（有机化学专业论文）含氟含氮杂环化合物的合成与研究.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 杂环化合物和氨基酸是许多天然产物和合成药物的重要组成部分；而大量 的研究结果表明：在有机化合物的适当的位置引入氟原子或含氟基团后，往往 能提高其生理活性。本文以自备的三氟乙酰丙酸甲酯为含氟砌块，合成了一系 列含三氟甲基- 丫- 氨基酸前体化合物、三氟甲基取代的杂环化合物及其衍生物。 本文可分为下面两个部分： 第一部分：( 1 ) 以三氟乙酸甲酯为原料制备三氟乙酰丙酸甲酯，并合成了 一系列含氟亚胺化合物；( 2 ) 以硼氢化钠为还原剂，还原含氟亚胺，生成了一 系列含三氟甲基丫- 氨基酸前体化合物，氨基酸、氨基醇化合物，并对该反应的 可能机理进行探讨； 第二部分：( 1 ) 以含三氟甲基- 丫氨基酸前体化合物为原料，合成了一系列 含氟内酰胺化合物；( 2 ) 以三氟乙酰丙酸甲酯出发，成功的制备含氟哒嗪酮及 含氟腙类化合物。 关键词：含氟砌块，杂环化合物，氨基酸 v 上海大学硕士学位论文 a b s t r a c t h e t e r o c y c l ec o m p o u n d sa n da m i n oa c i d sw e r ei n d i s p e n s a b l ec o m p o n e n t so f m a n yn a t u r a lc o m p o u n da n ds y n t h e t i cm e d i c i n e al o to fr e s e a r c h e sh a ds h o w nt h a t t h eb i o l o g i c a la c t i v i t i e sw e r en o r m a l l ys t r e n g t h e n e ds i g n i f i c a n t l yi nt h ec a s e si f f l u o r i n ee l e m e n to rf l u o r o a l k y lg r o u pw a si n t r o d u c e di n t om o l e c u l e s t h i st h e s i si s m a i n l yf o c u s e do nt h em e t h y l5 , 5 ，5 - t r i f l u o r o - 4 一o x o p e n t a n o a t ea sb u i l d i n gb l o c kt o p r e p a r ef l u o r i n a t e dh e t e r o c y c l ec o m p o u n d sa n dd e r i v a t i v e s i na d d i t i o n , t h e p r e p a r a t i o no ff l u o r i n a t e da m i n oa c i dh a sa l s ob e e ne x p l o r e d t h i st h e s i si sc o m p o s e do ft h ef o l l o w i n gt w o p a r t s ： p a r tl ：( i ) t h ep r e p a r a t i o no f5 , 5 ，5 一t r i f l u o r o - 4 - o x o p e n t a n o a t ef r o mt r i f l u o r o m e t h y la c e t a t e ； ( i i ) t h er e d u c t i o no ff l u o r i n a t e di m i n ew i t hs o d i u mb o r o h y d r i d et og e t p r e c u r s o ro ft r i f l u o r o m e t h y l a t e dy - a m i n oa c i d ，a m i n o a l c o h 0 1 p a r t2 ：( i ) p r e p a r a t i o no ff l u o r i n a t e dl a c t a md 耐v 撕v 鹤f r o mf l u o r i n a t e d v - a m i n oa c i dp r e c u r s o r s ，a n ds t u d i e so nt h ec o n c e i v a b l em e c h a n i s m o ft h i sr e a c t i o n ； ( i i ) s y n t h e s i s o ff l u o r i n a t e d d i h y d r o p y r i d a z i n o n ea n dh y d r a z o n e d e r i v a t i v e s f i o m 5 , 5 ，5 - t r i f l u o r o - 4 - o x o p e n t a n o a t e a s s t a r t i n g m a t 舐a 1 k e yw o r d s ：f l u o r i n a t e db u i l d i n gb l o c k , h e t c r o c y e l e , a m i n oa c i d v i 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的 任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：壶鎏馥 e l 期：鱼盟望绰 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：龇导师签名： 磊 日期：丛盟 n 上海大学硕士学位论文 第一章前言 有机氟化学是有机化学的一个重要分支。氟化学的起源可以追溯到1 8 8 6 年，h e n r im o i s s a n 第一次从电解熔融的k h f 2 中分离得到了氟气【l 】，随后关于 氟化学的相关研究逐步展开。1 8 9 6 年，s w a r t 等首次合成了氟乙酸乙酯【2 】， 由此揭开了研究有机氟化学的序幕，这是一个在氟化学发展史上具有里程碑的 事件，它标志着有机氟化学的开端。由于含氟化合物独特的物理及化学性质， 在人们日常生活、工农业等方面都获得了广泛的应用。有机氟化学越来越广泛 地应用在染料、感光材料、航天等尖端技术、聚合材料以及农药和医药等方面。 随着有机氟化学基础理论的工作开展、新含氟农药、医药及高分子材料的问世， 显示了氟化学研究和发展具有光明的前景【l 锕。有机氟化学的发展导致了2 0 世 纪3 0 年代初的含氟致冷剂氟里昂的问世，它是致冷技术在2 0 世纪里发生 了一次革命性变革。然而，随着时间的推移，科学家们发现随着氟里昂的广泛 应用，地球的臭氧层却遭到越来越严重的破坏。因此，寻找新型的氟里昂代用 品的研究受到了越来越多的重视【 j 。2 0 世纪4 0 年代人发现了单氟乙酸的剧毒 性质，从而开始了关于含氟化合物的生理活性的研究并取得了一系列可喜的进 展。 在这一个多世纪里，随着对氟化学研究不断的深入，人们合成了大量的含 氟化合物，仅在1 9 8 9 年至1 9 9 8 年的十年间，被c a s 收录的新的含氟有机化 合物就达6 1 0 ，8 7 3 利6 】。有关生物活性的含氟有机化合物的系统研究开始于5 0 年代，1 9 5 4 年，j f r i e d 【7 l 在研究可的松( c r t i s o n e ) 衍生物的过程中，发现9 位氟取代的可的松衍生物作为糖皮激素( g l u c oc o r t i c o i d ) 其活性要比非取代 的高1 0 , - - - 2 0 倍。这一意外发现促使当时对这类化合物氟取代衍生物( 尤其是 生理活性) 的研究，结果导致许多具有应用价值的含氟药物的发现。然而更具 有突破性意义的是1 9 5 7 年d u s c h i n s k y 发现的5 一氟脲嘧啶( 5 f u ) 为代表的 核酸拮抗剂，发展出一系列具有良好抗癌活性的药物，如5 f u d r 、5 f u d r p 等，并且还在自然界中发现了天然含氟抗生素n u c l e o c i d i n e ( s c h e m e l 1 ) 【w 】 可以说从那时起化学家们逐渐认识到在有机分子中选择性的引入氟原子可使 其生理活性发生意想不到的变化，并大大促进了含氟药物的发展。现在已经有 8 上海大学硕士学位论文 许多含氟有机化合物用于各种疾病的临床治疗，如：c a s o d e x 、g e m c i t a b i n e 、 e f a v 8 r e n z ，s c 一5 8 6 3 5 ，h a l o p e r i d o l ，c i p r o f l o x a c i a n ，p e r f l u o r o d e c a l i n ，f l u o x e f i n e ( s c h e m e1 - 2 ) 。 9 f - c o r t i s o n e c i p r o f l o x a c a i n a n t i b a c t m i a l h f h 2 n 0 2 s ：p 辫n f：p n r 墓n f c a s o d e x a n t i - p r o s t a t e c a n c e r h a l o p e d d o l a n l i p s y c h o c t i c p e r f l u r o d e c a l i n a n a e s t h e t i c s c h e m e1 - 2 o h o h n u c l e o c i d i n e a u f 3 c , n a u 。太 f潞饼3y- f 。 卅k j v 4 8 5 h e r b i d d e f l u o x e t i n e a n t i d e p r e s s a n t 在1 9 9 0 年以前，上市的药物中大约有2 2 0 个含氟药物，占合成药物8 ，而 到1 9 9 7 年含氟药物就增加到1 5 0 0 个1 9 1 。而且，最近发展的一些农药中，很大一 9 u 几n 上海大学硕士学位论文 部分都是含氟化合物，例如由m o n s a n t o 和b a y e r 公司联合开发的用于冬小麦的 广谱除草剂j v - 4 8 5 是一个含四个氟原子的化合物【l o 】。另外，含氟化合物还可用 作性能优良的染料，高分子功能材料以及含氟液晶材料【】。 大量的研究表明：将氟原子或含氟基团选择性地引入有机分子后，能显著地 改变原有分子的生理活性。如纽约州立大学的o j i m a 教授的研究表明，将t a x o l1 3 位的氨基酸侧链上的苯基换成c f 3 后，氟化的t a x o l 的抗乳腺癌的活性比普通的 t a x o l 高近10 0 0 倍( 1 2 】( s c h e m e1 3 ) 。 r2f h ，n o r m a li a x o l r = c f 3 。f l u o r o t a x o t s c h e m el - 3 含氟有机化合物以其独特的生理活性，越来越受到人们的关注，现在人们 对于氟取代引起有机分子生理活性改变的机理已经有了初步的了解，一般认为 这是由于氟原子的以下独特性质决定的【1 3 】： 首先，氟原子的半径与氢原子，羟基非常接近( r f = 1 3 5 x 1 0 0 m ， r t r = 1 2 0 x 1 0 - 1 0 m ，r 0 h = 1 4 0 1 0 。1 0 m ) ，使得氟原子代替分子中的氢原子或羟基后整 个分子体积变化不大，因而不会被生物体内的酶受体所识别，能毫无困难地代替 非氟母体进入生物体的代谢过程。 其次，氟原子的电负性是所有元素中最高的( c ：2 5 ，h ：2 1 ，f ：4 0 ) ， 分子中引入氟原子后电子云分布将会发生偏移，因而分子的偶极矩和酸碱性将受 到影响，邻位基团的性质也将发生变化。很多含氟有机化合物与相应的非氟化合 物相比，往往化学性质、物理性质均有很大的变化，反应性也相差很大。而在代 谢过程中则表现为含氟底物与受体的结合方式不同于非氟底物，从而引起代谢上 的障碍或有时会导致复杂的化学反应，形成共价键，使受体不可逆失活 第三，氟碳键的键能很高( c f ：4 8 3 i c i m o l ，c h ：4 1 6 i c l m 0 1 ) ，氟原子很 难以正离子或自由基的形式离去，因此在代谢过程中酶往往不能以断裂碳氢键 l o 上海大学硕士学位论文 的方式来断裂碳氟键，从而使得含氟化合物虽然能够参与代谢过程，但是又具 有明显的抗代谢性并由此产生种种效应。一氟醋酸之所以有剧毒，就是因为它的 伪拟醋酸进入生物体参与醋酸循环，与草酰醋酸结合产生a 氟代柠檬酸，但是由 于c f 键的存在致使后续的代谢无法进行【1 4 l 。 第四，将氟原子引入有机分子后能增加其亲酯性，从而含氟化合物在生物体 内对膜组织的穿透能力增加，提高了含氟化合物在生物体内吸收和传输速度，这 在药物设计中尤为重要旧。最近研究表明，由于含氟基团的独特的亲脂性，当 在生物大分子如蛋白质中引入含氟基团后会影响蛋白质的折叠或蛋白质蛋白质 相互作用，从而改变蛋白质的生理活性【嘲。 所有这些特性使得含氟有机分子在药物化学、天然产物化学和农药化学等领 域的应用越来越广泛。对于含氟有机化合物品种和数量上的需求也越来越大。遗 憾的是自然界中天然的含氟化合物非常少见，因而向有机分子中选择性地引入氟 原子或含氟基团以合成含氟有机物一直是有机化学家非常感兴趣的研究领域。经 过长期的不懈的努力，有机化学家们已经发展了许多将氟原子引入有机分子中的 方法，这些方法可以分为两类【l7 】： 一类是直接氟化法： 它是指直接利用亲核或亲电氟化试剂直接向有机分子中引入氟原子或含氟 基团。近年来，利用元素氟直接氟化取得了一定程度的进展。如在酸性介质中的 活泼亚甲基类化合物的选择性氟化；大环冠醚类化合物氟化成全氟冠醚等。经典 的电解氟化在计算机辅助条件下依然在氟化工工业上具有广泛的用途。此外通过 各种各样的氟化试剂可将氟原子引入到分子特定的位置。常用的氟化试剂有： ( a ) 亲核性氟化试剂，如四正丁基氟化胺( t b a f ) ，四氟化硫( s 1 ：4 ) ，二乙基 胺基三氟化硫( d a s t ) ，氟化氢( h f ) ，( h f ) n p y ，各种金属氟化物m f n ( k f ， a g f ，c s f ，k h f 2 ，s b f 3 等) ，n ( c i f 3 ，b r f 3 ，i f 5 等) 以及r n p f 5 n ( i l = r 3 ) ； ( b ) 亲电性和自由基类型的氟化试剂，如c f 3 0 f ，x e f 2 ，“n f 一试剂【如： ( p h s 0 2 ) 2 n f ，( c f 3 s 0 2 ) 2 n f ，邻苯磺酰氟化胺( n f o b s ) 等，它们与底物中的h ( 脂肪、芳香醛) ，x ( 卤素) ，o h ，s h ，c = o ，c o o h ，n h 2 等等各种基团反 应而引入氟原子【n 】。吡啶盐类u c r n o t o 氟化试剂以及近年来不对称的亲电性氟化 试剂在有机合成中得应用，使人们对氟化反应的立体化学的研究达到新的水平 上海大学硕士学位论文 具体反应简述如下。 电解氟化制备全氟烷基磺酰氟及磺酸【1 9 】： c n h z n i s 0 2 c i 电解氟化 c n f a w l s 0 2 f 堕一c n f 2 n + ，s 0 2 h 运用四氟化硫( s f 4 ) 和氟化氢( h f ) 制备含氟氨基酸： r 眶。坚p 睚二w f f n h 2 3 4 f f 能 o 一 5 _ - - 氟甲基尿嘧啶的制备【2 0 】： 玮击曲f p r l d a 曝f p 艘r l f 直接氟化法经过化学家们的长期研究，已经在含氟杂环化学中得到广泛应 用，但是这种方法还是有其不容回避的缺点： ( 一) 这种反应一般需要使用有毒易爆或价格昂贵的氟化试剂2 2 1 ，或需要 剧烈的反应条件。 ( 二) 由于氟烷基自由基的高反应性能，这类反应的化学选择性及区域选择 性一般较差，产率也不耐2 3 1 。 ( 三) 直接氟化的方法一般只能制备低碳氟烷基取代的化合物，对于制备高 碳氟烷基取代的杂环化合物通常是无能为力的。 ( 四) 这种方法需要预先制备特定结构的杂环化合物，这也是利用它所面临 的一个不小的障碍。 另一类问接氟化法： 间接氟化法就是将一个含氟的分子通过化学反应转化为另一个含氟化合物 或片断。这类方法包括蘸个方面： 1 2 上海大学硕士学位论文 一方面是利用基本的含氟原料通过基本的有机化学反应合成含氟化合物。例 如中国科学院上海有机研究所陈庆云院士小组的单电子转移反应 2 4 1 ，三氟甲基 化方法【2 5 】；中国科学院上海有机研究所黄维垣院士小组的脱卤亚磺化反j 应【2 6 1 。 另一方面是含氟切块法( f l u o r i n e c o n t a i n i n gb u i l d i n gb l o c k ) 。 即制备一些含氟中间体，把它们作为含氟砌块( b u i l d i n gb l o c k ) ，利用含氟 砌块上原有的官能团通过现代有机合成方法高化学选择性、立体选择性地将含氟 基团引入到其他分子中去，从而合成特定结构的含氟化合物【2 7 羽】。例如： c f h ( c 0 2 e t ) 2 + r n h c o n h r 詈嫩 叩n 2 n 瓦lm 0 1 r 7 h ( o a c ) 2 2 e 。孙r 由于含氟砌块不会涉及碳一氟键的断裂，因而它具有选择性好，反应温和， 产率较高等优点。这一方法已经成为当今有机氟化学的反应方法学的主流，并发 挥出越来越大的作用。但由于氟原子的引入，使得含氟砌块的反应性能有很大的 改变，一些在非含氟底物能顺利进行的反应，在含氟砌块上却遇到了很大的困难。 利用砌块法合成含氟杂环化合物，一般反应条件温和，产物单一，产率较高， 反应中一般不涉及c - f 键的断裂或生成，在特定产物的生成中有较高的选择性， 另外，含氟材料的工业化也给含氟砌块的合成创造了有利条件。因此，近年来这 种方法得到了极大的发展【3 5 - 3 9 在各种含氟有机化合物中，含三氟甲基的有机化合物尤为引起人们的兴趣。 这主要是由于以下三个方面的原因：首先，三氟甲基是目前报道的含氟基团中亲 脂性最强的；其次，由于吸电子效应和a 氟代效应，使得三氟甲基往往对底物生 物和化学转化的区域和立体选择性方面有着决定作用；再次，目前已经有许多的 含三氟甲基的有机化合物具有重要的生理活性 4 0 1 ，如( s c h e m e1 - 4 ) ： 上海大学硕士学位论文 h 2 n oo s c f 3 c f 3 h 2 n p o l y t h i a z i d e 利尿降压药t r i f l u p r o m a i n e 镇静剂s c - 5 8 6 5 3 消炎 n h r 1r = c f 3 , 2r l ( i n h i b i t o ro fa p - 1a n dn f - r ba c t i v a t i o n ) s c h e m e1 - 4 t a b l e1 一些常见的含氟砌块 c f 3 o f 八c f 3 【4 1 】钩 【删嗍 c i f 3 c 人s p h r f 3 c t 兰 9 9 e e ，b o c h n 三 r p c o o m e 9 9 e e h ：驴o 。e b tichim石l b r o n s t e da c i d ph_n-p。m。p目2i o 。r o i u e n er t 。2 4 h r r n 。r u c u 2 n h 2 矿严。) 2i l o e c h 吼艿r 一曳心 3 l 上海大学硕士学位论文 t a b l e4 r e a c t i o na n dy i e l do fp r o d u c t6 & 7 r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：4 ( 1 0 m m 0 1 ) ，5 ( 2 2 m m o i ) ，c a t ( 1 m m 0 1 ) ，s o l v e n t ( 5 m 1 ) ，r e f l u x i s o l a t e dy i e l d t a b l e5 ：s y n t h e s i so ft r i f l u o r o n a t e di m i n e6a n d7f r o ma l k y l a n i l i n e s a d e t e r m i n a t i o nb ys e p a r a t i o n ，。d e t e r m i n a t i o nb y1 9 f - n m r , 。n o ti s o l a t e d 由上t a b l e5 可以看出由于r 基团的电子效应引起了产物6 的产率的变化，并 3 2 上海大学硕士学位论文 且可以看出供电子基团有利于产物6 的生成，吸电子基团不利于产物6 的生成。r 在苯环上不同位置引起了产物6 的得率的变化，对于c h 3 处于间位时产率明显下 降可能原因是由于苯环间位共轭受阻从而使c h 3 只表现出一i 效应。而对于c h 3 一 邻位的产率的变化可能是因为空间位阻的原因。而且不是所有的亚胺和烯胺都能 够顺利分离的，由于异构体的极性十分相近造成了在分离过程中存在一定的困 难，只能分离部分的异构体。我们将在下一小节中对其结构表征进行讨论。 2 3 2 化合物6 a ( i p h ) 和7 a ( 1 p h ) 的谱图分析 化合物6 a ( 1 净h ) 的波谱分析： l r ( k b r 压片) ：d m a x ( c r n 1 ) ：3 0 6 4 ：2 9 5 5 、2 8 5 1 、1 7 4 2 、1 6 8 6 、i 5 9 6 、1 5 8 1 、 1 4 8 5 、1 4 3 9 、1 3 4 6 、1 1 9 4 、1 1 3 2 、1 0 8 6 、8 6 6 、7 4 8 、6 9 9 。在这些数据中已经没 有了化合物4 中的酮羰基c = o 的伸缩振动峰1 7 6 7 c m - i ，而出现了亚胺的伸缩振 动峰1 6 8 6 c m 。1 的特征峰，普通的亚胺的特征峰一般在1 6 5 0 - - 1 6 0 0 c m 1 之间，由 于此化合物的亚胺基团与三氟甲基相连，致使特征峰蓝移至1 6 8 6 c m - i ，7 4 8 、6 9 9 c l i l0 为苯环弯曲振动的特征峰。 从1 h n m r ( f i g u r e2 - 5 ) 看出，在3 6 2 p p m ( s ，3 h ) 处有一单峰为一o c h 3 上h 的化学位移，在2 8 - 2 4 p p m 之间出现了两组三重峰，2 7 2 p p m ( t ，, = - 7 5 h z ) 为 与三氟亚胺基相邻的c h 2 一上的h 的化学位移，2 5 1 p p m ( t ，j = 7 5 h z ) 为与酯基 相邻的c h 2 上的h 的化学位移，由于三氟甲基上的没有h ，所以没有出峰，在 7 4 - 6 6 p p m 之间出现了两组三重峰、一组两重峰，7 3 7 p p m ( t ，= - 7 5 h z ) 为苯环间 位上的h ，7 1 6 p p m ( t ，户7 5 h z ) 为苯环对位上的h ，6 7 6 p m ( d ，j = 7 5 h z ) 为苯环邻 位上的h 。 从1 3 c - n m r ( f i g u r e2 - 6 ) _ l 看出，在l5 8 7 6 p p m ( q ，珏3 2 5 h z ) 为c f 3 c = n - 上c - - n 的c 的化学位移，在1 7 1 3 0 p p m - o c = o 上羰基c 的化学位移，在 1 1 9 9 2 p p m ( q ，1 j c f = 2 7 8 8 h z ) 为- c f 3 上c 的化学位移，1 4 7 2 3 p p m 、1 2 9 2 9 p p m 、 1 2 5 0 2 p p m 、1 1 6 3 9 p p m 这四组为苯环上四组碳的化学位移，5 1 9 3 p p m 为- o c h 3 上c 的化学位移，3 0 1 4 p p m 为与三氟乙酰基相邻的c h 2 - 上的c 的化学位移， 2 3 6 7 p p m 为与酯基相邻的一c h 2 上的c 的化学位移。 3 3 上海大学硕士学位论文 葛篇盘= = = = n l ，n 7 a t4 54 j )柚功1 5 ju 岬 禽国自由禽禽自自 f i g u r e2 - 5 化合物6 a ( r _ h ) 的1 h - n m r v ； l ； i 2 1 02 0 0 1 0 0l 1 7 01 0 0l s 0 1 4 01 1 2 01 1 01 讨_ 奢竹p f i g u r e2 - 6 化合物6 a ( r - h ) 的1 3 c - n m r 0i ；=：n-oj警黧nnhh11 上海大学硕士学位论文 l 矿 _ ， * 7 ，1 畸 l 4 0 - 4 1 囊再4 e4 0埔- w i t椭_ |自i|鱼| f _ * d a 椰； t _ ；” ；i 肿k o 。 * 1 ：。咄薯0 嚣 *c ，“”i 盘“”k 冀州 _ “ * 一4l “ t _ o * # 一 嘲t 一a i “- t 群，* t ! ，鸭 冉l 讲 膏吼 轴 nt i 一* “，_ ，m j * _“ 蚺 埔 ，鹪m 铸 牲k - f i g u r e2 - 7 化合物6 a ( r _ h ) 1 9 f - n m r 从1 9 f - n m r ( f i g u r e2 7 ) 可以看出，出现两组f 信号，因为亚胺顺反式，7 1 8 7 p p m 为e 式结构的f 信号，6 4 4 4p p m 为z 式结构的f 信号。这一点我们通过 h y p e r c h e m 化学计算软件得到验证，e 式结构的总能量为8 4 7 9 8 k c a l m o l ，z 式结 构的总能量为8 4 7 9 4k c a l m o l ，所以e 式结构占主要部分。每个化合物的亚胺能 量见表格t a b l e5 - 1 。 f 联日 融甲 n h 一叩八1 0 c 屹一f h o c h 3 t a b l e5 - 1 ：t h ec a l c dc n g c r yo f6 ( e ) & 6 ( z ) h n 倒 叩太1 o 7 l 目 3 5 上海大学硕士学位论文 通过这三个谱图分析我们可基本确定化合物6 a 为我们设想的结果。 化合物7 a ( r _ h ) 的波谱分析： 从1 h - n m r ( f i g u r e2 8 ) 看出，在3 6 8 p p m ( s ，3 h ) 处有一单峰为- o c h 3 上h 的化学位移，在4 9 8 p p m 之间出现了一组单峰为n 上的活泼h ，在3 0 6 1 p p m 之 间出现了一组多重峰( m ，1 勉5 h z ，2 1 = - 2 0 h z ，) 为与酯基相邻的c h 2 上的h 的化 学位移，由于三氟甲基上的没有h ，所以没有出峰，6 3 0 p p m ( q ，= - 7 0 h z ) 为与 三氟甲基相邻的c = c h 上的h 的化学位移，在7 3 - - - , 6 6 p p m 之间出现了两组三 重峰、一组两重峰，7 2 2 p p m ( t ，j = 7 5 h z ) 为苯环间位上的h ，6 8 6 p p m ( t ，j = 7 0 h z ) 为苯环对位上的h ，6 6 6 p p m ( d ，= - 8 0 h z ) 为苯环邻位上的h 。3 7 6 p p m 处的单 峰可能是杂质峰。 从b c - n m r ( f i g u r e2 - 9 ) t - _ 看出，在1 7 0 6 7 p p m - o - c - - o 上羰基c 的化学位移， 在12 9 2 2 p p m ( q ，：2 7 5 h z ) 为c f 3 - c = c h - 叔碳的化学位移，在1 19 9 2 p p m ( q ， 1 j c f = 2 7 8 8 i - i z ) ；为c f 3 上羰基c 的化学位移，1 1 8 9 3 p p m 为与三氟甲基相邻的 c = c h 上的c h 的c 的化学位移，1 4 3 o p p m 、1 2 9 6 p p m 、1 2 0 3 p p m 、1 1 3 8 p p m 这四组为苯环上四组碳的化学位移，5 2 2 p p m 为o c h 3 上c 的化学位移，3 2 5 p p m 为与酯基相邻的c h 2 上的c 的化学位移。 粼垆 0 ；竺，= 善奢 二 fv蓄嘲 酝_ 材 一 r 7 。一r | i i1。i | l t , i uuu”juu u 一 翁触甚崔稿w f i g u r e2 - 8 化合物7 a ( i p h ) 的1 h - n m r 上海大学硕士学位论文 ：嘉：窖舞= # ：；= = 量：篁= 是芸蔓 20 嚣嚣篙嚣竺：盅轻嚣2 ：巴：= l 则| f 矿、 吖，i 沁，l 矿v 、蹦 o 。i一 i 。li 一 l 憎 _ 懦傅一 蕾憎鲁- 膏 一 肿 f i g u r e2 - 9 化合物7 a ( r - h ) 的1 3 c - n m r 餐 、 y i 一 4 0- 憎馐 - 憎- 啪嘲 触 ，”公岛2 瓷 器1 品：一”。溅r ：“ 蜚m 嚣爱 r潍溢= ：嬲= 鬻。， 嚣”i 莓- ，j ”m “l - n ，q ，0 b m t 蚺t l j j h m - ： m h l m 托l谴世 舢辩f 钟i 时- 埔 0 _t h t 御钟k 一 e _ kl 4 ，_ 4： “4 4 _ 球_ ，t薄 ， ，l0 口粕目 i - _ _ _ 一a lno _ _ - 一 日i 霄 t ： - i雌- w 鹤，钝n ，t d 4 坷p f i4珥 矿”，” _- 一 墉o 坩 靳 k 1 一 f i g u r e2 - 1 0 化合物7 a ( 1 b h ) 的1 9 f n m r 从1 9 f - n m r ( f i g u r e2 - 1 0 ) 可以看出，出现两组f 信号，因为烯胺存在顺反式， 7 1 0 6 p p m 为e 式结构的f 信号，7 4 6 7 p p m 为z 式结构的f 信号。通过这三个 谱图分析我们可基本确定化合物7 a 为我们设想的结果。 上海大学硕士学位论文 由于不是每一类亚胺和烯胺的平衡体可以分开，我们在实验中只分离得到 r _ h 、4 - c 1 、4 - f 时的烯胺7 类化合物，当r - - 4 o m e 、4 - m e 、n a t h l e n e 时，没有 分离出纯的烯胺7 类化合物，只得到了6 和7 的混合物。 2 3 3 亚胺的还原的背景 自从沙巴第艾( s a b a t i e r ) 在1 8 9 7 年发现烯类化合物可以在镍的存在下用 氢气还原成为饱和烃以来，还原反应已得到很大的发展【8 l 】。现在还原反应已经 成为有机合成中最重要的化学手段之一，工业上也大量采用。 有机化学中还原反应通常分为： ( 1 ) 催化氢化还原( 间接还原) ； ( 2 ) 电子质子还原( 直接还原) ： ( 3 ) 负氢还原等三类。 亚胺的还原方法当然也在此之列包括催化氢化还原一间接还原。催化氢化 是指在催化剂存在的情况下，用h 2 还原的一种方法。随着合成手段的提高，在催 化还原领域里人们追求更多的是不对称催化氢化。 n a b t h 能够方便地将亚胺还原为仲胺，含有亚胺结构的2 咪唑啉也含有碳氮 双键，在被n a b h 4 还原的时候，不仅把双键还原，而且还发生了开环，高产率 地得到n ，n 二取代乙二胺8 2 斟】。并且在微波促进下，n a b t h 能将不饱和亚胺 的三羰基铁配合物还原为饱和二级胺，同时脱去配体f e ( c o ) 3 ，但在加热条件下 却无此反应( s c h e m e 2 1 3 ，s c h e m e 2 1 4 ) 。 r 古h 鬟r p h 飞i 夕n 一盹塑生! 塑竺：坠 e ( c o ) 3 m i o r o w a b e ，2 m i n ，9 0 3 8 上海大学硕士学位论文 2 0 0 6 年底，e l l m a n 研究小组报道了用n a b h 4 不对称还原前手性亚胺的方法， 取得了较好的产率和e e 值，见( s c h e m e2 1 5 ) 8 5 1 。 r 夕、n h 2 弋 胃钭殳r 2亏丫、钭2 s c h e m e2 一1 5 2 j 4 含氟氨基酸前提化合物的制备 击u p t 0 9 9 ：1 钭卫r 2 丫钭人r 2 击u p t 0 9 6 ：4 结合实验室自身的条件，我们也以硼氢化钠为还原剂对2 3 中合成得到的亚 胺6 和7 进行还原，从而合成含氟氨基酸前体化合物。根据亚胺还原的研究背景 文献，设计如下合成路线( s c h e m e2 - 1 6 ) 孙, s 7 】，并还原反应的条件进行了探索。 反应条件和结果见t a b l e6 。 o c h 3【h j 6 a 7 a s c h e m e2 - 1 6 n l i a r f 3 c h 洲3 o 8 a t a b l e6 ：8 a ( r = h ) o b t a i n e db yr e d u c t i o no f 6 aa n d7 a n a r 叩h 删3 + o 。 6 a pmin l h a r n h a r f 3 a 1 0 删_ lf 3 c 删3 f 3 c 机洲 6 q 。 7 a 盹 巢l 呱娥人专 一 丫 工蒜| i 哪一t k 上海大学硕士学位论文 a 1 lr e a c t i o n sa c a r r i e do u to na2m m o ls c a l e a y i e l d so f t h ec r u d em i x t u r e 通过t a b l e6 我们可以看出，在室温的条件下，以二氯甲烷为溶剂，与其他 的反应条件相比，可以得到较满意的产率；以e f j 醇为溶剂，当n 心h 4 的用量大 大过量时，在得到目标化合物的同时也生成意想不到的化合物9 a ，经过鉴定为 含氟氨基醇化合物。同时我们也对l e w i s 酸催化剂对反应的影响也进行了研究， 在t a b l e6 的8 、9 、1 0 可以看出，催化剂没有对反应什么影响，没有起到催化 的作用，并且还导致了产率的降低。 t a b l e7 ：p r o d u c t8o b t a i n e db yr e d u c t i o no f6a n d7 * d e t e r m i n a t i o nb ys e p a r a t i o n ，“d e t e r m i n a t i o nb y1 9 f - n m r 4 0 上海大学硕士学位论文 我们采用上述最佳条件，在室温的条件下，以二氯甲烷为溶剂，在没有催化 剂的条件下，室温反应2 4 h ，合成了其他含氟氨基酸前体化合物8 a - h ，见t a b l e7 。 2 3 5 化合物8 a 的谱图分析 i r ( k b r 压片) ：o m a x ( c m l ) ：3 3 8 9 、2 9 6 1 、2 8 5 1 、1 7 3 2 、1 6 0 3 、1 5 1 6 、1 3 7 7 、 1 2 5 8 、1 1 6 9 、8 6 6 、7 5 0 、6 9 4 。这些数据中酯羰基c = o 的伸缩振动峰1 7 3 2 c m - i 没有了亚胺的伸缩振动峰的特征峰。7 5 0 、6 9 4c r f lo 为苯环弯曲振动的特征峰。 从1 h - n m r ( f i g u r e2 - 1 1 ) 看出，在3 5 6 p p m ( s ，3 h ) 处有一单峰为- o c h 3 上h 的化学位移，在2 6 - - 1 8 p p m 之间出现了三组多重峰，2 5 1 p p m ( m ，2 h ，= - 7 5 h z ) 为与与酯基相邻的- c h 2 上的h 的化学位移，2 1 l p p m ( m ，i h ) 为与酯基相间的 - c h 2 上的一个h 的化学位移，1 9 0 p p m ( m ，1 h ) 为与酯基相间的- c h z - 上的另一 个h 的化学位移，由于三氟甲基上的没有h ，所以没有出峰，3 9 3 p p m ( m ，i h ) 为与三氟甲基相邻的c h 上的h 的化学位移，3 6 1 p p m ( s ，1 h ) 为- n h 上的活泼 h 的化学位移，在7 2 6 5 p p m 之间出现了两组三重峰、一组两重峰， 7 1 0 p p m ( t ，2 h ，j = - 7 5 h z ) 为苯环间位上的h ，7 1 6 p p m ( t ，1 h ，= - 7 5 h z ) 为苯环对位 上的h ，6 7 6 p p m ( d ，2 h ，j = 7 5 h z ) 为苯环邻位上的h 。 从1 3 c - n m r ( f i g u r e2 - 1 2 ) 上看出，在1 7 3 5 3 p p m 为o - c = o 上羰基c 的化学 位移，在1 2 4 9 7 p p m ( q ，1 七严2 8 7 h z ) 为一c f 3 上c 的化学位移，1 4 6 5 1 p p m 、 1 2 9 5 8 p p m 、1 1 9 0 9 p p m 、1 1 3 4 6 p p m 这四组为苯环上四组碳的化学位移， 5 3 3 6 p p m ( q ，珏3 l h z ) 为与三氟甲基相邻的- c h - 上c 的化学位移，5 2 0 5 p p m 为 一o c h 3 上c 的化学位移，2 9 9 1 p p m 为与酯基相邻的c h 2 - 上的c 的化学位移， 2 4 6 1 p p m ( d ) 为与酯基相间的一c h 2 一上c 的化学位移。 从1 9 f n m r ( f i g u r e2 1 3 ) 可以看出，7 6 2 6p p m ( d ，盯4 7 h z ) y g c f 3 上f 的 化学位移，它的裂峰是由于三氟甲基相连c 上的h 造成的。 通过瓜、1 h n m r 、1 3 c n m r 、1 9 f n m r 分析以后，我们可以清楚地确定 此化合物为我们的目标化合物8 a 。 4 l 上海大学硕士学位论文 品= 譬菩衾= = 暑 v 彬 主三量莹量兰呈量荟主暑耋三善三兰弓詈孽三善誊兰三三苎至蚤；兰兰暑耋兰量基圣蓥暑暑詈 d 一一r ：r ；“r ；r ；t ；二二二，：二 善鼍 旨 薯 薯 i i ， l 7 d $7 8u uu 3 5 2 5 卸 j j0 d $p i n 闰黼 ； ll 闰国闰闰闰 f i g u r e2 - i i 化合物8 a ( i p h ) 的1 h - n m r wiv 瞄叩 i 弼； l 髫； ， il：。卜lf i 一1 一l i 】。lj 丽石f 1 磊；i 汀i 了i 了i 石i ： f i g u r e2 1 2 化合物8 a ( i p h ) 的1 3 c - n m r 4 2 n h n 簪郏言；= 船_ 一_ _ o-h_i一篡船hnnhf一鲢u 、 上海大学硕士学位论文 蒌p vr 厶1 嘞 ：；f 。喾譬目 塾一碍 p 盘矧 嚣 鼍 管 2 。一 =。 0-砷 - 4 04 0 - 一 柚 - 1 一御弹m f i g u r e2 1 3 化合物8 a ( r _ h ) 的1 9 f - n m r 2 3 6 含氟氨基醇的合成 在得到还原的仲胺后，为了验证是否由于是硼氢化钠的