在水相中 进行的，并且得到的羟醛缩合产物具有极高对映选择性。水相中的不对称直接羟 醛缩合反应的研究更能模拟a l d d o l a s e 酶或催化剂抗体的催化机理，因而与有机 相中的反应相比有机小分子水相反应具有更加重要的意义。基于模拟a l d d o l a s e 酶。近年来水相有机小分子催化也有不少报道。如： 2 0 0 3 年，我组首次报道了水相中l 一脯氨酸催化的羟醛缩合反应研究【3 明 ( s c h e m e1 8 ) 结果发现在水溶液中加入十二烷基磺酸钠( s d s ) 后，l 一脯氨 酸可以顺利催化脂肪酮与芳香醛进行羟醛缩合反应，所获得羟醛缩合产物具有 良好的产率。经分析，其原因可能是底物酮与醛在s d s 形成的胶束这个有机 相的微环境中聚集并被脯氨酸催化进行羟醛缩合反应，就此而言，与醛缩酶催 化羟醛缩合反应的微环境类似。这一研究为水相中的不对称有机催化羟醛缩合 反应打开了希望之门。 o r r 2 + o h s d s2 0 m 0 i l p r o l i n e4 0 m 0 1 n 0 2 h 2 0 o h o n 0 2 y i e l d2 0 8 9 r 1 s c h e m e1 8 在s d s 胶束水溶液中l 脯氨酸催化酮与硝基苯甲醛的羟醛缩合反应 b a r b a s 小组几乎与我组同时发现报道了类似的水相中l 一脯氨酸催化的羟醛 缩合反应【4 0 l 。 紧接其后，我组研究了精氨酸水相，组氨酸水相【4 2 1 催化直接羟醛缩合 反应，结果均令人满意。 6 洲6 o 洲匀洲“ co o 洲 o 六甲基二硅氧烷中有机小分子催化反应研究 在这一思想的启发下，2 0 0 5 年，b a r b a s 小组【4 3 】报道合成了系列二胺催化 剂。通过筛选，发现合成的新催化剂二胺( 5 m 0 1 ) 可以顺利催化脂肪酮与醛 在水中反应，以优异的产率生成a n t i 为主的羟醛缩合产物，其e e 值最高达到 9 9 ( s c h e m e1 9 ) 。 r 八o + h 儿o 民 r 2 h c f 3 c o o h ( 0 1e q ) oo h r 少泠民 r 2 u p t 0 9 9 y i e l d 8 8 d e 9 9 e e s c h e m e1 9 在水溶液中酮与醛的不对称羟醛缩合反应 随后，基于相同的设计理念，2 0 0 6 年，h a y a s h i 小组合成了具有大的疏水基 团的羟基脯氨酸衍生物催化剂。发现催化剂1 能在水相中有效催化脂肪醛之间的 交叉羟醛缩合反应【州，其交叉羟醛缩合产物的产率最高达到9 2 ，非对映选择 性a n t i s y n 比值可以大于2 0 1 ，产物的e e 值最高达到9 9 ( s c h e m e 1 1 0 ) 。 2 0 0 7 年，b e n a g l i a 小组基于相同理念设计了联萘酚衍生物催化脂肪酮与醛的 水相羟醛缩合反应，并获得优异的立体选择性羟醛缩合产物【4 ”。 o 0 h l r l + h o r 2 r 2h 2 0 ，0 * c r 2 m e i p r b n y i e l d ：2 9 - 9 2 a n t i s y n4 1 一 2 0 1 e e ：7 3 9 9 s c h e m e1 1 0 在水溶液中对映选择性的醛的直接交叉羟醛缩合反应 1 3 4 2 有机小分子在p e g 中催化不对称羟醛缩合反应 迄今为止，在聚z , - 醇中有机小分子催化直接a l d o l 反应的研究报导并不 多。 2 0 0 4 年，s c h a n d r a s e k h a r d 、组用p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g 一4 0 0 ) 作溶剂， l 脯氨酸催化丙酮和不同醛之间的直接a l d o i 反应得到了很好的结果( y i e l d 9 4 ，e e 值8 4 e e ) 。该溶剂和催化剂都可以重复使用，使用l o 次对反应活性 7 曲曲咖 n 刚埘哪。哪吲唧 ，岍w槲州黼训艮删一一删 硕十学位论文 和立体选择性没有明显影响( s c h e m e1 1 1 ) 4 6 , 4 7 1 。 0 2 n o h+ o 义 l p r o l i n e5m 0 1 p e g - 4 0 0 ，r t ，3 0 m i n。 q n o h o s c h e m e1 1 1p e g - 4 0 0 中脯氨酸催化直接a l d o l 反应 2 0 0 7 年，我组报道了组氨酸在聚乙二醇一2 0 0 q 口催化羟醛缩合反应研究【4 8 l ( s c h e m e1 1 2 ) ，结果发现组氨酸在聚乙二醇2 0 0 中能很好地催化缺电子芳香 醛与酮的反应，其活性高于脯氨酸，能高产率得至l j a l d o l 产物。经分析，其原因 可能是组氨酸在p e g 中通过咪唑环以及p g e 中的羟基参与过渡态，形成分子内 多位点氢键，类似a l d o l a s ei 酶的反应机理。 h i s t i d i n e10m 0 1 p e g 一2 0 0 s c h e m e1 1 2 聚乙二醇2 0 0 中组氨酸催化羟醛缩合反应 1 4 氮杂环丙烷的研究与进展 1 4 1 氮杂环丙烷开环的概述 氮杂环丙烷分为活化和非活化的两大类：所谓活化氮杂环丙烷指的是氮原子 上连有吸电子取代基( 如酰基、磺酰基或膦酰基) 的氮杂环丙烷，由于氮原子上连 有吸电子取代基，降低了环上的电子云密度，使其容易被亲核试剂进攻，在亲核 开环反应中表现出较高的活性，因此称为活化氮杂环丙烷；而非活化氮杂环丙烷 则是指氮原子没有与吸电子基团相连的氮杂环丙烷，如n h 或n 一烃基取代的氮 杂环丙烷。进攻氮杂环丙烷的亲核试剂也有活化和非活化之分，非活化的芳香烃 是指带有吸电子取代基的芳香烃；相应地，无取代基或有给电子取代基的芳香烃 为活化的芳香烃。非活化氮杂环丙烷在进行开环反应时往往需要质子酸或l e w i s 酸催化活化，非活化氮杂环丙烷与质子酸或l e w i s 酸结合后，使氮原子带有正电 荷( 或部分正电荷) ，降低了环上的电子云密度，从而使其容易被亲核试剂进攻， 能够发生开环反应。 由于氮杂环丙烷是有机合成中重要的中间体，近年来氮杂环丙烷的合成和开 环反应越来越受到有机化学家的关注。氮杂环丙烷是一类具有生物活性的三元杂 环化合物，它存在于某些具有生物活性的天然产物中，具有抗病毒、抗肿瘤以及 其它生物活性i 钞5 4 1 。氮杂环丙烷作为重要的中间体和反应底物可以用来合成带 8 。凸 六甲基二硅氧烷中有机小分子催化反应研究 有不同官能团的胺、氨基醇、氨基酸、生物碱以及b 内酰胺等生物活性化合物 【5 m 引。三元环由于具有较大的张力，易被亲核试剂进攻发生开环反应生成胺类 衍生物。 在质子酸或l e w i s 酸存在下，氮杂环丙烷可以被不同的亲核试剂进攻，生成 各类双官能团的含胺衍生物，如： 有机金属试剂，如：有机锂和有机铜锂可以使氮杂环丙烷开环。对于单取代的 或同碳原子上双取代的活化氮杂环丙烷，有机锂r l i 或有机铜锂r 2 c u l i 以s n 2 机理区域选择性地进攻取代基少的碳原子上1 5 9 - 6 4 1 ( s c h e m e1 1 3 ) 。 r v 7 m e 2 c u l i 叩丽i 蒜 p ( o ) p h 2 。 r = p h c h 2 r = m e 2 c h c h 2 。 r r m e n h p ( o ) p h 2 y i e l d ：8 6 y i e l d ：7 3 b i o c m e 2 c u l i _ c h 3t b a f_ c h 3 声飞t b f 飞2 璐i 旷裂o s c h e m e1 1 3 有机金属试剂亲核开环氮杂环丙烷 格氏试剂也是一种常见的氮杂环丙烷的碳亲核开环试剂【6 5 6 6 , 6 7 1 。对烃基单 取代和同碳原子上双取代的氮杂环丙烷的研究结果表明：对于烷基取代的三 元氮杂环丙烷，格氏试剂亲核进攻区域选择性地发生在氮杂坏丙烷取代基少 的碳原子上；而对于芳基取代的氮杂环丙烷，格氏试剂则以进攻氮杂环丙烷 环上芳甲基碳原子为主( s c h e m e1 1 4 ) 。 r 可n百r1mgbr,cubrset2 2r p h ( o ) p h n 4 h h l，彳丽忑而+ ， p ( o ) p h 2 y i e l d5 3 - 9 3 s c h e m e1 1 4 格氏试剂杀核开环氮朵环内烷 氰基也可以作为氮杂环丙烷开环的一种碳亲核试剂【6 8 6 9 1 ( s c h e m e1 1 5 ) 。 d “t m s c n r - - 广c n 十s m ( c n ) 2 n h t s m = y b 。y 。c ey i e l d ：8 4 9 8 s c h e m e1 1 5 氰基亲核开环氮杂环丙烷 含氮不饱和杂环吲哚和吡咯衍生物也可以作为亲核试剂使氮杂环丙烷开 9 硕七学位论文 环，在该类开环反应中，吲哚和吡咯衍生物可以看作是烯胺类亲核试剂【7 0 , 7 1 7 2 】 ( s c h e m e1 1 6 ) 。 + h r h 1 0 i n c l 3 c h 2 c 1 2r t r = p h e n y l ，p c 1 c 6 h 4 ，a n dp m e c 6 h 4 r = a l k y l 1 0 i n c l 3 c h 2 c 1 2 r t 爷r + h 最 m a j 0 r m i n o r s c h e m e1 1 6 含氮不饱和杂环吲哚和吡咯衍生物亲核开环氮杂环丙烷 在l e w i s 酸v b ( o t 0 3 、s n ( o t f ) 2 、c u ( o t t ) 2 和l i c l 0 4 7 3 1 等的催化下，胺作 为亲核试剂使氮杂环丙烷开环生成邻氨基化合物，当催化剂具有手性时，得 到的产物也具有手性【7 4 1 ，值得一提的是氨亲核丌环氮杂环丙烷除了发生在分 子间，也可以发生在分子内1 7 5 】( s c h e m e1 1 7 ) 。 l i c l 0 4r 1 y n h t sr 1 y n r 3 r 4 m e c n ，r e f l u x r 2 n r 3 r 4 r 2 n h t s 1 i+i s c h e m e1 1 7 胺亲核开环氮杂环丙烷 叠氮负离子作为另一种含氮亲核试剂同样可以使氮杂环丙烷开环1 7 6 - 8 1 1 ( s c h e m e1 1 8 ) 。在酸催化的叠氮负离子开环反应中，对于烷基单取代的底物，叠 氮负离子只是略微优先地进攻氮杂环丙烷中取代少的碳原子；分子筛 ( m o l e c u l a rs i e v e s ，m s ) 的使用可以提高该反应的区域选择性【7 6 】；同样，手性催 化剂的运用也可以得到相应的手性产物【s u ；叠氮负离子还能够使含双氮杂环 丙烷的化合物发生串联的开环反应【8 0 1 。 r t n t s n 3 卜洲t s n h t s + r 人n 3 s c h e m e1 18 叠氮负离子亲核开环氮杂环丙烷 在质子酸或l e w i s 酸存在下，水8 3 1 、酸【8 4 1 、酸酐【8 5 】、醇【8 6 1 、醇钠【8 7 l 、醚【8 8 8 9 】 都可以作为氧族亲核试剂使氮杂环丙烷开环生成相应的开环产物( s c h e m e 1 1 9 ) 。 l o 融舻尉膏 nhtn ，户： 甜尸酽 n 一 i ”动l 士 六甲基二硅氧烷中有机小分子催化反应研究 n c b z c h 3 c o o hc b z h n v o c o c c b z h n j 面i 丽 n h c b z h 3k 2 c 0 3 m e o h h 2 0c b z h 6 1 n 丫o h n h c b z s c h e m e1 1 9 酸亲核开环氮杂环丙烷 亚硫酸根负离子和亚硫酸氢根负离子是另外一种氧族含硫亲核开环试剂【9 0 9 1 】 也有报道( s c h e m e1 2 0 ) r r e n h 等+ h 3 n k s 。s - r = m e ，c h m e 2 ，p h c h 2 p h 。c 0 2 e t s c h e m e1 2 0 哑硫酸根负离子和亚硫酸氢根负离子亲核开环氮杂环丙烷 在上面所有反应中，硫酚作为亲核试剂亲核丌环氮杂环丙烷是最有趣和最重 要的，这是因为开环后所得产物b 氨基含硫化合物经过若干步处理后，可以合成 其他具有生物活性的物质，如氨基酸9 2 9 3 1 ，含氮含硫杂环【9 4 1 ，生物碱类9 5 1 等。 下面就硫酚作为亲核试剂的氮杂环丙烷开环进行简单综述。 1 4 2 硫酚亲核开环氮杂环丙烷 1 4 2 1 酸催化的硫酚亲核开环氮杂环丙烷 h o u 等人2 0 0 1 年报道【9 6 1l e w i s 酸z n c l 2 催化硫酚亲核开环活化的氮杂环丙 烷( s c h e m e1 2 1 ) 。 釜删等 哆 一y 7 s r s c h e m e1 2 1z n c l 2 催化氮杂环丙烷开环反应 2 0 0 4 年，j h i l l u ，s y a d a v 等人报道1 9 7 l e w i s 酸b i ( o t f ) 3 催化硫酚亲核开环氮 杂环丙烷，反应条件温和，区域选择性好，产率高( s c h e m e1 2 2 ) 。 户卅x + 吣h r 5 m 0 1 b i ( o 伤 c h 3 c n r t 厂n h x r 人s r r s r r 人n h x s c h e m e1 2 2b i ( o t f ) 3 催化硫酚亲核开环氮杂环丙烷反应 2 0 0 6 年，b i s w a n a t hd a s 组报道了酸化的氧化锆催化硫酚亲核开环氮杂环丙 烷【9 引( s c h e m e1 2 3 ) 。 硕士学位论文 少n t s + r s h 景裳塞鬈警r 【：_ r ( 二：_ i s r kn h s c h e m e1 2 3 氧化锆催化硫酚亲核开环氮杂环丙烷反应 l e w i s 酸催化氮杂环丙烷的可能机理如下( s c h e m e1 2 4 ) ： r 1 i d n r 2 l e w i sa c i d r 3 s h 协洲d r 1 = p h ，c 4 h 9r 2 = h ，b n n h r 2 r 1 l s r 3 r 3 s h = p h s h ，p - c i c 6 h 4 s h 。p - c h 3 c 6 h 4 s h ，p - ( c h 3 ) 3 c 6 h 4 s h ，b u s h s c h e m e1 2 4l e w i s 酸催化氮杂环丙烷的可能机理 1 4 2 2 碱催化的硫酚亲核开环氮杂环丙烷 2 0 0 2 年，h o u 等人报道【9 9 ，1 叫l e w i s 碱三丁基膦催化氮杂环丙烷的亲核开环 反应，反应除了能在有机溶剂9 9 1 中进行外，还可以在环境友好的水( 1 0 0 1 中进行 ( s c h e m e1 2 5 ) 。 r b n r 3 n u h ，p b u 3 ( 10m 0 1 ) s o l v e n t r 2r 1 u n ，n h r 3 r 2r 1 + 融h h ur 3 心 n u s c h e m e1 2 5 三丁基膦氮杂环丙烷开环反应 2 0 0 5 年，吴劫等人报道了 1 0 i i d a b c o 诱发硫酚对氮杂环丙烷的开环。 d a b c o 首先活化氮杂环丙烷，活化的中间体易被亲核试剂的进攻，因此实验条 件、操作都简单( s c h e m e1 2 6 ) 。 n g 冬 ( 5 删! n u h m e c n n u l l ：r s h ，r n h 2 o r r c o o h r 1 丫n h 三 r 2 ，j _ n u r o n u i r 2 h g s c h e m e1 2 6 碱d a b c o 诱发硫酚对氮杂环丙烷的开环反应 2 0 0 7 年，h o u 组报道了1 1 0 2 1 金鸡纳宁衍生物2 催化硫酚对氮杂环丙烷的不对 1 2 六甲基二硅氧烷中有机小分子催化反应研究 称开环，e e 值最高能达到7 3 。反应方程式如下( s c h e m e1 2 7 ) ： n b s h 2 c a t 2 ( 10t 0 0 1 ) c s o h h 2 0 ( 2e q u i v ) c c l 4 ，0 c a ：r = h 。a r = p h x