（有机化学专业论文）联萘酚衍生物催化的不对称hda反应研究.pdf

四川大学硕士毕业论文 声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含 其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得四川大学或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡 献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 本学位论文成果是本人在四川大学读书期间在导师指导下取得的，论文成 果归四川大学所有，特此声明。 四川大学硕士毕业论文 联萘酚衍生物催化的不对称i - i d a 反应研究 有机化学专业 研究生：余虹导师：余孝其教授 d i e l s a i d e r 反应是有机化学中建构六员环和碳碳键生成最为重要的反应之 一。在这类反应中，硅醚二烯与羰基化合物的不对称h e t e r o - d i e l s - a l d e r ( h d a ) 反应生成光学活性的二氢吡喃酮衍生物的研究尤为引入注目。其中又以 d a n i s h e f s k y 二烯与羰基化合物的反应研究最为详尽。而取代的d a n i s h e f s k y 的 h d a 反应则报道较少。 1 合成了一种新的联萘酚咪唑给盐二聚体。 2 合成了一种新颖的3 一单取代联萘酚【( r ) 1 6 】配体，并将其应用于不对称反应 中。 3 在本论文中，用3 ，37 取代的联萘酚( r ) 1 5 催化醛与二烯2 6 的不对称h d a 反应，当( r ) 1 5 ：啊( o p r ) 4 = 1 2 ：1 时，芳香醛的产率可以达到7 2 ，而 值可以高达8 0 。 4 当用t i c l , n a o c h 3 o r ) - 1 6 ( 1 ：4 2 ：1 2 ) 体系催化该反应时，芳香醛能达到 较高的产率( 7 3 ) ，而e e 值会更高( 8 4 ) 。 5 新配体( r ) 1 6 和所有h d a 反应的产物都经过n m r 和h r m s 的鉴定。 关键词：i - i d a 反应，联萘酚，不对称催化 四川大学硕士毕业论文 s t u d i e so na s y m m e t r i ch e t e r o - d i e l s - a l d e rr e a c t i o n c a t a l y z e db y r a m i f i c a t i o no fb i n o l s p e c i a l t y ：o r g a n i cc h e m i s t r y g r a t u a t es t u d e n t h o n g y u s u p e r v i s o rp r o f x i a o q iy u d i e t s - a l d e rr e a c t i o nh a sb e e no n eo ft h ec o r n e r s t o n er e a c t i o n si n o r g a n i c c h e m i s t r y f o r t h ec o n s t r u c t i o no fs i x m e m b e r e d 血笋a n dt h ef o r m a t i o no f c a r b o n - c a r b o nb o n d s a s y m m e t r i ch e t e r o - d i e t s - a l d e rr e a c t i o n ( h d a ) b e t w e e n e l e c t r o n r i c hd i e n ew i t ha l d e h y d e s 啪p r o v i d eas e r i e so fd i h y d r o p y r a n sa n d d t h y d r o p y r a n o n e s w h i c ha r eo n eo ft h em o s ti m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e si nt h e s y n t h e s i so fm a n yn a t u r a lp r o d u c t s m o s to fr e s e a r c h e sf o c u s e do nt h ei - i d ar e a c t i o n b e t w e e nd a n i s h e f s k yd i e n ew i t ha l d e h y d e s t od a t e ，t h e r eh a v eb e e ns o m ee x a m p l e s o fs y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dd i h y d m p y r o n e s ，w h i l et h es y n t h e s i so f2 ，6 - d i s u b s f i t u t e d d i h y d m p y r o n e sh a sn o ty e tb e e nf u l l ys t u d i e d 1 a n e wd i m e r i cb i n o l i m i d a z o n i n mh a sb e e ns y n t h e s i z e d 2 w ep r e p a r e da nn o v e ll i g a n d ，3 - m o n o s u b s t i t u t e db i n o l 【( r ) 1 6 1a n da p p l i e di t t ot h ee n a n t i o s e l e c t i v er e a c t i o n 3 i nt h sp a p e r , w ed e s c r i b e dt h eh d ar e a c t i o no fa l d e h y d e sw i t hd i e n e2 6u s i n g3 ， 3 - s u b s t i t u t e db i n o l 【( r ) 1 5 】a sc h i r a ll i g a n d i th a sb e e nf o u n dt h a tt h er e a d i l y a c c e s s i b l e ( g ) q s m ( 0 1 p r ) 4 ( 1 2 ：1 ) c o m p l e xw a sae f f e c t i v ec a t a l y s tf o rt h i s r e a c t i o n a r o m a t i ca l d e h y d e sa f f o r d e dt h ec o r r e s p o n d i n gp r o d u c t si nm o d e r a t e i s o l a t e dy i e l d s ( u pt o7 2 ) w i t hg o o de n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o8 0 e e ) 4 a r o m a t i ca l d e h y d e si nt h ep r e s e n c eo fi i c l 4 n a o c h 3 ( r ) - 1 6 ( 1 ：4 2 ：1 2 ) c o m p l e xg a v e t h e p r o d u c t s i n h i g h e ry i e l d s ( u pt o7 3 ) w i t hb e t t e r e n a n t i o s e l e t i v i t i e s ( u pt o8 4 1 5 t h es t r u c t u r e so fn e wc o m p o u n d ( r ) - 1 6a n da l lr d ar e a c t i o np r o d u c t sw e r e 2 四川大学硕士毕业论文 c o n f i r m e db yn m ra n dh r m s k e y w o r d s ：h e t e r o - d i e l s a l d e rr e a c t i o n , b i n o l ，a s y m m e t r i cc a t a l y s i s 3 四川大学硕士毕业论文 1 引言 第一章h e t e r o - - d i e i s _ a i d e r 反应的研究进展 手性( c h i r a l i t y ) 是自然界最基本也是最重要的属性之一。当一个物体不 能和它的镜像重叠时，我们就说这个物体具有手性。手性与生命现象是密切相 关的，它广泛存在于物理及化学的观察事实中，且构成生命体系的大多数重要 构件，如d n a 、蛋白质、糖类、氨基酸等都具有手性。 具有生物活性的手性药物与它的受体部位以手性的方式相互作用。因此， 不同手性的药物将表现出不同的药理活性。l 一多巴( d o p a ) ( 图i i ) 是用于 治疗帕金森病的药物。由于活性药物是由d o p a 通过体内的多巴脱羧酶脱羧形 成的，而多巴脱羧酶是有专一性的，只对( - ) - d o p a 发生作用。因此，有疗效的 只有( - ) - d o p a ，而( + ) d o p a 不能被人体的酶代谢，聚集在体内是很危险的。 ：纨。 ( - j d o p a 图1 1 目前，手性问题已成为科学研究的热点问题之一。发现不同构型的对映异 构体在生物功能上的巨大差异，大大提高了手性化合物在医药、农药及材料领 域的研究价值。 当前制备光学活性物质的方法通常有：( 1 ) 天然产物提取法；( 2 ) 酶转化 法；( 3 ) 消旋化合物拆分法；( 4 ) 不对称合成法。2 0 世纪8 0 年代后，不对称 合成法取得了突飞猛进的发展，而手性配体加速的催化不对称反应成为最具挑 战性的研究领域之一1 1 。因为不对称催化合成的方法仅需要少量的手性催化剂， 就可合成出大量的手性化合物，且污染小，是符合环保要求的绿色合成。这些 都促使了不对称催化合成在近几年的迅猛发展，2 0 0 1 年的诺贝尔化学奖更是将 这种热潮推到了项峰。k n o w l s ，n o y o r i 和s h a r p l c s s 正是在这一领域做出了巨 4 四川大学硕士毕业论文 大贡献，而共同分享了2 0 0 1 年的化学诺贝尔奖。 2 l e w i s 酸催化不对称h e t e r o - d i e ls _ a l d e r 反应研究进展 自从1 9 2 8 年o t t od i c l s 和k a r la l d e r 发现了d i e t s - a l d e r ( d a ) 反应以来 2 1 ， 这一反应己经成为有机化学中建构六员环、碳碳键生成最为重要的反应之一。 当d a 反应的二烯部分或亲二烯体部分被一个或者几个杂原子取代生成杂环化 合物的反应，通常被称为h d a 反应。h d a 反应根据杂亲二烯体部分的不同， 可以粗略地分为：醛、酮的h d a 反应、亚胺的h d a 反应、腈的h d a 反应、 偶氮化合物的i - i d a 反应以及氧分子的h d a 反应等。 硫醛的h d a 反应口j 可以得到含硫的杂环化合物，如图1 2 a ：腈化合物的 i - i d a 反应【4 j 可以生成吡啶衍生物，但由于反应需要较高温度，所以其使用价值 受到了限制，如图1 2 b ；偶氮化合物的h d a 反应 5 1 生成四氢哒嗪类化合物，如 图1 2 c 。亚硝基化合物能与二烯物反应生成恶嗪类衍生物。其中芳香族亚硝基 化合物最为活泼的。例如，亚硝基苯与丁二烯在0 1 2 下反应，以9 5 的产率生 成n 苯基一3 ，6 - 二氢恶嗪1 6 j ，如图1 2 d 。氧与二烯物的反应生成环内过氧化物的 反应具有重要的意义n 反应一般在光的作用下进行的，直接的光照或光敏剂 的存在下都可使反应进行。反应也能被次氯酸钠、过氧化氢和其它的方法加速。 二烯物的光敏氧化反应己成功地用于许多天然产物的合成中。 a b o c n y h sn i b o o 6 对o 詈孑一d 5 k 四川大学硕士毕业论文 c x + n n c c 叩0 2 c 龇2 h s i 咒v n n c c 叩0 2 c 2 地h 5 n c 0 2 c 2 h 5 7 n u u 2 u 2 h 5 沁 d c s h s n o + ，j 盟0 0 阻cc 6 叱9 9u 图1 2 不同类型的h o a 反应 除以上的i - i d a 反应外，富电子二烯2 - 5 与羰基化合物的h d a 反应生成二 氢吡喃酮衍生物6 ( 如图1 3 ) 的研究尤其引人注卧8 】。二氢吡喃酮衍生物是合 成许多天然产物的重要中间体。 o i m e o i o + 俐s 父凡瑞必捻： r 2 6 d i e n e2r 1 = r 2 = r 3 = h d i e n e3r i = r 2 = c h 3 r 3 = h d i e n e4r z = r 3 = h r 1 = c h 3 d i e n e5r i = r 2 = h ，r 3 - - - c h 3 不对称h d a 反应产物的绝对构型可以通过使用带有手性辅助基团的二烯 或亲二烯体和手性催化剂来实现。对于一个对映选择性的反应来说，最有效、 最经济的方法就是使用手性催化剂。通过这一途径，在少量或极少量的催化剂 存在下，由非手性的底物在温和的条件转化为手性产物。达到这一目的通常需 要手性l e w i s 酸的催化，首先l e w i s 酸与底物如醛酮的羰基配位，活化了底物， 并产生一个手性环境，使得二烯只能由位阻较小的面进攻，生成具有对映异构 体过量的手性产物，实现了手性由配体到产物的传递过程。 既然一种有效的手性l e w i s 酸催化剂由手性配体和金属组成，而金属是有 限的，因而手性配体的设计合成就显得至关重要了。金属的l e w i s 酸性、金属 络合物的结构性质以及手性配体的电子和结构性质都是需要整体考虑的。一些 6 四川大学硕士毕业论文 有效的催化体系，通常是主族金属如a l ，b ，过渡金属啊，z f 和一些镧系金属 与含氧的配体络合组成的催化剂l ”。这些配体如1 , 1 - b i n a p h t h o l ( b i n o l ) 和 a ，a ，a 。a - t e t r a p h e n y l 2 ，2 d i m e t h y l l 3 d i o x o l a n 4 ，5 d i m e t h a n o l ( t a d d o l ) ，己被证 实为有效的配体而广泛应用于多种反应中1 1 u j 。 因此，手性配体在不对称h d a 反应中固然占有重要的位置，但过渡金属 i w i s 酸的作用也不容忽视。i w i s 酸常常能影响h d a 反应的发生以及反应 产物的绝对构型。所以，选择合适的过渡金属l e w i s 酸在i - i d a 反应中也是一 项非常重要的工作。过渡金属l e w i s 酸催化的h d a 反应已经得到广泛地研究。 2 1 手性a l 配合物催化的h d a 反应 1 9 8 8 年，y a m a m o t o 和m a r u o k a 等人【l l 】报道了用手性联二萘酚衍生物与 ( m 咖制备的催化剂7 催化硅醚二烯8 、9 、1 0 、1 1 与醛的h d a 反应，获得 较好的结果( y i e l d6 2 9 3 ，6 7 9 7 ) ，如图1 4 。 磊笨嚣删 s 7 ：1 ) ，使得h d a 反应的产物以7 3 的收率和高值( 9 7 c c ) 形成，e r i c 反应产物收率低于1 0 。发现催化剂的选 择对h d a 反应的选择性至关重要，采用a i ( m 如与b i n o l 形成的催化剂 ( s ) b i n o l - a i m e 可以同时给出很高的化学和对映选择性。1 9 9 9 年，j o r g e n s e n 、 蒲林f 1 4 l 等人报道了聚合b i n o l 衍生物催化剂用于上述i - i d a 反应，获得了6 7 的收率和9 5 ，实现了催化剂在反应后通过简单的过滤回收再利用，而催化 效能在化学和对映选择性上没有显著的变化。 2 0 0 0 年，j r a r g e n s e n 等人旧报道了3 , 3 - b i n o l 衍生物1 2 、苯甲醛与 d a n i s h e f s k y 二烯的h d a 反应，发现溶剂、温度、中心金属的抗衡离子对反应 的对映选择性和产率都有较大的影响，得到9 7 的产率和9 9 4 c e 。 肌囝肆o m e 筇 3 肆c t h 5 图1 6 8 0 m e 1 2 a o c e h l 3c 7 h s 1 2 b 1 2 c 四川大学硕士毕业论文 2 2 手性z r 配合物催化的h d a 反应 2 0 0 2 年k o b a y a s h i l l 6 l 报道了第一例反式加成的i - i d a 反应，用b i n o l 合成 的手性z r 催化剂1 3 实现了这一关键转化。其催化d a n i s h c f s k y 二烯与醛的 h e t e r o - d i e l s a l d e r 反应获得很高的对映选择性。并发现对于4 _ 取代的硅醚二烯 1 4 4 1 由于其活性弱，以1 3 a 为配体时几乎没有产物生成，须采用更强手性l e w i s 酸的催化剂才可能得到较为满意的结果。由此设计合成了含五氟乙基的配体 1 3 b 与z r 配位，由于五氟乙基的强吸电子性，使得中心金属电子云密度下降， 显示出极强的l e w i s 酸性，用于二烯1 4 d 与苯甲醛的反应表现出很高的活性， 可以定量地得到产物，同时对映选择性达到9 8 c e 。并成功地将这一体系用于 天然产物( + ) p r e l a e t o n ec 的全合成。 1 0 1 1 。o 氖o h1 3 c 1 3 b 矧x = c 2 f s 。 一拔氧即+ 扒oh 一鸭- 瞥8 0 、夕o r 3 + 少hj 。f ，丫“ 小r、o 1 4 1 1r i = r 2 = h r 3 = m e r = s i m e 3 1 4 br ；r 2 = h ，r 3 = t b u r 4 = s j m e a 1 4 dr 1 = 开2 = m e r a = t b u r 4 = s i m e 3 1 4 er 1 = m e ，if = h 。r a = t b u ，r 4 = s i m e , 3 图1 7 2 3 手性y b 配合物催化的h d a 反应 1 9 9 7 年，i n a n a g a 等人【1 7 】合成了b i n o l - y b 催化剂1 5 ，并用于d a n i s h e f s k y 二烯与芳香醛的h d a 反应，如图1 8 。以2 ；6 - - - 甲基毗啶为添加剂，得到了高 达8 4 和9 3 e e 。 9 四川大学硕士毕业论文 ( 嚣争奢 t m s 。 + o 蒜1 ) 2 0 m 产0 1 y 必b ( r ) - ( - ) - b n p 3 屯： i 图1 8 2 0 0 3 年，i n a n a g a 等人【埔1 将催化剂1 5 用于苯乙酮酸酯与d a n i s h e f s k y 二烯 0 u1 ) c a i 1 5 ，l 、 s o t m s o 弋- - + 篓答等0 0 j ( 脚 p h 。r r ；m e o r 目 卅 图1 9 2 4 手性t i 配合物催化的h d a 反应 ( 1 ) t i ( o p r ) , 配合物催化的h d a 反应 1 9 9 1 年，n a k a i 、m i k a m i 等人【1 9 喇用简单的b i n o i 广t i 配合物1 6 、1 7 作为 催化剂用于活化醛与二烯1 8 的h d a 反应以合成二氢吡喃，得到对映选择性达 9 7 c c ，如图1 1 0 。 u 9 虬 心? xf 心b 1 6 0 1 7 四川大学硕士毕业论文 0 k 0 。詈l 。 2 0 0 5 年，f e n g 等人l 捌在一系列b i n o l 衍生物1 9 、2 0 、2 1 、2 2 中，筛选 配体与n ( d p r ) 4 作用催化h d a 反应，如图1 1 1 。 e q ? c q 。hc q 洲 的洲的洲洲 1 92 02 1 2 2 ar i = b r r 2 = h 2 2 br 1 = h r 2 = b r 2 2 cr 1 = h r 2 = m e 2 2 dr 1 = h 2 = c h 2 0 h 2 2 er 1 = h r 2 = h s r o m e + 以0 一厶r ， f + 协一血护仑+ z 一肛护 图1 1 1 筛选了一系列b i n o l 衍生的配体，系统考察了b i n o l 衍生的配体中基团 的电子效应和空间位阻效应，发现配体b i n o l 与t i ( o p r ) 的络合物催化二烯 t r a n s 4 - m e t h o x y 一2 t r i m e t h y l s i l o x y p e n t a - l ，3 一d i e n e 与苯甲醛的i - i d a 反应表现出优 秀的不对称诱导能力。底物扩展证明，催化体系对芳香醛、杂芳香醛、脂肪醛 四川大学硕士毕业论文 以及a ，8 - 不饱和醛都具有优良的手性诱导能力，获得8 3 9 9 e e 。对于对硝基 苯甲醛获得了9 9 收率和9 9 的选择性。对链状的脂肪醛也取得了大于9 0 的对映选择性。活化酮也取得了很好的结果( 9 4 - 9 9 e e ) ，表1 1 。 表1 1b i h o l - t i ( o p r ) 催化的h d a 反应结果 a e n t r i e s1 - 2 5w e r ec a r r i e do u ti nt h ep r e s e n c eo f1 2 0m go f4 , 五m so na0 2 5m m o ls c a l ei n 1 2 四川大学硕士毕业论文 1 0m lo ft o l u e n ew i t h2 0m 0 1 c a t a l y s tl o a d i n g 【( r ) - b i n o i d t i ( o i p r ) 4 = 1 1 ：1 】a t0 。c f o r 4 8 k b e n t r i e s2 6 - 2 8w c mc a r r i e do u to f fa0 2 5m m o ls c a l ei n1 0m l t h fw i t h1 0m o i c a t a l y s t l o a d i n g 【( r ) - b i n o l t i ( o f l p r ) 4 = 2 ：1 a t0 。c f o r7 2k c i s o l a t e dy i e l do f 3 也d e t e r m i n e db yh p l cu s i n g ac h i r a l c e lo dc o l u m n , u n l e s so t h e r w i s es t a t e d e d e t e r m i n e db y h p l cu s i n gac h i r a l c e lo b hc o l u m m d e t e r m i n e db y h p l ce s i n g a c h i r a l p a k a d c o l u m n 毋d e t e r m i n e db y i - i p l cu s i n gac h i r a l c e l o jc o l u m n 作者还对反应的机理进行了研究，结果表明：该反应按m u k a i y a m aa l d o l 反 应历程进行。并成功分离出反应中间体，经1 h 和”c - n m r 和h r m s 鉴定为a i d o l 反应产物。 1 9 9 5 年，k e c k 等t 2 1 】报道了b 玳o l 和面( 0 f p r ) 4 的比例为2 ：1 时，络合物催化苯 甲醛与d a n i s h e f s k y - - 烯的i - i d a 反应得到了高达9 7 ，并研究证明反应按 m u k a i y a m aa l d o l 机理进行。2 0 0 0 年f e n g 等人报道了风b i n o l t i ( o 。p r ) 4 络合 物用于醛与d a n i s h e 鲰v 二烯的h d a 反应，结果表明h 8 b i n o l 对涉及的所有醛 具有优异的立体控制能力，均获得了大于9 0 。2 0 0 4 年，f e n g 等人1 2 3 1 又报道 了采用( r ) b 矾0 l ，n ( d p r ) 4 催化的二烯2 3 与醛的不对称h d a 反应( 图1 1 2 ) 。该反 应对于芳香醛、杂芳香醛、不饱和醛、脂肪醛都取得了很好的结果，产率和对 映选择性均高达9 9 ，为合成手性的2 ，5 二取代的二氢吡喃酮提供了重要的方 法。 o m e 丫 r m s 0 氐 图1 1 2 0 除了上述手性k w i s 酸催化的 玎) a 反应外，还有诸如：v 性e u ( h f c b 催化体 1 3 一一 h o = r 四川大学硕士毕业论文 系【卅、手性硼催化体系瞄l 、手性c r 催化体系i 冽、手性钒催化体系【铆、手性c u 催化体系【2 町以及手性r h i 矧、z n 催化体系，所有这些l e w i s 酸催化体系在催化 氧杂d a 反应中，与适当的配体结合都得到非常好的对映选择性( c e ) 和较高的 产率。 ( 2 ) n c l 4 催化的i - i d a 反应 币c 1 4 作为l e w i s 酸在不对称合成中也得到广泛的应用。其催化产率常常都 比较高，选择性却很低，但在手性助剂的作用下，常常也能得到很高的选择性。 2 0 0 5 年，h a n a d a 等人1 3 1 l 报道了用 r i c h 作为l e w i s 酸催化剂，i ，薄荷醇作为 手性助剂，在二氯甲烷中催化a z o - h e t e r o d i e l s - a l d e r 反应，得到9 5 的产率和高 达9 7 的非对映选择性，如图1 1 3 。作者研究了雨c 1 4 的用量与反应产率和选择 性的关系：3e q u i v l 拘 h c l 4 得到的产率和非对映选择性最高；而4e q u i v 的 r i c h 得到的产率只有5 7 ，非对映选择性没有多大的改变( 9 6 ) ；2e q u i v 的 r i c h 得到 的产率高达1 0 0 ，非对映选择性却只有8 4 。 0 岔e | | o + 图1 1 3 研究表明：手性l c w j s 酸催化的m ) a 反应按两种途径进行，i p m u k a i y a m a a l d o l 和环加成。一般来说，b ( 1 1 1 ) 、可( i v ) 、z r ( w ) 等催化的 玎d a 反应按m u k a i y a m a a l d o l 途径进行；z m ( l q 、c r ( i i i ) 、e u ( i i d 等催化的 ) a 反应按环加成途径进行【3 2 】。 4 o卜n矿o d d + 型趣 燮洲 四川大学硕士毕业论文 3 手性咪唑筠盐的合成及应用研究进展 金属络合物催化蓬勃发展的同时，近几年来，不含金属的有机小分子催化 越来越受到关注，正在成为化学领域继金属催化剂之后研究的另一热点。 手性眯唑鲐盐作为有机小分子催化剂已经在不对称催化与不对称合成已经 引起人们广泛关注和研究。其手性来源可以是阳离子部分，也可以是阴离子部 分。其中，咪唑镑盐的手性中心有的来源于咪唑环侧链基团，有的来源于咪唑 环上。这些手性咪唑鲔盐在室温下，有的是液态的，有的是固态的。呈液态的 常常把它们叫做室温离子液体。作为室温离子液体，它具有不一般的特性：较 低的挥发性和在常温下几乎观察不到的蒸气压；非易燃性；对许多有机和无机 物有良好的溶解性；是一类极性的，非配位的溶剂；有非常宽的液态范围；可 通过选择阴、阳离子对其理化性质进行调控。 3 1 手性咪唑筠盐的合成 ( 1 ) 手性来源于咪唑环侧链的锚盐合成 常见的方法是在咪唑环氮上连接带手性中心的基团合成手性咪唑鳓盐。 2 0 0 4 年，t o g o a i 等x 3 3 】将香茅醇转化成相应的香茅基溴盐，与1 烷基咪唑 发生烷基化反应，分别生成了相应手性离子液体( 见图1 1 4 ) 。其手性由手性香 茅酵衍生而来。 8 ，= = n z n 、r r = ic h 3 ，2 c 4 h 9 3c 6 h 1 3 ，4c 1 2 h 2 5 5c 1 4 h 2 s6c 1 8 h 3 7 b 尸 n 遵n h 图1 1 4 ( 3 r ) 一香茅醇制备手性离子液体 1 5 四川大学硕士毕业论文 m o r e a u 等【划将n 彤氨基丙基) 咪唑与1 0 一氯磺酰- d 樟脑反应，生成一个含 咪唑基的樟脑磺酰胺化合物；而后用正溴丁烷烷基化，再与u 船j 进行阴离子 交换，制得一个含樟脑磺酰胺基的手性离子液体( 图1 1 5 ) 。相似地，如在烷基 化后先用n a b h 4 还原，然后再进行阴离子交换，则可得一个含冰片磺酰胺基的 手性离子液体。这两种手性离子液体对水都稳定，也可以作为金属离子的手性 配体。 0 2 g 一日届 n t f 2 - j a n i o ne黼xchange l i n t f z ，b u - n ( 莉n 一 ( v 图1 1 5 含樟脑磺酰胺基的离子液体的合成 i 等1 3 5 l 结合手性催化反应的需要，在手性配体上引入链端卤素，合成了 具有配位能力的手性离子液体。他们通过在膦配体骨架上嫁接咪唑盐，制得铑 的手性离子液体配合物，从而把具有c 2 轴的双齿膦配体固定在离子液体中， 合成路径如图1 1 6 。第一步先用1 氯4 溴丁烷对配体前体进行二烷基化。然后 与2 - 甲基咪唑反应，使用2 甲基咪唑是因为咪唑盐中2 位上的质子对过渡金属 不稳定。第二步把氧上的苄基保护基去掉，与k p p h 2 反应制得膦配体第三步 先生成铑络合物保护磷原子，再用m e 3 0 + b f 4 。使咪唑甲基化这个成功范例对 设计同时具有手性和配位性等双重功能的功能化离子液体提供了很好的借鉴。 o 儿 h n 7 、n h h o b n o b n 9 夼旱 6 一 早 四川大学硕士毕业论文 咿于鼢铲 p “2 h p 秆p h p h 2 3 1 b f l l ( 2 ) 手性来源于咪唑绘盐的阴离子 从制备角度来看，相对比较而言，应用手性阴离子来制备手性离子液体的 可能性更大一些，因为阴离子以钠盐的形式存在比较容易得到，制备成本也容 易得到控制。但迄今为止，能够用于手性离子液体的阴离子的数量非常有限。 这可能是由于含有手性的阴离子难以制备的缘故。目前研究最多的含手性阴离 子的手性离子液体是羟基酸盐离子液体。如通过 b m i m c i 与( s ) - 2 羟基丙酸钠 盐交换阴离子制得1 丁基3 甲基咪唑( b m i m ) - l 酸盐( 图1 - 1 7 ) 3 6 1 。通过改变咪 唑环上的取代基，可以制备出一系列含有乳酸根的手性离子液体旧。直到今天 它也是少数几个由阴离子提供手性的手性离子液体之一。此种手性离子液体对 水稳定，无毒害作用，环境友好，能在臭氧的水溶液中稳定地分解，因而可以 应用在医学上。但由于乳酸根存在比较强的分子内氢键，使离子液体的粘度增 大，熔点提高，不利于作为溶剂使用。 岔7 “：专咖骂岔7 h 岩专c 另一阴离子手性来源是天然氨基酸。o t m o 等l 蚓曾把2 0 种氨基酸作为阴离 子来源，合成出一类组成为【e m i m 】【a a 】的离子液体。 d ) 手性来源于咪唑环上 氨基酸是天然羧酸中除了羟基酸外的另一大类手性源。氨基酸种类有几十 种，结构相似，以它为原料合成离子液体能够很好地体现离子液体具有可调变 结构的特点。从手性胺和天然氨基酸( l 丙氨酸、l 亮氨酸和l 缬氨酸) 开始， 1 7 四川l 大学硕士毕业论文 经过环化、烷基化以及离子交换等步骤可制备手性咪唑离子液体 3 9 j 。由氨基酸 制备咪唑环有两条路线：氨基酸还原为氨醇后再与醛缩合成咪唑环，但羟基可 能会阻碍氨基和醛缩合；另一条路线是在碱性条件下，将氨基酸与醛直接缩合 成咪唑环。此氨基酸再经4 步反应制得手性离子液体( 见图1 1 8 ) ，总收率3 0 一- 3 3 ；由天然氨基酸而来的手性离子液体其熔点低于室温( 5 1 6 ) ，这些手性离 子液体和通常的咪唑基离子液体性质相似，包括热稳定性、化学稳定性、溶于 水和常用有机物，因此可在不对称反应中作溶剂。 n i - 1 3 + o h c c h o + h c h o 浒一早日 ：衅h 图1 1 8 从天然氨基酸台成手性离子液体 总的来说，从咪唑侧链引入手性源常见的方法有：手性卤代烷、手性醇、 手性配体等。其合成的咪唑锚盐大多在室温下是液体，这就为有机合成提供了 一种优良的溶剂，因为它们综合了离子液体与手性物质两方面的优点和特性， 可以作为手性溶剂或手性诱导剂，在手性合成、手性分离和手性催化等方面具 有很大的应用潜力【帅】。 3 2 手性咪唑箱盐在不对称催化反应中的应用 最早尝试使用手性咪唑翁盐离子液体的不对称催化反应是d i e l s - a l d e r 反 应。h o w a r t h 等【4 1 懈其合成的手性离子液体( 图1 1 3 b ) 作为l e w i s 酸催化剂，用 于丁烯醛或异丁烯醛与环戊二烯的d i e l s - a l d e r 反应中，得到3 6 的产率，好 于无催化剂存在时的结果，并且加成产物内型与外型的比率表现出很好的构型 选择性。但是，作为手性离子液体，催化反应后得到的产物e e 值小于5 ，其 原因可能是在反应中离子液体只是以咪唑环上的正电荷作为弱l e w i s 酸而执行 催化功能，存在于侧链上的手性中心，因远离反应中间体而不能对产物构型产 8 洲 悯 渊e酣 h 置r hh 四川大学硕士毕业论文 生较大的影响。 s e d d o n 等【3 6 】在其合成的手性乳酸盐离子液体( 图1 1 7 ) 中进行环戊二烯与 丙烯酸乙酯的d i c l s - a l d c r 反应，发现这种乳酸盐离子液体与其他一些离子液 体一样，反应速率和选择性与现有最好的高氯酸锂一乙醚体系相当，不会产生 对环境有害的废物，作为溶剂的各种性能均优于以往的体系，因而更易于工业 应用，乳酸盐离子液体更因与反应物及产物分相而可循环利用但在乳酸盐离 子液体中的反应仍没有显示出对映体选择性，可能是其中含有较多的氢键相互 作用。 2 0 0 4 年，g l o f i u s 等人【4 2 】用5m 0 1 的昧唑盐2 4 催化a ，b - 不饱和醛与芳香醛酮 的共轭偶极加成，获得中等程度以上收率的内酯产物2 5 ( 图1 1 9 ) 。 m 摊m e m e 厂= = r n 趣n r r 2 啦r n 一 lj 图1 1 9 随着新的手性昧唑翁盐的的合成，必将促进其在有机合成和不对称催化中 应用和发展。 4 四羟基手性联萘的应用 2 0 0 5 年，d i x o n 用o r ) 1 5 作为配体催化加成反应【4 3 j ，得到8 7 的产率和6 3 e c ( 图1 2 0 ) 。 9 。众巧 r 姒 衅 四川大学硕士毕业论文 叫+ 胍詈2 0 爻n 、d圉1 。 2 0 0 7 年，王钦【卅用( r ) 1 5 对手性氨基醇进行荧光识别。与b n o l 相比，四 羟基联萘酚增强了手性氨基醇的荧光强度，并且提高了荧光淬灭效率。 5 小结 不对称h e t c r od i c l s - a l d c r 反应己经历了2 0 年的发展，涌现出许多不同的催 化体系。但大多数都只能对特定的底物体现出高的对映选择性，普适性还较差。 就已知的体系来看，对于非活化醛- 与d a n i s h c f s k y - - 烯的 ) a 反应，较好的催化 体系应是b 矾o u n 和三齿席夫碱体系：对于双羰基类活化醛或酮的理想体系是 恶唑琳铜催化体系。它具有近乎酶的催化效能。 手性l e w i s 酸催化在不对称h d a 反应以及其它不对称催化合成中的应用， 为我们提供了多种合成手性化合物的手段和方法。其特有的优势( 用量少、产 率高、选择性高) 必将为开发新的手性药物、材料及香料等化学品提供强大的 理论基础和学术依据 手性咪唑箱盐的合成为不对称合成和不对称催化不仅提供优良的绿色溶 剂，也提供了带手性源的有机小分子催化剂。 不仅手性l e w i s 酸能催化h d a 反应，有机小分子催化的h d a 反应也有报道 1 4 5 】，只有为数不多的几个例子。有机小分子催化的有机合成必将为资源的合理 四川大学硕士毕业论文 利用、生态环境的保护和人类的生命健康提供又一强有力的工具。对非活化醛 或酮的不对称h d a 反应，到目前为止，有文献报道的也不多。 6 课题的提出与设计 通过手性l e w i s 酸催化d a n i s h c f s k y 二烯与非活化醛和活化的醛、酮的不对 称h e r e t o d i e l s a l d e r 反应制备2 , 3 二氢吡喃4 酮衍生物虽然已经取得了极大的 成功，但各类催化体系对底物有很大的依赖性，在特定的底物中显示了很高的 选择性。 基于对手性咪唑鳓盐合成及在不对称催化中的应用的认识，我们拟采用 b i n o l 为手性骨架，合成6 ，6 - 联萘酚咪唑锫盐二聚体，以期达到离子液体的 要求。 手性的二氢吡喃酮是合成许多重要化合物( 包括药物，糖类，抗生素类等) 的关键中间体，与文献综述的一样，由d a n i s h e f s k y 二烯及其衍生物和醛的 h d a 反应是生成这类化合物的最重要方法。基于文献描述，我们拟采用简单而 易得的t i c l 4 、t i ( o i p r ) 4 和b i n o l 衍生物分别作为催化体系的l e w i s 酸和手性 配体，在适当的添加剂( 如醇钠) 作用下，催化不对称h d a 反应，合成2 ，6 二氢吡哺酮衍生物。 2 四川大学硕士毕业论文 第二章手性配体及二烯的合成 1 ，卜联二萘酚( b 小o l ) 自1 9 2 6 年合成以来【4 ”，因其独特的结构特点及强 的立体控制能力，被广泛地应用于不对称合成中，其衍生物的合成与应用越来 越受到人们的关注。 目前，对联二萘酚母体环的修饰主要集中在3 ，3 位和6 ，6 位碳上的取 代。联二萘酚3 ，3 位碳上的取代基通常是以两步反应来引入的：先将保护的 联二萘酚与有机锂试剂反应生成金属锂络合物。金属锂络合物再与亲电试剂反 应【“。但j o r g e n s e n 等人曾经报道过一条不同的路线：保护的联二萘酚与有机 锂试剂作用后和硼酸三甲酯反应，生成的芳基硼酸再与卤代芳烃发生s u z u k i 偶 联反应1 4 9 j 。联二萘酚在6 ，67 位上的取代先要通过6 ，67 一二溴联二萘酚来进行。 6 ，67 一二溴联二萘酚可以从联二萘酚和溴通过芳环的亲电反应得到【删。蒲林等 对联二萘酚6 ，6 位进行了一系列修饰【5 1 6 】。 1 联二萘酚咪唑鳎盐二聚体的合成 本实验对联二萘酚的修饰就是在6 ，6 位上引入昧唑基，再与对二苄溴形 成绘盐二聚体结构。 l r - 1 b ( o c n 3 ) 3 干冰温度 ：转：一：宅。，i ：i i ：】夕。h 。，j ：；：! ： 了。c h 3 饵卜2 2 8 w 洲。c q 删， 懒b 鬓玲一+ 。慨b 鬓) 分心 碑) 5 呻垒 粤型查兰堡主兰些丝茎 四川大学硕士毕业论文 2 3 ，37 一双取代和3 一单取代联萘酚的合成 121 ：坠堕! 型! 2 ) p h = = o i t 3 二烯的合成 ( r ) - 1 2 m l - 1 4 人o 人o 器叉人m 。瑞黯 ( r ) - l s 9 t ms | 协o m 。 d l e n e2 6 四川l 大学硕士毕业论文 4 实验部分 4 1 仪器和试剂 1 ) 仪器： 核磁( 1 hn m r ) ：v a r i a ni n o v a4 0 0 m h z ，m e 4 s i 作内标。 质谱( m s ) ：b i ot o fq ( a g l i e n t ，e s i - m s ) 2 ) 试剂： 所用试剂和药品均为化学纯或分析纯，除特别注明外，未经进一步处理。 硅胶h ：青岛海洋化工厂生产，未加活化：联二萘酚( 光学纯) ；咪唑、对 二苄溴( 经重结晶后