（有机化学专业论文）菲并吲哚里西啶类生物碱的全合成及活性研究.pdf

a b s t r a e t at y l o p h o r i n e a n a l o g u e ( p h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n e a n d p h e n a n t h r o q u i n o l i z i d i n e a l k a l o i d s ) n a t u r a l l y e x i s t si ns o m en a t u r ep r o d u c t s ，w h i c hh a v ev e r yn i c em e d i c a l a c t i v i t i e s i t sf r a l t l e w o r ka sf o l l o w s ： n = l , ( ( p h e n a n th r o i n d o l i z i d i n e ) n = 2 p h e n a n th r o q u i n o l i z i d i n e ) r 一( ) a n t o n n e ( 一、。 l ar = o c h t l b r = h o u rr e s e a r c hg r o u pf i r s tf o u n dt h a tt h ea l c o h o l i ce x t r a c tf r o mt h ea e r i a lp a r t so f c y n a n c h u mk o m a r o v i ia 1 毋i n s k i s h o w se x c e l l e n ta n t i v i r a la c t i v i t ya g a i n s tt o b a c c o m o s a i cv i r u s ( t m v ) u s i n gab i o a s s a y d i r e c t e df r a c t i o n a t i o na p p r o a c h ，t h er e s u l t s i n d i c a t e dt h a tt h em a i na c t i v es u b s t a n c ei nck o m a r o v i iw a s t y l o p h o r i n ea n a l o g u e s ， a n t o f i n e b i o a s s a yr e s u l ts h o w e d t h a ta n t o f i n ee x h i b i t s6 0 i n h i b i t i o n a g a i n s tt m v a t ac o n c e n t r a t i o no f 1 0 p g m l ( 1 p p m ) ，w h i c h e x c e l l e d a n yr e p o r t e dp l a n t s v i r u s i n h i b i t o r1 0 - 1 0 0t i m e s w eg a i n e d1 3 - a m i n oa c i dc h l o r i d eb ys e v e r a ls t e p sf r o ml p r o l i n e t h e nu s i n g f r i e d e l c r a f t sr e a c t i o no f3 - a m i n oa c i dc h l o r i d ea s k e ys t e p ，w ed e s i g n e dan e w s y n t h e s i sr o u t eb y12s t e p st op r e p a r es - ( + ) - 2 - d e s m e t h o x y t y l o p h o r i n el a i tw a st h e f i r s tt i m eo ft o t a ls y n t h e s i so fl a w eh a v es t u d i e dt h ep l a n tv i r u si n h i b i t o ra c t i v i t i e s o ft h ep r o d u c t s ，t h er e s u l t si n d i c a t e st h a tl as h o we x c e l l e n ta n t i t m va c t i v i t y w e s y n t h e s i z e dan e wa l k a l o i d ( 3 - m e t h o x y p h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n e ) l ba tt h es a l n et i m e w ea l s oh a v es t u d i e ds o m eo t h e rn e w s y n t h e s i sr o u t e s t h es t r u c t u r eo fa l l c o m p o u n d s w a sc o n f i r m e d b y1 h n m r ，p a r t o ft h e c o m p o u n d s w a sc o n f i r m e db ym s ，i r ，“c n m ra n de l e m e n ta n a l y s i s k e yw o r d s ：n a t u r ep r o d u c t s ；t y l o p h o f i n e ；t o t a ls y n t h e s i s ；p h e n a n t h r o q u i n o l i z i d i n e ； p h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n e ；2 - d e s m e t h o x y t y l o p h o r i n e ；3 - m e t h o x y p h e n a n t h r o i n d o l i z i d i n e 南开大学硕士学位论文 第一章前言 植物病毒是一种侵染性的病原物，由于它的寄生性及致病性，破坏了农作 物的正常发育，它可以降低农作物的质量，减少农作物的产量，甚至毁灭一种 农作物的生产，而且，病毒防治困难，因此植物病毒素有“植物癌症”之称。 但到目前为止，还没有经济有效的防治方法。抗植物病毒药物的研究相对于杀 虫剂、除草剂和杀菌剂的研究一直落后，目前所应用的抗植物病毒药剂的防治 效果并不理想，在最佳使用浓度下抑制率一般只有3 0 6 0 ，因此寻找高效、 低毒、安全的抗植物病毒新药是当今农药研究的难点和热点。 鉴于本课题组发现萝摩科鹅绒藤属植物牛心扑子草的浸取物对危害极大的 烟草花叶病毒( t m v ) 具有很高的活性【l 】，进一步的生物活性跟踪化学分离的 研究结果表明：该草中的抗t m v 的活性物质为娃儿藤碱类生物碱( 菲并吲哚 里西啶生物碱) 。该活性物质的试验浓度为l p p m 时，抗t m v 活性仍达6 0 ， 这比任何已见文献报道的植物抑制剂的活性都要高出l 一2 个数量级。因而继续 对该类生物碱进行深入的化学和生物活性研究对于研究和发展高效、低毒和安 全的抗植物病毒新药有着重要的理论和使用价值。 本文在此基础上对相关的菲并吲哚( 喹喏) 里西啶类生物碱的分离、全合 成及生物活性方面的研究进展进行了总结。 一菲并吲哚( 喹喏) 里西啶生物碱的分离 自从2 0 世纪3 0 年代菲并吲哚里西啶生物碱t y l o p h o d n e ( 娃儿藤碱) 1 被分 离获得以后口1 ，由于其独特的生物活性( 如抗肿瘤、抗白血病、消炎、抗病毒 等) ，它们就引起植物学家、化学家和药学家的广泛关注。自此以后，数十个 结构相似的生物碱被报道。迄今为止，文献报道的菲并吲哚里西啶生物碱主要 存在于四个科( f a m i l y ) 的植物中：萝摩科( a s c l e p i a d a c e a e ) 、桑科( m o r a - c e a e ) 、爵床科( a c a n t h a c e a e ) 和樟科( l a u r a c e a e ) 。其中最主要的是萝摩科 ( a s c l e p i a d a c e a ef a m i l y ) 植物，在该科的三百多属植物中，有五个属植物被发 现含有菲并吲哚里西啶生物碱。这五个属为：娃儿藤属( t y l o p h o r a ) 、鹅绒藤 属( 又称白前属、牛皮消属，c y a n c h u m ) 、夜来香属( p e r g u l a r i a ) 、v i n c e t o 南开大学硕士学位论文 第一章前言 植物病毒是一种侵染性的病原物，由于它的寄生性及致病性，破坏了农作 物的正常发育，它可以降低农作物的质量，减少农作物的产量，甚至毁灭一种 农作物的生产，而且，病毒防治困难，因此植物病毒素有“植物癌症”之称。 但到目前为止，还没有经济有效的防治方法。抗植物病毒药物的研究相对于杀 虫剂、除草剂和杀菌剂的研究一直落后，目前所应用的抗植物病毒药剂的防治 效果并不理想，在最佳使用浓度下抑制率一般只有3 0 6 0 ，因此寻找高效、 低毒、安全的抗植物病毒新药是当今农药研究的难点和热点。 鉴于本课题组发现萝摩科鹅绒藤属植物牛心扑子草的浸取物对危害极大的 烟草花叶病毒( t m v ) 具有很高的活性【l 】，进一步的生物活性跟踪化学分离的 研究结果表明：该草中的抗t m v 的活性物质为娃儿藤碱类生物碱( 菲并吲哚 里西啶生物碱) 。该活性物质的试验浓度为l p p m 时，抗t m v 活性仍达6 0 ， 这比任何已见文献报道的植物抑制剂的活性都要高出l 一2 个数量级。因而继续 对该类生物碱进行深入的化学和生物活性研究对于研究和发展高效、低毒和安 全的抗植物病毒新药有着重要的理论和使用价值。 本文在此基础上对相关的菲并吲哚( 喹喏) 里西啶类生物碱的分离、全合 成及生物活性方面的研究进展进行了总结。 一菲并吲哚( 喹喏) 里西啶生物碱的分离 自从2 0 世纪3 0 年代菲并吲哚里西啶生物碱t y l o p h o d n e ( 娃儿藤碱) 1 被分 离获得以后口1 ，由于其独特的生物活性( 如抗肿瘤、抗白血病、消炎、抗病毒 等) ，它们就引起植物学家、化学家和药学家的广泛关注。自此以后，数十个 结构相似的生物碱被报道。迄今为止，文献报道的菲并吲哚里西啶生物碱主要 存在于四个科( f a m i l y ) 的植物中：萝摩科( a s c l e p i a d a c e a e ) 、桑科( m o r a - c e a e ) 、爵床科( a c a n t h a c e a e ) 和樟科( l a u r a c e a e ) 。其中最主要的是萝摩科 ( a s c l e p i a d a c e a ef a m i l y ) 植物，在该科的三百多属植物中，有五个属植物被发 现含有菲并吲哚里西啶生物碱。这五个属为：娃儿藤属( t y l o p h o r a ) 、鹅绒藤 属( 又称白前属、牛皮消属，c y a n c h u m ) 、夜来香属( p e r g u l a r i a ) 、v i n c e t o 南开大学硕士学位论文 x i c u m 属和a n t l t o x i c u m 属。桑科榕属( m o r a c e a ef i c u s ) 中发现两种植物f s e p t i c af o r s t f 和fs p t i c ab u r r o f 中含菲并吗i 哚里西啶生物碱。另外，樟科 厚壳桂属( l a u r a c e a ec r y p t o c a r y a ) 和爵床科( a c a n t h a c e a e ) 中各有一种植物中 分离出菲并吲哚里西啶生物碱。 相对于菲并吲哚里西啶生物碱来说，菲并喹喏里西啶生物碱报道较少，主 要分布在三个科的植物中：樟科( l a u r a c e a e ) 、荨麻科( u r t i c a c e a e ) 和葡萄科 ( v i t a c e a e ) 。 在1 9 8 2 年以前，有近2 0 种菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶生物碱被分 离出来】，自此以后，又有4 0 多种新的生物碱和它们的类似物被报道。已经 有两篇综述对1 9 8 1 年以前的工作进行了总结 ，我们课题组也对该课题的进 展进行过总结”，本文主要总结1 9 8 2 年以后的工作。 1 9 8 3 年，s a i f a h 等人6 1 在v i t a c e a e 科植物c i s s u sr b e i f o f f 口p l a n c h 中分离获得 侧厚壳桂碱( c r y p t o p l e u r i n e ) 2 的同时，分离出了一个新的生物碱3 。在1 9 8 4 年，p e t t i t 等人7 1 首次报道了从爵床科( a c a n t h a c e a e ) 植物h y p o b s t e s v e r t i c i l l a r i s 中分离出两个新的菲并吲哚里西啶生物碱h y p o e s t e s t a t i n l4 和h y p o e s t e s t a t i n 2 5 ，同时也是首次报道c 1 3 a 上带有一个角甲基的菲并吲哚里西啶生物碱( f i g u r e 1 ) 。 h h 1t y l o p h o r i n e 3 f i g u r e1 2 2c r y p t o p l e u r i n e 4 r = h 5 r = o h 3 3黔嘴 南开大学硕士学位论文 b h u t a n i 等人1 8 1 1 9 8 4 年从人工种植的娃儿藤属植物t y l o p h o r a h i r s u t a 中分离 获得了5 个新的菲并吲哚里西啶生物碱6 1 0 ，然而，这5 个生物碱在野生的 该类植物中却从未发现。同时，他们在该类植物的野生物种中发现了另外8 个 菲并吲哚里西啶生物碱1 1 1 7 ，其中四个是已知的包括t y l o p h o r i n e1 ，1 4 一 h y d r o x y i s o t y l o c r e b r i n e1 6 ，( + ) - i s o t y l o c r e b r i n e1 7 和4 d e s m e t h y l i s o t y l o c r e b r i n e 1 8 ，以及个结构紧密相似的菲并喹喏里西啶生物碱1 5 ( f i g u r e 2 ) ”。 o c h 3 o c h 3 6r 1 2 0 c h 3 ，r 2 2 h 7r 1 2 r f o h 0 c h 3 8 0 c m 9r l = o c h 3 ，r 2 = h 1 0r i = r 2 f f i o h 1 1r i = o h r 2 = h 1 2 0 c h 3 1 31 4 1 5 f i g u r e2 1 6r = c h 厶r l = o h 1 7r t c h 3 ，r l = h ( c 一13 a ：r 1 8r = r t = h 方圣鼎等人1 1 2 , 1 3 1 在研究从ck o m a r o v i i 中分离物的化学组分时鉴定了两个 i 知的菲# 1 口；哚晕西啶生物碱a n t o f i n e1 9 ， ( 1 3 a r ，1 4 r 一1 4 一h y d r o x y a n t o f i n e2 0 南开大学硕士学位论文 和两个n 。氧代生物碱2 l ，2 2 。2 0 0 1 年，我们课题组报道了从ck o m a r o v i i 植 物中分离得到了三个生物碱，其中两个是已有的生物碱，a n t o f i n e1 9 和2 3 ，一 个是新的生物碱2 4 ( i j a1 9 9 4 年，l a v a u l t 等人从矿h i r u n d i n a r a 的茎部和根部 的皮中分离出了( 一) a n t o f i n e 的两个n 氧代异构体2 5 和2 6 ( f i g u r e3a n d4 ) 。 2 7r i = = r 3 = o c h 3 ，弛= 肛h 2 8r i = r 3 = r 4 = - o c h 3 ，r 2 电r s = o h 2 9r i = r 3 = o i l r a = r s = h ，r 4 一o c 3 0r l = r 3 = r 4 = o c h 3 ，r 2 = 0 1 4 ，r s = h 3 1r l = r 2 t 娟，r 3 。o h ，r 4 = o c h 3 南开大学硕士学位论文 c c r c 秘： c c i ：；轳渺 5 2r = o c h 3 5 3 r = o h f i g u r e4 南开大学硕士学位论文 a b e 等人1 1 7 】在1 9 9 5 年从日本的娃儿藤属植物zt a n a k e 中获得了1 4 个菲并 吲哚里西啶生物碱，其中1 2 个是以前未见报道的新化合物4 2 - - 5 3 ，两个是已 有生物碱1 和1 7 ( f i g u r e 4 ) 。 2 0 0 0 年，s t e r k 等人【l8 1 从cv i n c e t o x i c u m 中分离得n t - - 个生物碱，两个是 已有的2 2 ，2 3 ，一个新的生物碱5 4 ( f i g u r e 4 ) 。 此外，w a n g 等人【1 9 】还在2 0 0 0 年第一次从萝摩科植物a l b i z z i 口j u l i b ，i s s i n 中 分离得到了生物碱a n t o f i n e ，并且测定了它的晶体结构( f i g u r e5 ) 。尽管该类 生物碱的碘甲基化衍生物的晶体结构早已被报道【2 0 1 ，但w a n g 等的报道是第一 次揭示了天然产物的菲并碍j 哚里西啶晶体结构。 f i g u r e 5a n t o f i n e 的苯溶剂化物的单晶图 二菲并吲哚( 喹喏) 里西啶生物碱的全合成 自从1 9 5 8 年b r a d s h e r b e r g e r 川首次合成外消旋的侧厚壳桂碱( c r y p t o p l e u r i n e ) 和1 9 6 1 年g o v i n d a c h a r i 等人合成娃儿藤碱( t y l o p h o r i n e ) 以来，许 多科学家的目光被吸引到了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶的全合成上。合 成该类生物碱的方法报道很多，本文对这些方法进行归类整理如下： 6 南开大学硕士学位论文 a b e 等人1 1 7 】在1 9 9 5 年从日本的娃儿藤属植物zt a n a k e 中获得了1 4 个菲并 吲哚里西啶生物碱，其中1 2 个是以前未见报道的新化合物4 2 - - 5 3 ，两个是已 有生物碱1 和1 7 ( f i g u r e 4 ) 。 2 0 0 0 年，s t e r k 等人【l8 1 从cv i n c e t o x i c u m 中分离得n t - - 个生物碱，两个是 已有的2 2 ，2 3 ，一个新的生物碱5 4 ( f i g u r e 4 ) 。 此外，w a n g 等人【1 9 】还在2 0 0 0 年第一次从萝摩科植物a l b i z z i 口j u l i b ，i s s i n 中 分离得到了生物碱a n t o f i n e ，并且测定了它的晶体结构( f i g u r e5 ) 。尽管该类 生物碱的碘甲基化衍生物的晶体结构早已被报道【2 0 1 ，但w a n g 等的报道是第一 次揭示了天然产物的菲并碍j 哚里西啶晶体结构。 f i g u r e 5a n t o f i n e 的苯溶剂化物的单晶图 二菲并吲哚( 喹喏) 里西啶生物碱的全合成 自从1 9 5 8 年b r a d s h e r b e r g e r 川首次合成外消旋的侧厚壳桂碱( c r y p t o p l e u r i n e ) 和1 9 6 1 年g o v i n d a c h a r i 等人合成娃儿藤碱( t y l o p h o r i n e ) 以来，许 多科学家的目光被吸引到了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶的全合成上。合 成该类生物碱的方法报道很多，本文对这些方法进行归类整理如下： 6 南开大学硕士学位论文 2 , 1 以多甲氧基( 9 取代) 菲与2 。毗啶甲醛或2 吡咯甲醛为原料 该类化合物的首次合成是由b r a d s h e r 和b e r g e r 于1 9 5 8 年报道的【2 1 。他们 以4 ，5 - 二甲氧基一2 硝基苯甲醛为基本原料，多步反应得到中间体2 ，3 ，6 一三甲氧 基- 9 - 菲甲醛，再经过多步反应得到了消旋的侧厚壳桂碱( c r y p t o p l e u r i n e ，又名 小穗苎麻素) ，总收率( 以4 ，5 - 二甲氧基2 硝基苯甲醛为基准) 为4 ，反应 过程如下( s c h e m e1 ) 。 c x = o h - - - - x ；b r s c h e m e1 a ) h o m o a n i s i ca c i d ，a c 2 0 ；b ) n h 4 0 h ，f e s 0 4 ；c ) a c e t o n e ，2 0 h 2 s 0 4 i s o a m y ln i r t i t e ，c u ；d ) l 认l h 4 ，h b r ( g a s ) ；e ) p i c o l i n i ca l d e h y d e ，p p a ；f ) h 2 ，p t 0 2 在该方法中，2 ，3 ，6 - 三甲氧基- 9 - 羟基菲与2 - 吡啶甲醛步骤及后面的步骤的 收率低，影响了整条路线的收率。 1 9 8 3 年，1 w a o 等人1 2 3 , 2 4 报道了利用直接邻位金属化的方法改进了该路线， 合成了消旋的侧厚壳桂碱( c r y p t o p l e u r i n e ) 及安托芬( a n t o f i n e ) ，从取代的菲一 c 飘麓 南开大学硕士学位论文 c r y p t o p l e u r i n e s c h e m e2 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) ( c o c l ) 2 ，t h f ，e t 2 n h ；b ) i ) s b u l i ，t m e d a 一7 8 。c ；i i ) p y r i d i n e 一2 c h o ；i i j ) t s o h ，t o l u e n e ；c ) z n c u ，k o h ，p y r i d i n e ；d ) i ) h 2 p t ， h o a e ，h c i ；i i ) x y l e n e ；e ) l i a l h 4 ，t h f 9 一甲酸计算，收率分别为3 6 6 和3 0 o 。以c r y p t o p l e u r i n e 的合成为例( s c h e m e 2 ) ( a n t o f i n e 用完全相同的方法合成) ： 2 2 以多甲氧基( 9 取代) 菲与泓氨基酸为原料 2 , 2 1 用多聚磷酸方法关环形成d 环 1 9 5 8 年，m a r c h i n i 和b e l l e a u ( 2 5 1 以9 - 氯甲基3 ，6 ，7 - 三甲氧基菲与2 - 哌啶酸 甲酯反应，经多聚磷酸关环、黄鸣龙还原得侧厚壳桂碱( s c h e m e3 ) 。 c c c c c i i h s c h e m e3 a ) m e o h ，k 2 c 0 3 ，6 0 - 7 0c ；b ) m e o h ，h 2 s 0 4 ；c ) k o h ( c h 2 0 h ) 2 ，n h 2 n h 2v h o 8 南开大学硕士学位论文 c r y p t o p l e u r i n e s c h e m e2 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：a ) ( c o c l ) 2 ，t h f ，e t 2 n h ；b ) i ) s b u l i ，t m e d a 一7 8 。c ；i i ) p y r i d i n e 一2 c h o ；i i j ) t s o h ，t o l u e n e ；c ) z n c u ，k o h ，p y r i d i n e ；d ) i ) h 2 p t ， h o a e ，h c i ；i i ) x y l e n e ；e ) l i a l h 4 ，t h f 9 一甲酸计算，收率分别为3 6 6 和3 0 o 。以c r y p t o p l e u r i n e 的合成为例( s c h e m e 2 ) ( a n t o f i n e 用完全相同的方法合成) ： 2 2 以多甲氧基( 9 取代) 菲与泓氨基酸为原料 2 , 2 1 用多聚磷酸方法关环形成d 环 1 9 5 8 年，m a r c h i n i 和b e l l e a u ( 2 5 1 以9 - 氯甲基3 ，6 ，7 - 三甲氧基菲与2 - 哌啶酸 甲酯反应，经多聚磷酸关环、黄鸣龙还原得侧厚壳桂碱( s c h e m e3 ) 。 c c c c c i i h s c h e m e3 a ) m e o h ，k 2 c 0 3 ，6 0 - 7 0c ；b ) m e o h ，h 2 s 0 4 ；c ) k o h ( c h 2 0 h ) 2 ，n h 2 n h 2v h o 8 南开大学硕士学位论文 1 9 6 5 年，g o v i n d a c h a r i 等人用类似的方法合成了消旋的娃儿藤宁碱( t y 。 l o p h o r i n i n e ) ，与上面的方法的差别在于最后一步用n a b h 4 将酮还原为醇，而 非还原为亚甲基。 1 9 8 2 年，c r a g g 等人【2 7 1 以2 ，3 ，6 ，7 - 四甲氧基一9 菲甲酸与l - 脯氨酸反应，合 成了娃儿藤碱( s c h e m e 4 ) ，收率7 3 ( 以取代9 菲甲酸为基准) 。 c h 3 r r ：= 0 h o cr r 肛= h s c h e m e4 a ) d c c c h 2 c 1 2 ；b ) t r i e t h y l o x o n i u mf l u o m b o r a t e ；n a b h 4 c h 2 c 1 2 ，r t c ) k o h h 2 0 - e t o h ；d ) p p a ，1 0 4 - 11 4 c ；e ) z n h g c l 2 a q h c i 2 22 以c 【氨基酰氯的f r i e d e l c r a f t s 反应为关键步骤 a ) 以( s ) 氨基己二酸为原料合成( s ) - q ( + ) 一娃儿藤碱和( s ) ( + ) 侧厚壳柱碱 在1 9 8 3 年，b u c k l e y 和r a p p o p o r l 2 s 1 分别以( s ) ( + ) 谷氨酸和( s ) o 【氨基己二 酸为原料，合成了光学活性的( s ) - ( + ) - 娃儿藤碱和( s ) 一( + ) 侧厚壳桂碱。他们首先 尝试以脯氨酸苄酯为原料合成( s ) ( + ) 一娃儿藤碱。但是由于2 ，3 ，6 ，7 - 四甲氧基9 氯甲基菲的稳定性差，因此与脯氨酸苄酯反应的收率低；2 ，3 ，6 ，7 - 四甲氧基9 一 菲甲醛与脯氨酸苄酯形成s c h i f f 碱的反应缓慢，而且经过还原剂还原对主要得 到2 ，3 ，6 ，7 - 四甲氧基- 9 菲甲醇。用a 1 x 3 催化n 菲甲基脯氨酸的环化没有成 功，把n 一菲甲基脯氨酸转化成酰氯后，用a i b r 3 、a i c l 3 或其它路易斯酸催化， 都没能得到关环产物。 尊 南开大学硕士学位论文 以上尝试的失败，迫使b u c k l e y 改变合成路线，他们在前期研究工作中曾 发现：酰胺基酰氯( a m i d oa c i dc h l o r i d e ) 与芳基醚发生f r i e d e l c r a f t s 酰化反应 的活性明显比相应的氨基酰氯的活性高。因此他们设计利用( s ) ( + ) 一谷氨酸和 ( s ) 一氨基己二酸进行( s ) - o 【一( + ) - 娃儿藤碱和( s ) 一( + ) - 侧厚壳桂碱的全合成。其中 ( s ) 娃儿藤碱的合成过程如下( s c h e m e5 ) 。以( s ) n 壤t 基己二酸合成( s ) 一侧厚 壳桂碱的路线基本相同。 c na 7 a r c h o + ：一9 8 n a c c 广_ ar 琏c h 3 ) 2 f k r = h 8 8 西e ，f ) ar = c h f c h 3 ) 2 b r = h h 上+ ( s ) ( + ) 一c y f o p h o r f n e 9 6 s c h e m e 5 ( a 产3 , 4 一d i m e t h o x y p h e n y l ) ：a ) e t o n a ，e t o h ；b ) v o f 3 ，c f 3 c 0 2 h ； c ) l i a l h 2 ( t - b u ) 2 ；d ) d i i s o p r o p y lg l u t a m a t e ，c h 2 c 1 2 ，h o a c ；e ) m e o h ，h o a c ； f ) k o h ，m e o h ，d i o x a n e ；g ) ( c o c l ) 2 ；d m f ，c h 2 c 1 2 ，s n c l 4 ；h ) h 2 p d ( o h ) 2 c i ) s o c l 2 ，c h 2 c 1 2 ，h 2 p d c ，e t o h ；j ) l i a i h 4 ，t h f b ) 利用n ( 三氟乙酰基) 一位氨基酰氯的f d e d e l c r a f t s 反应合成( s ) ( + ) 娃儿藤 碱 在应用n - ( 三氟乙酰基) 一i i , 氨基酰氯的f r i e d e l c r a f t s 反应制备3 - 取代1 ，2 ，3 4 - 四氢异喹啉的研究基础上【2 9 1 ，n o r d l a n d e r 等人3 0 1 以2 ，3 ，6 ，7 - 四甲氧基菲为原 謇喊 詈： 芦一 ， l ， l 舞唧 式r v 哂 簦委 娜 呱 宰： l 撕 妒 多呱零吣 3 b 呱呱热呱 吼 啦 南开大学硕士学位论文 料，以n 一( 三氟乙酰基) 一缸一氨基酰氯的f r i e d e l c r a f t s 酰化反应为关键步骤合成 了光学活性的( s ) 一( + ) 一娃儿藤碱( s c h e m e6 ) 。该路线的总收率为8 1 ( 以2 ，3 6 ，7 - 四甲氧基9 菲甲酸为基准) 。 s c h e m e6 a ) a n h y d r o u sc u s 0 4 ，q u i n o l i n e ，r e f l u x ；b ) a i c l 3 ，c h 2 c 1 2 ；c ) e t 3 s i h b f 3 e t 2 0 ；d ) n h 3 ，m e o h ；e ) c h 2 0 ，h c l ，e t o h 在该路线中，原料2 ，3 ，6 ，7 - 四甲氧基菲由相应的羧酸脱羧得到，反应步骤 较长。最近有一篇文献报道可用u l m a n n 偶联反应制备多个甲氧基取代的菲， 但其中原料之一的2 - 碘胡椒醛环己基亚胺的制备也需要多步完成。 该方法的一个明显的缺点是必须使用对称取代的菲。否则不可避免地出现 位置异构。 2 3 仿生合成 八十年代初，两个研究小组h e r b e r t 川和b h a k u n i t 3 2 5 j - 别进行了菲并吲哚里 西啶类生物碱的生物合成路线的研究。根据菲并吲哚里西啶骨架中各原子的来 源报道及他们各自进行同位素标记研究般3 剞，他们得出了相似的生物合成路线 ( s c h e m e7 ) 。 1 9 8 0 年，m a n g l a 和b h a k u h i 3 5 1 以上述研究成果为基础，仿生合成了( + ) 娃 儿藤碱( s c h e m e8 ) ，收率3 8 。 h b 呱 o 旷 磐 $ 吗 叭翥咿 南开大学硕士学位论文 料，以n 一( 三氟乙酰基) 一缸一氨基酰氯的f r i e d e l c r a f t s 酰化反应为关键步骤合成 了光学活性的( s ) 一( + ) 一娃儿藤碱( s c h e m e6 ) 。该路线的总收率为8 1 ( 以2 ，3 6 ，7 - 四甲氧基9 菲甲酸为基准) 。 s c h e m e6 a ) a n h y d r o u sc u s 0 4 ，q u i n o l i n e ，r e f l u x ；b ) a i c l 3 ，c h 2 c 1 2 ；c ) e t 3 s i h b f 3 e t 2 0 ；d ) n h 3 ，m e o h ；e ) c h 2 0 ，h c l ，e t o h 在该路线中，原料2 ，3 ，6 ，7 - 四甲氧基菲由相应的羧酸脱羧得到，反应步骤 较长。最近有一篇文献报道可用u l m a n n 偶联反应制备多个甲氧基取代的菲， 但其中原料之一的2 - 碘胡椒醛环己基亚胺的制备也需要多步完成。 该方法的一个明显的缺点是必须使用对称取代的菲。否则不可避免地出现 位置异构。 2 3 仿生合成 八十年代初，两个研究小组h e r b e r t 川和b h a k u n i t 3 2 5 j - 别进行了菲并吲哚里 西啶类生物碱的生物合成路线的研究。根据菲并吲哚里西啶骨架中各原子的来 源报道及他们各自进行同位素标记研究般3 剞，他们得出了相似的生物合成路线 ( s c h e m e7 ) 。 1 9 8 0 年，m a n g l a 和b h a k u h i 3 5 1 以上述研究成果为基础，仿生合成了( + ) 娃 儿藤碱( s c h e m e8 ) ，收率3 8 。 h b 呱 o 旷 磐 $ 吗 叭翥咿 南开大学硕士学位论文 1 9 8 2 年，h e r b e r t 3 6 1 报道了类似的方法来合成( + ) 娃儿藤碱，n 过在n n - 步中用三氟乙酸铊( t h a l l i u m ( i i i ) t r i f l u o r o z c e t a t e ) 三氟乙酸进行氧化偶联，收 率为5 6 ( 以3 ，4 - 二甲氧基苯乙酰乙酸乙酯为基准) 。b h a k u n i 3 7 1 等利用对苄 氧基苯基乙酰氯为原料进行此反应，合成了( “) a n t o f i n e ( s c h e m e9 ) ，收率 3 1 。 s c h e m e7 r r 咖 c h 3 0 弋 o b z o b z 南开大学硕士学位论文 c c o r o r f - r 2 hw - r = b z 。+ r = c h 3 c l r = h s c h e m e8 a ) m e o h ，r t ；b ) n a b h 4 ；c ) h c i m e o h ；d ) k 3 f e ( c n ) 6 。：d 0 r s c h e m e9 a ) b e n z e n e p y r i d i n e ；b ) 5 k o h ；c ) m e o h 1 2 nh c i ；d ) c u c l p y r i d i n e ， 0 2 ，o rm n 0 2 - s i 0 2 c h c l 3 - m e o h ( n 2 ) ；e ) i ) m e o h - h 2 s 0 4 ；i i ) c h 2 n 2 m e o h ； f ) l i a i h 4 ，a 1 c 1 3 ，t h f ，e t h e r 同样受到生物合成路线的启发，h i d e oi i d a 等人【3 8 4 0 设计并完成了一条以b 胺基酮为关键中间体的合成路线，合成了( + ，- ) 娃儿藤碱和( + ) 侧厚壳桂碱。与 前面所提到的报道不同之处在于：该文首先利用亚硝基物( n i t r o n e s ) 与烯形成 异嗯唑化合物，经还原开环后形成p 氨基醇，p 氨基醇经氧化成p 氨基酮。其 合成过程如下( 以( + ) 娃儿藤碱合成为例) ( s c h e m e1 0 ) ： 本文首次提到由( + ) s e p f i c i n e 经光环化可能得到四种异构体，其主要产物 ( + ) 娃儿藤碱的总收率为7 4 ( 以3 4 二甲氧基苯甲醛为基准) 。由同样的方 法合成了( + ) 侧厚壳桂碱，总收率6 9 ( 以3 4 二甲氧基苯甲醛为基准) 。 南开大学硕士学位论文 s c h e m e1 0 a ) t o l u e n e ，r e f l u x ；b ) h 2 ( i m p a ) 1 0 p d c m e o h ；c ) k 2 c 0 3 ，c h 2 c 1 2 d ) c f 0 3 ，c h 2 c 1 2 ；e ) i ) 5 k o h ；i i ) l i a l h 4 ，a 1 c 1 3 ；f ) 1 2 c h 2 c 1 2 ，h v 1 9 9 5 年，s u z u k i 等人【4 1 删又报道了将含手性辅基的n 酰基肼化合物转化为 含酮基的酰胺化合物，再经过与前面相似的分子内a l d o l 缩合成环，合成了手 性的( r ) - ( 一) 一侧厚壳桂碱和( r ) - ( - ) - j u l a n d i n e ( s c h e m e1 1 ) 。其中最后一步的偶联 关环使用了两种方法，方法b 的单步收率达到8 7 。 m m 1 4 南开大学硕士学位论文 s c h e m e1 1 a ) b n b r ，n a i l ，d m f ，r t ；b ) l i a l h 4 ，t h f ，r e f l u x ；c ) g l u t a r i ca n h y d r i d e c h 2 c 1 2 ，a c 2 0 n a o a c ，r e f l u x ；d ) l i e t 3 b h ，t h f ，一7 8 ；e ) b f 3 e t 2 0 ，c h 2 c 1 2 ，r t ； f ) i ) b h 3o t h f ，t h f ，r e f l u x ；i i ) 10 n a o h ，r e f l u x ；g ) p - c h 3 0 c 6 h 4 c h 2 c o c l ，5 n a o h ，c h 2 c 1 2 ，k 2 c 0 3 ，m e o h ，h 2 0 ；h ) p d c ，c h 2 c 1 2 ，r t ；i ) k o h ，e t o h ，r e f l u x ； j ) m e t h o da ：h v ，e t 3 n ，d i o x a n e ；m e t h o db ：b u 3 s n h ，a i b n ，b e n z e n e ；k ) l i a l h 4 2 4 利用分子内关环反应一步合成d 环和e 环 2 4 1 l i e p a 和s u m m o n s 方法 1 9 7 7 年，澳大利亚的l i e p a 和s u m m o n s 报道【4 3 】了一条合成消旋的娃儿藤碱 的路线，总收率为1 6 8 ，该报道首次使用v o f 3 作为形成菲环的氧化剂，是 一种很有效的方法，被后来的许多合成组采用( s c h e m e1 2 ) 。 o c h ， 啦埝c h o + p 0 c 0 0 r o c o , m e c o , m e s c h e m e1 2 a ) m e o h ，b f 3 ；b ) 3 ，4 - ( c h 3 0 ) 2 c 6 h 3 c h 2 c n ；c ) h 2 ，p t - c ；d ) v o f 3 ，b 2 h 6 2 4 2 利用分子内亚胺的d i e l s a l d e r 反应 亚胺的d i e l s a l d e r 反应是合成生物碱的有效手段，但必须克服两个困难： 1 ) 亚胺亲双烯体与不对称双烯发生d i e l s - a l d e r 反应时，会发生区域选择性和 立体选择性( r e g i o c h e m i c a la n ds t e r e o c h e m i e a l ) 问题：2 ) 亚胺的d i e l s a l d e r 反 应通常比较缓慢，因此需要高温、压力或路易斯酸碱催化。k h a t r i 等人为了克 服这两个