（有机化学专业论文）脯氨酸衍生物催化αβ不饱和醛不对称环丙烷化反应的研究.pdf

摘要 本论文合成了新型的脯氨酸衍生物催化剂和由该化合物催化的a ，d 不饱 和醛与胂叶立德的不对称环丙烷化。 1 以二苯基脯氨醇硅醚为催化剂，首次实现了a ，b 不饱和醛与胂叶立德的 不对称环丙烷化，反应适用于一般的脂肪族和芳香族不饱和醛，反应的 产率可达中等及以上，非对映选择性高达9 9 ：1 ，对映选择性达9 9 ，且 反应条件温和、操作简便。 2 合成了新型的高分子d e n d d m e r 试剂，并用于催化q ，p 不饱和醛与胂叶立 德的不对称环丙烷化w i t t i g 串联反应。反应产物具有立体结构专一性， 产率中等到良好，对映选择性和非对映选择性都非常好。d e n d r i m e r 催化 剂可以回收使用多次并不失活性。 3 合成了一系列的奎宁衍生物催化剂，摸索了一系列高对映选择性合成二 氢呋喃衍生物的条件，但只获得了产率甚低、对映选择性不高的二氢呋 喃衍生物。 关键词：有机催化，脯氨酸衍生物，不对称环丙烷化，a , p - 不饱 和醛，胂叶立德 v a b s t r a c t t h es y n t h e s i so fn o v e lp r o l i n ed e r i v a t i v e s c a t a l y s t sa n dt h ea s y m m e t r i c c y c l o p r o p a n a t i o no fa ，p u n s a t u r a t e da l d e h y d e sw i t ha r s o n i u my l i d e sc a t a l y z e db y t h e s ep r o l i n ed e r i v a t i v e sw e r es t u d i e di nt h i st h e s i s 1 an o v e lo r g a n o c a t a l y t i ca s y m m e t r i cc y c l o p r o p a n a t i o no fa ，p - u n s a t u r a t e d a l d e h y d e sw i t ha r s o n i u my l i d e su s i n gd i p h e n y l p r o l i n o ls i l y l e t h e r 嬲ac a t a l y s tw a s d e s c r i b e d av a r i e t yo fc h i r a lc y c l o p r o p y la l d e h y d e sw e r eo b t a i n e di nm o d e r a t et o g o o dy i e l d s 、析t hu pt o 9 9 ：1d ra n d9 9 e eu n d e rs i m p l ea n dm i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n s 2 an o v e lt a n d e mc y c l o p r o p a n a t i o no fa , 1 3 - u n s a t u r a t e da l d e h y d e s 、i t ha r s o n i u m y l i d e sb yu s i n gc h i r a l2 - t r i m e t h y l s i l a n y l o x y - m e t h y l - p y r r o l i d i n e b a s e dd e n d r i t i c c a t a l y s tw a sd e s c r i b e d g o o dy i e l d s ( u pt o8 6 ) ，h i g hd i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o d r = 9 9 1 ) a n de n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o9 9 e e ) w e r eo b t a i n e du n d e rs i m p l ea n d m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s t h ec a t a l y s tc a l lb er e c y c l e dw i t h o u tl o s i n ga n ya c t i v i t y 3 as e r i e so fq u i n i n ed e r i v a t i v e sw e r es y n t h e s i z e dt ot e s tt h er e a c t i o no f o b t a i n i n gd i h y d r o f u r a n sw i t hh i g l le n a n t i o s e l e c t i v e s b u ti na l lc a s e s ，o n l yl o w y i e l do fd e s k e dp r o d u c t 、析t l ll o we n a n t i o s e l e e t i v i t i e sw a sg a i n e d t h i sw o r ki s s t i l lu n d e r g o i n g k e y w o r d s ： o r g a n o c a t a l y s t ，p r o l i n e d e r i v a t i v e s ，a s y m m e t r i c c y c l o p r o p a n a t i o n ，a ，p u n s a t u r a t e da l d e h y d e s ，a r s o n i u my l i d e s v i 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发表 或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的任何 贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：翅五笺配日期：垦：q 6 ：lz 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可 以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 上海大学硕士学位论文 1 1 手性现象及意义 第一章前言 l o u i sp a s t e u r 早在1 0 0 多年前就预言宇宙是非对称的，现代科学技术的发 展证明了其预言非常正确。所有生物物种在其结构及外部形态上，基本源都是宇 宙非对称性的产物。对于一个宏观世界的物体来说，如果该物体不能与其镜像相 重合，我们就称该物体具有手性( c h i r a l i t y 或h a n d e d n e s s ) 。经历了亿万年演化的地 球生命蕴涵着手性，人们日常生活中遇到的手性例子亦不胜枚举。例如，花园中 的旋花属植物和蜗牛都形成右螺旋，与人类遗传机制有关的d n a 双螺旋结构也 是右旋的。自然界中存在的糖均为d 一构型而天然氨基酸却是三构型。林林总总， 自然界生命与手性密不可分，手性对于自然界生命来说是极为重要的。具有手性 中心的一对对映异构体在非手性环境中性质完全相同，但在手性环境中，比如生 物体内，对映异构体往往表现出不同甚至完全相反的性质。天冬酰胺 ( a s p a r a g i n e ) 是苦味的，而僻) 一天冬酰胺却是甜昧的；职) - 香芹酮( c a r v o n e ) 有留兰 香味，而( $ 香芹酮却是芫荽香味的。对于手性药物来说，了解不同对映体性质 的差异则尤为重要，否则其后果可能是悲剧的。如上世纪六十年代发生在欧洲的 “沙利度安( t h a l i d o m i d e ) ”事件：俾) t h a l i d o m i d e 具有镇静和止痛作用，而 t h a l i d o m i d e 却具有强烈的致畸作用，不少孕妇在服用了外消旋的沙利度安 后，产下了畸形婴儿。 恻聆h ( s ) - 天冬酰胺，苦味 ( 尺卜天冬酰胺，甜味 o p n h 心o ( 尺) - 香芹酮，留兰香味( r ) - t h a l i d o m i d e ，镇静止吐 儿 ( s ) - 香芹酮，芫荽香味 f i g u r e1 - 1 o p n h 净o u o ( s ) 一t h a l i d o m i d e ，致畸 2 甜 上海大学硕士学位论文 目前所用的药物多为低于5 0 个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有 手性，它们的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实 现的。含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存 在着显著的差异。随着人们从分子水平对手性识别过程和手性异构体在手性环境 中的性质差异的认识不断的深入和提高，对于参与生命活动过程的具有手性特征 结构的化合物，例如药物、农药、香料调味品的商品化提出了越来越严格的要求。 为了避免类似“沙利度安( t h a l i d o m i d e ) ”惨剧的再次发生，美国f d a 在1 9 9 2 年公布了名为“新立体异构药物开发政策声明 的手性药物法规，明确要求生产 者提供消旋体新药所含对映体各自药理作用、毒性和临床结果的报告。同时随着 人们对于手性化合物的需求的不断增加，这也要求有机合成化学家去努力探索一 种高效获得对映纯化合物，也就是化合物的e e 值高达1 0 0 的可靠方法，促使了 不对称合成方法学的研究及其迅猛发展。 获得对映纯化合物的方法主要分为以下几种：( 1 ) 经典的手性拆分；( 2 ) 色 谱柱分离对映体；( 3 ) 酶拆分；( 4 ) 化学动力学拆分；( 5 ) 不对称合成。随着 2 0 世纪5 0 年代以来不对称合成的突破性进展和大量高效的不对称方法的出现， 越来越多的化学家们认识到其作为获得对映纯或者对映体富集化合物的一种途 径的重要性和实用性。不对称合成已经被广泛应用于合成有机化学、药物化学、 农业化学等。近年来，关于不对称合成的文献报道每年都以指数级增长团。 不对称催化方法包括生物催化和化学催化，其中化学催化法在近年来的不对 称合成中发展迅速，化学催化不对称合成是最理想的不对称合成方法之一，它仅 使用少量的手性催化剂便可获得大量种类繁多的手性产物。从理论上讲，通过这 种方法可以合成人们所需要的任何手性物质。不对称催化技术将成为未来手性药 物等精细化学品合成的关键技术，而这一技术巨大的应用前景又进一步带动了整 个化学学科的发展。因此，2 0 0 1 年n o b e l 化学奖共同授予了m o n s a n t o 公司的 k n o w l e s 博士、名古屋大学的n o y o f i 教授口、以及s c d p p s 研究所的s h a r p l e s s 教授，以奖励他们对发展不对称氢化、不对称环氧化和双羟化反应所做出的卓 越贡献。 上海大学硕士学位论文 1 2 不对称催化研究的发展历程 按照分子中手性基团的影响方式，不对称合成的发展历史大致可分为四大 类：第一代为底物控制法；第二代为辅基控制法；第三代为试剂控制法； 第四代为不对称催化合成法。其中不对称催化合成，利用少量的手性催化剂， 催化生成大量手性产物，是个手性增殖和放大的过程。通过改变催化剂的构型， 得到需要的目标产物构型，特别是一些非天然构型的产物。与其它方法相比，不 对称催化法是一种高效的合成方法，无疑是工业制备中最有发展前途的方法也是 当前研究和应用最为广泛的方法。 不对称催化合成又主要分为三类：金属催化、酶催化和有机催化。其中金属 催化在2 0 世纪下半叶以来得到长足发展，前文提到的三位诺贝尔奖得主获奖领 域都属于金属催化。近年来，不对称有机催化逐渐成为第三种重要的催化不对称 合成方法。不对称有机催化是指催化反应所用的催化剂是纯的“有机”分子 仅包含碳，氢，氮，氧，硫和磷等非金属元素h 1 。现在有机催化剂主要为路易斯 酸、路易斯碱、布朗斯特酸和布朗斯特碱，而占主导地位是路易斯碱，例如手性 胺5 1 。 事实上，有机催化的渊源可以追溯到2 0 世纪初，k n o e v e n a g e l 等有机化学家 们就开始使用吡咯等伯胺或仲胺去催化有机化学反应。上个世纪7 0 年代，脯氨 酸催化的w i e l a n d m i e s c h e r 酮的合成( h a j o s p a r r i s h e d e r - s a u e r - w i e c h e r t 反应) j ( s c h e m e1 1 ) 开创了有机不对称催化研究的历史。但是直到1 9 9 0 年，在不对称合 成中有意义的反应仍然屈指可数。 o o n = 1o r2 ( s ) 一p r o l i n e 塑型驾 d m f ，r t ( s ) 一p r o l i n e ( 4 7m 0 1 ) 1 nh c f 0 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 一l i c h 3 c n ，8 0 * ( 2 s c h e m e 卜1 h a j o s - p a r r i s h - e d e r - s a u e r - w i e c h e r t 反应 4 上海大学硕士学位论文 2 0 0 0 年b a r b a s 和l i s t 等人报道了关于分子间a l d o l 反应的开拓性研究口1 。 如丙酮对一系列醛加成，获得相应的高产率和高对映选择性的a l d o l 反应产物 ( s c h e m e1 - 2 ) 。自此，不对称有机催化的研究得到了突破性的进展，各种新的手 性催化剂被设计合成出来并应用到不对称合成反应中，其催化反应机理也逐步得 到了合理的解释。随后有机催化不对称合成研究的报道每年几乎都以指数增长， 不对称有机催化研究已经开始进入一个发展的“黄金时期h 3 。 邺儿o 吼+h oc h 。罟邺丑呲h 3 c 儿c h 。+h c h 3 漾焉h 3 c 儿洲3 c h 3 c h 3 l ，：蹴洲 9 7 9 麟 1 3 常见有机胺催化的不同反应类型概述 前文中提到过在有机小分子催化剂中路易斯碱占据主导地位，而在路易斯碱 催化剂中含氮化合物又是最重要的一部分。按照催化剂在反应过程中所经历的过 渡态可以将胺类催化的反应大致分为以下四类： a 烯胺过渡态类型反应 伯胺或仲胺催化羰基a 位经由烯胺中间体过程的亲电取代反应称为烯胺催 化反应，烯胺催化由s t o r k 在实验过程中发展起来的呻1 。常见的这类不对称催化 反应有a l d o l 、m i c h a e l 和m a n n i c h 等类型反应。2 0 0 2 年，b a r b a s 课题组报道了 脯氨酸催化的不对称m a n n i c h 反应阳1 ；2 0 0 5 年，h a y a s h i 小组也报道了硅基保护 的脯氨醇催化的硝基烯烃不对称m i c h a e l 加成反应n 们，反应都具有很好的非对映 选择性和对映选择性( s c h e m e1 3 ) 。烯胺催化已经发展称为一种重要的不对称合 成策略，这个领域的研究也异常活跃n 。 5 上海大学硕士学位论文 h 。c 八oc h 。+ p m h p j n l 、c 。e 。等 嗽瞄h 斟、o h n p m p h - 一z i 删一娑2 t 陆 li j 紫 b 亚胺过渡态类型反应 醛和酮能与伯胺缩合生成亚胺，而与仲胺却只能形成亚胺正离子。r h 于亚胺 正离子比相应的醛酮具有更强的亲电性，使得被活化的羰基成分更容易发生亲核 进攻。亚胺正离子首次被用来作为p 羰基羧酸的脱羧的中间体，1 9 3 7 年， l a n g e n b e c k 课题组首次报道了亚胺催化的共轭加成反应，亚胺催化的环化反应 直到世纪之交才被发现，1 9 7 6 年，b a u m 和v i e h e 报道了亚胺正离子能加速 d i e l s - a l d e r 反应( s c h e m e1 - 4 ，( 1 ) - ( 3 ) ) 。 r ，hq r 从o o 。h 一舣一r 八o ( 1 ) m l i n i t l n l c a t a l y z e dl b - d e c a r b o x y l a t i o nr e a c t i o n sd i s c o v e r e db yp o l l a k m l h 2 0 o 钭3 a c o h c a t o i h ( 2 ) l a n g e n b e c kd i s c o v e r e dt h ef i r s ti m i n i t l l n c a t a l y z e dc o n j u g a t ea d d i t i o n 1 3 1 6 9 、一 上海大学硕士学位论文 r b 日 ( 3 ) t h er o l eo fi m i n i u ma c t i v a t i o ni nc y c l o a d d i t i o n sr e c o g n i z e db yb a u ma n d v i e h e n 钔 h o oo + m e o m e 9 c 毋l i h ( 4 ) t h ef i r s tc a t a l y t i ca s y m m e t r i c r e a c t i o n sd i s c o v e r e db yy a m a g u c h i n 司 戈勉m e p “h m e 0 2 o c 0 2 m e i i 尚u i n - c a t a l y z e dc o n j u g a t ea d d i t i o n ( 5 ) m a c m i l l a nr e p o r t st h ef i r s ta s y m m e t r i ci m i n i u r f l - c a t a l y z e dc y c l o a d d i t i o n r e a c t i o n s n 6 1 s c h e m el - 4 烯胺的不对称催化发展的更晚，1 9 9 1 年，y a m a g u c h i 第一个实现了脯氨酸 催化的不对称共轭加成反应。直到2 0 0 0 年，亚胺催化的不对称环加成反应才被 m a c m i l l a n 发现( s c h e m e1 - 4 ，( 4 ) ( 5 ) ) 。烯胺催化具有操作简便、条件温和、不怕 水汽且催化剂易于制备等优点，烯胺催化的研究将会引起有机化学家们更大的兴 趣。 c 铵盐过渡态类型反应 依据催化剂在反应中所经历的状态和发挥的作用，可以将此类反应分为铵盐 中间体和相转移催化剂两类。金鸡纳碱及其衍生物最初被d e n g 等人用于去对称 化内消旋环状酐生成手性单酯，反应只有中等的对映选择性( 最高达到7 6 e e ) ， 进一步的研究使用二聚的金鸡纳碱作为新的催化剂，反应的对映选择性可以提高 7 一 q b e m 蕊 ， 、 o n = ( 、 一 e 0 式 p 上海大学硕士学位论文 到9 8 e e 17 】( s c h e m e1 - 5 ) 。 r o r = a l k y l ，a l l y l d i h y d r o q u i n i d i n e ( d h q d ) ( d h q d ) 2 a q n ( 15m 0 1 ) c f 3 c h 2 0 h , e t 2 0 - 2 4 r o r = d h q d ( d h q d ) 2 a q n r ，少。c h 2 c f 3 + 洲 r o o h o c h 2 c f 3 o u pt o8 2 e e r a t i o ：4 0 ：6 0 - 4 6 ：5 3 s c h e m e1 - 52 烷基丁二酸酐的平行动力学拆分 近年来，d e n g n 8 1 和w a n g n 刚等小组又成功地将金鸡纳碱衍生物的催化领域扩 展到m i c h a e l 加成反应中，并取得了高的产率和中等至优秀的对映选择性 ( s c h e m e1 6 ) 。 o n 0 2 l o o e t ( 1 0m 0 1 ) c h 3 n 0 2 ( 10e q ) c h 2 c 1 2 1 2 h - 2 0 + a r , n 0 2 ( 1 0m 0 1 ) n e a t ，0 o e t o 9 3 一9 7 e e n 0 2 6 7 一8 5 e e s c h e m el _ 6 金鸡纳碱催化的不对称m i c h a e l 加成。 8 上海大学硕士学位论文 金鸡纳碱类衍生物相转移催化剂是使用最早的相转移催化剂。2 0 世纪九十 年代以后更是有机化学界研究的热点之一，1 9 9 7 年l y g o 啪1 和c o r n y 险玎分别提出 了高效催化二苯甲酮亚胺基乙酸酯与烷基卤代物的不对称烷基化反应的蒽甲基 金鸡纳季铵盐催化剂，产物对映选择性与已经报道的苄基、萘基金鸡纳季铵盐催 化剂催化的结果相比有较大提高，有的底物的对映选择性过量甚至达到9 9 5 e e ( s c h e m e1 7 ) 。这些发现大大鼓舞了后续的研究，随后p a r k 和j e w 对苯环上f 取 代，苯环二聚，三聚，萘环二聚做了深入的研究并发现了很多更优异的金鸡纳衍 生物相转移催化剂噜羽。 n 1 b u a c a t a ( 1 0m 0 1 ) + b n b r k o h h 2 0 t o l u e n e 3 b 和p h 吨u + 献器岭咖u s c h e m e1 - 7 二苯甲酮亚胺基乙酸酯与烷基卤代物的不对称烷基化反应 d 氢键过渡态类型反应 自1 9 9 8 年j a c o b s e n 首次将硫脲催化剂应用到亚胺的不对称氢氰化反应 ( s t r e c k e r 反应) 中以来船舶，硫脲类衍生物作为一个高效的手性催化剂受到众多化 学家们的关注。j a c o b s e n 小组在进一步的研究中发现无论亚胺的氮端用叔丁氧羰 基保护还是用苄基保护，在手性硫脲类衍生物的高效催化下，均可得到高对映选 择性的氢氰化产物陴1 。 j a c o b s e n 小组后续的研究发现手性硫脲类衍生物还可以催化氮端叔丁氧基保 9 上海大学硕士学位论文 护的亚胺与烯醇硅醚的m a n n i c h 反应，产物的对映选择性高达8 6 9 8 e e 2 5 】；氮 端苄基保护的亚胺在手性硫脲类衍生物的催化下还可以与二烷基亚膦酸发生不 对称膦氢化反应，以高达9 8 e e 生成a 氨基膦酸酯产物( s c h e n l e1 8 ) 【2 6 】。 r 7 趟儿 o 。 x c ：r = b n x = o c o f - b u d ：r = b n x = t - b u e ：r = m e x = 0 c 0 - t - b u n ，b 0 c o i t b s 仆t o d l u e n e ( 5m o f )b 瞅n ：h o i i r 儿h + 办o p r 1 而-r 八八o ，p r n ，b n j | r 入h s c h e m e1 - 8 8 1 9 8 n a g a s a w a 小组用手性硫脲类衍生物做催化剂，尝试了吡啶与0 ，p 一不饱和丫内 酯的m i c h a e l 加成反应，反应顺利进行，但产物的对映选择性只有中等1 。 n a g a s a w a 小组还发现c 2 对称轴的手性硫脲类衍生物可以高对映选择性地催化 b h 反应矧。 t a k e m o t o 小组发展了一系列双官能的硫脲类衍生物，并将它们成功地应用到 马来酸酐与硝基乙烯化合物的m i c h a e l 加成中，反应的产率和对映选择性都很优 秀。 1 0 上海大学硕士学位论文 1 4 研究课题的提出 环丙烷及其衍生物由于其独特的结构和生物活性，成为有机合成和许多天然 产物合成的重要砌块，环丙烷的不对称合成也吸引了广大有机化学工作者的兴 趣。有机金属催化不对称合成环丙烷在上个世纪已经取得了很大的进展，但有机 小分子催化高非对映选择性和对映选择性合成环丙烷的研究直到近年来才慢慢 开始发展。 2 0 0 3 年，g a u n t 使用金鸡钠碱通过形成氮叶立德途径高对映选择性的合成了 环丙烷啪3 ；2 0 0 5 年，m a c m i l l a n 课题组通过手性仲胺催化剂步实现了手性环丙 烷基醛的合成口；随后，c 6 r d o v a 、a r v i d s s o n 和w a n g 等课题组也开始了亚胺催 化环丙烷的不对称合成的研究b 2 1 。 p 凡妓啪u +p h 儿、b r + 姒o f b u + b a s e ，m e c n o p w 旷u o ( 1 ) t h ef i r s to r g a n o c a t a l y t i cc y c l o p r o p a n a t i o nr e a c t i o nd i s c o v e r e db yg a u n t m eo m 吉沙卧 咖h h 7 8 c o n v e r s i o n 肛p 、卧 6 h o 9 4 e e 2 7 ：1d r ( 2 ) t h ef i r s ti m i n i u l n - c a t a l y z e dc y c l o p r o p a n a t i o nr e a c t i o nr e p o r t e db ym a c m i l l a n s c h e m e1 - 9 有机小分子催化三元环的合成 由于胂叶立德具有很强的亲核性，容易与缺电子烯烃环化形成三元环，我们 课题组在这方面已经做了大量的工作。如前所述，亚胺正离子具有比相应的羰基 具有更强的亲电性，而且能够诱导手性，因此我们开始努力尝试通过胂叶立德合 成高非对映选择性和对映选择性的环丙烷( s c h e m e1 1 0 ) 。 r u i i，e w g o r g a n o c a t a l y s t 天 p h 3 ；：s 少p h + 尸1 - 一婶a e 悯 p 上海大学硕士学位论文 第二章有机催化a , 1 3 不饱和醛与胂叶立德的不对称环丙烷化 2 1 引言 某些具有环丙烷结构的化合物是重要的生物代谢中间体，广泛存在于许多植 物霉菌和细菌等微生物体内( s c h e m e2 1 ) ，并且是一种具有很好生物活性的结构 单元晦，通过对环丙烷环的改造可以合成许多非常有用的有机化合物湖，因此环 丙烷及其衍生物的的合成一直是有机化学工作者十分关注的一个研究方向嘶1 。 o h 0 h o n u l a c t o n ea i + ) - t a y l o r i o n e o p i n n a t i na o h a l i c h o l a c t o n e s c h e m e2 1 合成环丙烷的传统方法比较复杂，而且立体选择性不好，金属催化合成环丙 烷使得反应立体选择性与对映选择性都有很大的提高嘲3 ，但反应条件苛刻，而且 对环境有一定的污染。近年来，有机小分子催化研究的迅速发展，也促进了有机 催化三元环的不对称合成。g a u n t 利用金鸡钠碱及其衍生物以化学计量和催化量 通过氮叶立德途径首次实现了有机催化不对称合成环丙烷，随后m a c m i l l a n 以 二氢吲哚羧酸( 3 a ) 为催化剂，成功实现了硫叶立德与a ，p 一不饱和醛的不对称环丙 烷化口。a r v i d s s o n 课题组也报道了硫叶立德与a ，p - 不饱和醛在二氢吲哚四唑( 3 b ) 和新型芳基磺酰胺( 3 c ) 的催化下高非对映选择性和对映选择性地环丙烷化， c 6 r d o v a 和w a n g 等课题组最近也发现了2 卤代1 3 酮酸酯能在脯氨酸衍生物催化 1 2 疋 h ： 上海大学硕士学位论文 下与a ，p 不饱和醛高立体选择性地形成三元环副，为合成三元环开辟了一条新的 路径( s c h e m e2 - 2 ) 。 r a 飞+ k r ：型l 民v c o o h h 3 a m a c m i l l a n ，j a c s ，2 0 0 5 2 r 令+ e r 弋窆 p h 2 2 催化剂3 d 的制备 3 b a r v i d s s o n j o c ，2 0 0 7 s c a t a l y s t3 d c h o 4 o h 3 c a r v i d s s o n ，t a ，2 0 0 7 1 c o r d o v a 。a d v s y n t h c a t a l 2 0 0 7 2 w a n g ，j a c s ，2 0 0 7 s c h e m e2 - 2 根据相关文献的报道口7 1 ，我们从三一脯氨酸出发，经甲酯化反应得到化合物5 ， 化合物5 与格氏试剂反应得到化合物6 ，化合物6 经过水解后得到二苯基脯氨醇 7 ，化合物7 再经保护得到的硅醚就是我们所需要的催化剂3 d ( s c h e m e2 3 ) 。 c 洲 h m e o h k o h c i c 0 2 e t m e o h ，k 2 c 0 3 7 鼹c 。m e c 0 2 e t 5 t m s b r ，n e t 3 d c m p h m g b r s c h e m e2 - 3s y n t h e s i so fc a t a l y s t3 d 6 1 3 一 u h h 上海大学硕士学位论文 2 3 二苯基脯氨醇硅醚催化，b 一不饱和醛的不对称环丙烷化 我们首先以等当量的钟盐l a 与烯醛2 a 在2 0 当量的硅醚3 d 催化下于氯仿 溶液中室温反应2 4 h ，可以得到1 9 的产物4 a ，但e e 值可高达9 5 。受此结果 鼓舞，我们将催化剂3 d 的量增加到一个当量在同样的条件下再次实验，令我们 惊讶的是反应进行得更顺利，并且能够以8 2 的高产率和高达9 8 的e e 值得到 产物4 a 。基于上述实验现象，我们推测二苯基脯氨醇硅醚3 d 在反应体系中不仅 仅作为催化剂，而且还充当碱能够捕获钟盐中活泼的质子，使得反应能够顺利进 行。因此，为了减少催化剂的使用量和提高反应效率，碱作为添加剂加入到反应 体系e ? ( t a b l e2 1 ) 。在最初的实验条件下，我们向反应体系中加入o 5 个当量的 碳酸铯，产物4 a 的产率提高到5 4 ，e e 值基本保持不变( 9 6 ) 。我们继续改变 实验条件，提高钟盐的使用量至1 5 个当量或2 个当量，或降低碱的使用量，都 会导致产物4 a 的产率下降。当催化剂的使用量增加至3 0 的当量时，产物的产 率能够提升至6 6 。溶剂和温度对反应体系的影响也做了进一步的研究。研究发 现，以甲苯作溶剂或降低温度至0o c 时，产物的产率会略有下降，但其对映选 择性和非对映选择性变化甚微。实验表明，等当量的肉桂醛与钟盐、5 0 当量的 碳酸铯在3 0 当量的二苯基脯氨醇硅醚3 d 催化下在氯仿中室温反应2 4 h ，能得 到较好的实验结果( 产率6 6 ，e e 值9 9 ) 。通过产物的旋光值与文献报道已知 该产物旋光值的对比 【叫d 2 5 = - 1 6 7 7 1 0 ，c h c l 3 ) ，l i t o r ，2 s , 3 r ) 一4 a 【叫d = 1 6 5 7 ( c1 0 ，c h c l 3 ) ) ，可以确定产物4 a 的绝对构型为( 1 r ，2 s , 3 r ) 。 t a b l e2 - 1 o p t i m i z a t i o no fo r g a n o c a t a l y t i ca s y m m e t r i cc y c l o p r o p a n a t i o n so f a , p - u n s a t u r a t e da l d e h y d e s 口 o p h 3 a s o b p + d 。h p h l a 2 a 喘 o h 36 t m s 0 5 2 0 0 3 ，0 5e q u i v c h c l a 阳 p u 气h o 4 a 1 4 上海大学硕士学位论文 4 r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：u n l e s ss p e c i f i e d , am i x t u r eo fc i n n a m a l d e h y d e ( o 2m m 0 1 ) ，c a t a l y s ta n d4a m s ( 1 0 0m g ) i nc h l o r o f o r m ( 4m e ) w a ss t i r r e df o r3 0m i na tr o o mt e m p e r a t u r eb e f o r e t h e a r s o n i u ms a l ta n dc s 2 c 0 3 ( 5 0m 0 1 ) w e r ea d d e d ，a n dt h e nt h es t i r r i n gw a sc o n t i n u e df o r2 4ha t r o o mt e m p e r a t u r e 6i s o l a t e dy i e l d d e t e r m i n e db yc h i r a lh p l co r1 hn m ra n a l y s i s d d e t e r m i n e db yc h i r a lh p l ca n a l y s i s 、n oc s 2 c 0 3w a sa d d e d , jc s 2 c 0 3 ( 1 5e q u i v ) gc s 2 c 0 3 ( 2 e q u i v ) 6r e a c t i o nd o n ea t0 为进一步提高反应的产率，我们筛选了更多的有机碱和无机碱，实验结果见 t a b l e2 - 2 。从表中我们可以看出，加入0 5 个当量的碳酸钠，反应体系能提供最 好的结果，产物产率高达8 0 ，e e 值为9 8 。加入有机碱时产物的产率基本都 比较低，这可能与有机碱的碱性较弱有关。而使用碱性较强的碳酸盐，产物的产 率基本都能达到中等及以上。其它碱都使反应产率低，但对映选择性交化不大( 氢 氧化钾作碱除外) 。另外，反应的非对映选择性随着碱的碱性增强有一定的下降。 1 5 上海大学硕士学位论文 t a b l e2 - 2 s c r e e n i n go fb a s e sf o rt h eo r g a n o c a t a l y t i ca s y m m e t r i cc y c l o p r o p a n a t i o n o fa , 1 3 - u n s a t u r a t e da l d e h y d e sa n da r s o n i u my l i d e s 口 o p h a a s o 护+ p ，旧 1 a 2 a b a s e ，c h c l a o 9 h p ， t h 0 4 a 。r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：u n l e s ss p e c i f i e d ，am i x t u r eo f c i n n a m a l d e h y d e ( 0 2r e t 0 0 1 ) ，c a t a l y s t ( 3 0 t 0 0 1 ) a n d4am s ( 1 0 0r a g ) i nc h l o r o f o r m ( 4m e ) w a gs t i r r e df o r3 0r a i na tr o o mt e m p e r a t u r e b e f o r et h ea r s o n i u ms a l ta n db a s ew e r ea d d e d ，a n dt h e nt h es t i r r i n gw a sc o n t i n u e df o r2 4ha tr o o m t e m p e r a t u r e 6 i s o l a t e dy i e l d 。d e t e r m i n e db yc h i r a lh p l c0 1 1 h 沁嗄ra n a l y s i s d d e t e r m i n e db yc h i r a li - t p l ca n a l y s i s 。n o td e t e r m i n e d ， 在上述优化的实验条件下我们采用了不同的a ，p 不饱和醛作为受体和不同 的钟盐作为供体以考察二苯基脯氨醇硅醚3 d 对此反应的普适性( t a b l e2 3 ) 。从表 中可以看到，基本所有的a ，p 不饱和醛和各种不同的稳定的钟盐在此催化剂的催 化下，产物的产率都能达到中等以至良好，而且具有比较好的对映选择性，但非 1 6 上海大学硕士学位论文 对映选择性差别比较大。例如，钟盐苯环上带有带有吸电子基团的底物，通常得 到产物产率稍高一些，而带有供电子基团的钟盐得到的产物产率往往比较低一 些。另外，从表中我们还可以看出，芳香族a ，d 不饱和醛比脂肪族g t , l b 不饱和醛 与钟盐反应，能以更高的产率和更好的对映选择性得到产物4 ，巴豆醛反应的产 物就只有7 8 的e e 值。 t a b l e2 - 3 s c o p e o ft h e o r g a n o c a t a l y t i c e n a n t i o s e l e c t i v e a s y m m e t r i c c y c l o p r o p a n a t i o nr e a c t i o no fa ，p u n s a t u r a t e da l d e h y d e s 口 o p h 3 a s o c h o t f 厂一 n a 2 c 0 3 c h c l 3 r 一t h o 12 4 r 1 4 r e a c t i o nc o n d i t i o n s ：u n l e s ss p e c i f i e d ，am i x t u r eo fc i r m a m a i d e h y d e ( 0 2r e t 0 0 1 ) ，c a t a l y s t ( 3 0 t 0 0 1 ) a n d4am s ( 10 0m g ) i nc h l o r o f o r m ( 4m l ) w a ss t i r r e df o r3 0m i na tr o o mt e m p e r a t u r e 1 7 上海大学硕士学位论文 b e f o r et h ea r s o n i u ms a l ta n dn a 2 c 0 3 ( 5 0r n 0 1 ) w e r ea d d e d ，a n dt h e nt h es t i r r i n gw a sc o n t i n u e d f o r2 4ha tr o o mt e m p e r a t u r e 6i s o l a t e dy i e l d d i a s t e r e o s e l e e t i v i t yd e t e r m i n e db yc h i r a lh p l co r l hn m ra n a l y s i s d d e t e r m i n e db yc h i r a lh p l ca n a l y s i s 在相同的实验条件下，对其它类型钟盐在此反应中的适应性也做了研究 ( s c h e m e2 - 4 ) 。遗憾的是，当用腈基或苯基取代钟盐中的苯甲酰基时，该反应不 发生；用酯基取代苯甲酰基时，我们也只检查到少量的目标产物。我们推测可能 是由于绅盐中官能团n 位质子的酸性减弱，导致此反应不能顺利进行。 骱少啪钆p n a 2 c o a c h c l 3 r 3 p 一k h o p h 3 a 。s c h 2 c nb r ep h 3 a 。s c h 2 p hb r e p h 3 a 。s c h 2 c 0 2 m eb r e 2 b 尸b 尸 b r v 0 c o n v e r s i o n0 c o n v e r s i o n i o wc o n v e r s i o n s c h e m e2 - 4 o t h e ra r s o n i u my l i d e s a p p l i e d i nt h e o r g a n o c a t a l y t i c c y c l o p r o p a n a t i o n so fa , 1 3 一u n s a t u r a t e da l d e h y d e s 2 4