2.药物体内过程和药物代谢动力学ppt课件.ppt

第二章药物的体内过程和药物代谢动力学,Drugdisposition&pharmcokinetics,1,内容,药物分子的跨膜转运药物的体内过程药物代谢动力学的基本概念,2,Free,Bound,组织器官,游离型药物,结合型药物,吸收,排泄,代谢,SYSTEMICCIRCULATION,3,药物的跨膜转运,4,Q：生物膜的结构？通过生物膜的转运方式？特点？,5,SimpleDiffusion,ActiveTransport,Filtration,Endocytosis,FacilitatedTransport,PassiveTransport,转运方式：,6,简单扩散,ActiveTransport,Filtration,FacilitatedTransport,绝大多数药物以简单扩散方式通过生物膜。,7,特点：1.顺膜两侧浓度差转运高低2.不消耗能量3.大多数不需载体，无饱和性4.各药间无竞争性抑制现象,被动转运(passivetransport),主要影响药物被动转运的因素：,药物的脂溶性、分子量、解离度,包括：水溶性扩散（滤过）、脂溶性扩散（简单扩散）、易化扩散,8,酸性药(Acidicdrug):HAH+A碱性药(Basicdrug):BH+H+B(分子型),离子障（iontrapping）非解离型极性低，亲脂，可通过膜；解离型相反,H+,HA,A-,HA,H+,A-,B,BH+,H+,H+,B,BH+,9,体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响,弱酸类药物：,pKa：弱酸/弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH值。,Henderson-Hasselbalchequation,10,体液pH对弱碱类药物被动转运的影响,弱碱类药物：,pH和pKa算术差的变化，就会导致解离与非解离药物浓度差的指数变化，因此pH的微小变化将显著的影响药物的解离和转运。,11,膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：,例：某弱酸性药物pKa=3.4,非解离型解离型药物总量（非解离型+解离型）,血浆pH=7.4,胃液pH=1.4,HA1,A-1000010001,HA1,A-0.011.01,药物在膜两侧达到平衡的时候，药物浓度不一定相等。,12,例1:,若一弱酸性药物在pH7.0的环境中解离90.9%，问此药物的pKa为多少？79856,13,E.,14,例2:,一弱酸性药物pKa为4.4,请问该药物在血液（pH7.4）中的药物浓度是尿液在（pH5.4）中的多少倍？1000times91times10times0.1times0.01times,15,B.,药物浓度指的是解离型与非解离型药物浓度的总和。,16,被动转运的其他形式,滤过：直径小于膜孔的药物水溶性扩散易化扩散：（实际是被动转运中的一种）顺浓度梯度转运不需要能量需要载体eg维生素B12胃肠道吸收，Glc转运到RBC内等。,17,主动转运(activetransport),特点：逆浓度差转运消耗能量需载体，有饱和性有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素，利尿酸与尿酸）,18,主动转运方式出现的情况,Na+-K+-ATP酶递质在囊泡中集中肾小管的分泌,主动转运可使药物集中在某一器官或组织(碘泵),19,膜动转运,大分子物质的转运伴有膜的运动。胞饮：液态蛋白质或大分子物质。胞吐：腺体的分泌或神经递质。,20,SimpleDiffusion,ActiveTransport,Filtration,Endocytosis,FacilitatedTransport,PassiveTransport,转运方式：,21,药物的体内过程,ADME,22,Pharmacokinetics,Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,“ADME”,movementofdrugsinthebodywhatthebodydoestothedrug,23,机体对药物的处置（disposition）可以简单的分成相互有关的四个过程：吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）,ADME,消除（elimination）,转化（transformation）,转运（transportation）,24,服用药物,循环系统,药物的分布,药物的排泄,药物在作用靶点的浓度,药理学效应,临床反应,不良反应,治疗作用,药物代谢动力学,药物效应动力学,药物的吸收,药物的代谢,25,吸收,Absorption,26,吸收（Absorption）：药物从用药部位向血液循环中转运的过程。,多数药物以被动转运方式吸收iv不存在吸收相吸收速度影响显效时间的快慢吸收程度影响产生作用强弱,27,影响吸收的主要因素：,药物的理化性质：脂溶性、分子量、极性吸收快不一定好吸收少不一定不好给药途径(较重要的影响因素),28,消化道给药口服舌下直肠（灌肠）非消化道给药,给药途径：,29,从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝脏，使经过肝脏灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。,口服给药,首关消除（First-Passelimination）,首关效应（First-PassEffect）,30,舌下给药,舌下(硝酸甘油),首关消除？,31,直肠给药,直肠（灌肠）给药(水合氯醛),首关消除？,32,非消化道给药途径Parenteral吸入给药注射给药静脉内intravenous(IV)肌内intramuscular(IM)皮下subcutaneous(SC)经皮给药系统局部用药：皮肤、眼等,33,静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤,34,Example:硝酸甘油(Nitroglycerin),RouteIVSLTransdermal,Onsetimmediate1-3min40-60min,35,分布,Distribution,36,药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）主要与血浆中的白蛋白结合，某些碱性药物亦可与血浆中少量的球蛋白和酸性糖蛋白结合。特点：与血浆蛋白结合后成为结合型，为可逆过程，可游离为游离型，处于动态平衡过程中。只有游离型药物有活性，结合型药物暂时失去活性，成为药物在体内的贮存库。结合型药物不易跨膜转运，不易被动转运，但不影响主动转运。有饱和现象和竞争抑制现象。（华法林与保泰松/磺胺异噁唑与胆红素）临床应注意血浆蛋白量少和蛋白失活变质的患者,分布：药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程,37,其他影响分布的主要因素：,器官血流量(肝、肾、脑、肺)-再分布（硫喷妥钠）药物与组织的亲和力体液的pH和药物的解离度细胞内液pH=7.0正常生理状态细胞外液pH=7.4血浆pH=7.4弱酸性药物C外C内弱碱性药物C内C外生物膜屏障Q：临床抢救巴比妥类药物中毒的措施：碳酸氢钠碱化血液、尿液？,38,生物膜屏障解离型及结合型药物不能通过BBB!,毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外被星型胶质细胞包围。炎症可改变通透性,血脑屏障BloodBrainBarrier,39,胎盘屏障Placentalbarriers胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障,对药物的转运无屏障作用，孕妇用药应慎重,血眼屏障,40,代谢,Metabolism,41,代谢：生物转化，机体对药物的化学处理过程是药物在体内消除的重要途径,药物代谢的部位肝(最主要的器官)肝外部位：胃肠道、肾、肺等,药物代谢后的变化灭活：大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失活化：某些药物必须经代谢后才能发挥作用,药物代谢的过程,相：氧化、还原、水解反应相：结合反应,42,Drug,PhaseI,PhaseII,OxidationReductionAnd/orhydrolysis,Conjugation,SomedrugsdirectlyenterPhaseIImetabolism,Conjugateddrugisusuallyinactive.,FollowingPhaseI,thedrugmaybeactivated,unchanged,ormostofteninactivated.,43,专一性酶如AChE,MAO等非专一性酶肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶，细胞色素P450）,药物代谢的酶,特点:选择性低，特异性不强有饱和现象个体差异大可被药物诱导或抑制,44,酶诱导剂和酶抑制剂,酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性增强或合成加速的药物酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性降低或合成减慢的药物临床意义：影响自身代谢药物联合应用时影响其他药物代谢当药物或毒物中毒时，有时临床用酶诱导剂治疗,45,46,CytochromeP450Nomenclature,egforCYP2D6,CYP=cytochromeP4502=geneticfamilyD=geneticsub-family6=specificgene,47,RelativequantitiesofP450inLiver,RelativeimportanceofP450sindrugmetabolism,48,排泄,Excretion,49,排泄excretion,药物排泄的主要器官肾脏、消化道、其他,药物的原形或其代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的转运过程.,50,肾脏RenalSystem,肾小球滤过(游离型药物)肾小管分泌(近曲小管主动转运分泌药物，丙磺舒、青霉素竞争抑制)肾小管重吸收(远曲小管被动转运),51,尿液pH对药物排泄的影响酸性尿液中=碱性药物排泄多酸性药物重吸收多碱性尿液中=-酸性药物排泄多-碱性药物重吸收多肾脏疾病/清除率下降调整剂量,52,肝肠循环（hepatoenteralcirculation),liver,bile,gallbladder,GItrack,blood,消化道排泄,53,由胆汁排泄到十二指肠的部分药物可在肠道（水解）被再吸收，形成肝肠循环。药物作用明显延长，称为“肝肠循环”，如：洋地黄、地高辛和地西泮。,54,乳汁弱碱性药物在乳汁内的浓度比血浆内高eg吗啡、丙基硫氧嘧啶肺唾液腺、汗腺、泪腺,55,药物代谢动力学的基本概念,56,药物代谢动力学的一些基本概念,时量曲线二种消除方式房室模型药代动力学一些重要参数恒速或多次给药时量曲线变化及相关问题,零级动力学一级动力学,57,二个水平三个时程三个点,58,药物消除半衰期（Half-Life，t1/2)一般指血浆半衰期,Give100mgofadrug1half-life.502half-lives253half-lives.12.54half-lives6.255half-lives3.1256half-lives.1.56,血浆药物浓度下降一半所需的时间,当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。,5half-lives=97%ofdrugeliminated,59,一级动力学消除时量曲线,二种消除方式,60,一级消除动力学特点：血中药物消除速率与血药浓度成正比，属定比消除有固定半衰期，与浓度无关如浓度用对数表示则时量曲线为直线绝大多数药物在临床常用剂量或略高于常用量时，都按一级动力学消除,61,零级动力学,消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期血药浓度用真数表示时量曲线呈直线当体内药量过大，超过机体最大消除能力时，多以零级动力学消除，当血药浓度降低至机体具有消除能力时，转为按一级动力学消除。,零级消除动力学特点,零级消除动力学数学表达公式,62,63,房室模型(compartmentmodel),64,房室模型(compartmentmodel),65,生物利用度（F）,经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的比率。F吸收入血循环的药量(A)给药量(D)100%影响生物利用度的因素：不同的给药方式，不同的生产工艺，甚至不同批号，不同个体状况。,66,同一受试人群口服0.5mg地高辛（digoxin）,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,67,%Oralbioavailability=AUC(po)X100AUC(iv),=50mcg/ml/minX100100mcg/ml/min,=50%,68,表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd),药物按血浆浓度分布所需的体液容积（单位：L/kgorL),Q：药物如均匀分布全体液(40L)时药物如仅分布于细胞外液(1020L)时药物如仅分布血浆(5L)中时药物如在组织中有特殊结合部位时,Vd=？,69,VolumeofDistribution,confinedtoBlood,distributedinbodytissue,Blood5LExtracellularfluid20LTotalbodywater40LConcentratedinspecialtissue100L,70,清除率（clearance，Cl),单位时间内有多少分布容积中的药物被清除（单位：ml/minorL/hr),计算公式：,71,一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线变化,72,稳态