（概率论与数理统计专业论文）关于分组数据毒性评价的逐步置信区间方法.pdf

独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包 含其他人已经发表的研究成果，也不包含他人为获得东北师范大学或其它 教学机构的学位或证书而取得的研究成果与我一同工作的同志对本研究 所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意 签名：i 旦日期 五力口分好 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位论文的规 定，即：东北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的 复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅本人授权东北师范大学可以将学 位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印 或其它复制手段保存、汇编学位论文 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 作者签名：垂因指导教师签名：基查i作者签名：立凼-指导教师签名：墨垒1 日期2 0 哩蔓兰 日 学位论文作者毕业后去向 工作单位 通讯地址 2 电 邮 期 话 编 摘要 f 随着药物生产技术的迅速发展，人们同时也对这些药物的毒性变得越 来趱关心起来从而，毒性研究在现代的药物发展中，起着相当重要的作 用而对于一种新药物，适当的毒性评价的统计方法，无疑是相当重要的 在毒性研究中，对于一个提出的方法，如果没有声明一个低剂量是安全的， 则不会声明高剂量是安全的，h s u 和b e r g e r ( 1 9 9 9 ) 1 】最近提出的逐步置信 区间的方法就是为了这个目的h s u 和b e , g e r ( 1 9 9 9 ) 1 】在假定方差相等 的正态总体的条件下，对于毒性评价提出了实用的逐步置信区间的方法 t a o ，g u o 和s h i ( 2 0 0 2 ) 2 】也是在正态总体的条件下，对于毒性评价提出了实 用的逐步置信区间方法，但是他们用了s t e i n 两阶段抽样的方法，去掉了正 态总体方差相等的这一限定条件，从而对于解决实际问题的适用范围有了 进一步的拓宽y 在h s u 和b e r g e r ( 1 9 9 9 ) “，t a o ，g u o 和s h i ( 2 0 0 2 ) i 2j 提出的方法中，他 们必须知道正态总体样本的具体观测值，才能够使用逐步置信区间方法 但是在实际问题中，我们可能会遇到这样的问题：样本的具体观测值未知 ，但是知道样本观测值落入一些不相交区域中的个数，我们称这样的一类数 据为分组数据在本文中，我们也是假定样本总体为正态总体，但是我们并 不知道这些样本的具体观测值，仅知道这些样本观测值落入一些不相交区 域中的个数，这些观测到的数据就是分组数据最近，s h ie ta l ( 2 0 0 1 ) 川和 高巍等( 1 9 9 9 ) 4 】给出了分组数据的一些较新的结果，本文中的一些关于分 组数据的结论主要是来自他们的文章本文将h s u 和b e r g e r ( 1 9 9 9 ) “，t a o g u o 和s h i ( 2 0 0 2 ) 2 】提出的逐步置信区间的方法推广到分组数据的情形，给 出了一个分组数据的逐步置信方法并且，我们证明了这种新方法能够把 逐个族的误差率控制在预先给定的名义水平 ，、- 关键词分组数据，实际等价，毒性评价，逐步置信区间方 法 3 a b s t r a c t w i t ht h ed e v e l o p m e n to f d r u g sp r o d u c t i o nt e c h n i q u e s ，p e o p ea r ep a y 一 i n gm o r ea t t e n t i o nt ot h et o x i c i t yo fd r u g s t o x i c o l o g i c a ls t u d 3 i sp l a y i n g a l li m p o r t a n tr o l ei nt h em o d e r nd r u gd e v e l o p m e n tt oan e wd r u g p r o p m s t a t i s t i c sm e t h o d so ft o x i c o l o g i c a le v a l u a t i o na r eo fi m p o r t a n c ei nt o x i c o l o g i c a ls t u d i e s ，i ti sd e s i r a b l ef o ra m e t h o dt on o td e c l a r eah i g h e rd o s et ob e s a f ei fi td o e sn o td e c l a r eal o w e rd o s et ob es a f e ，h s ua n db e r g e r f l 9 9 9 ) 1 1 j s s t e p w i s ec o n f i d e n c ei n t e r v a lm e t h o dw a sr e c e n t l yp r o p o s e df o rt h i sp u r p o s e h s ua n db e r g e r ( 1 9 9 9 ) l h a v ep r o p o s e da nu s e f u ls t e p w i s ec o n f i d e n c ei n t e l v a lm e t h o df o rt o x i c i t ys t u d i e s ，a s s u m i n gt h ev a r i a n c ei se q u a lu n d e rn o i 。m a l p o p u l a t i o nr e c e n t l y ，t a o ，g u oa n ds h i ( 2 0 0 2 ) 2 l h a v ep r o p o s e das t e d 、i s ec o n f i d e n c ei n t e r v a lp r o c e d u r ew i t h o u tt h eh o m o s c e d a s t i c i t x b yt h ea p p l i c a t i o n o ft h es t e i n s t w o s t a g es a m p l i n gm e t h o d ，s op r o v i d i n gam o r ee x t e n s i v e f i e l dt os o l v ep r a c t i c a lp r o b l e m s i nt h es t e p w i s ec o n f i d e n c ei n t e r v a lp r o c e d u r ep r o p o s e db 3 h s ua n d b e r g e r ( 1 9 9 9 ) 1 l a n dt a o ，g u oa n ds h i ( 2 0 0 2 ) o n l ya f t r ao b t a i n i n gt h e ( ，一 a c tv a l u e so ft h eo b s e r v a t i o n su n d e rn o r m a lp o p u l a t i o n c a nt h e 3u s et h e s t e p w i s ec o n f i d e n c ei n t e r v a lp r o c e d u r e b u ti nf a c t ，s o m e t i m e s 、7 ec a l lf u n a c t o s st h i sp r o b l e m s ：w ec a nn o to b t a i ne x a c tv a l u e so ft i l eo b s e r x r a t i o n sb u t k n o wt h en u m b e r so fo b s e r v a t i o n sf a l l i n gi ne a c hg r o u p s t h en u m b e r sa r e u s u a l l ys a i dt ob eg r o u p e ds a m p l e s i nt h i sp a p e r w ea s s u m eo b s e r v a t i o n s a r em a d ef r o mn o r m a lp o p u l a t i o n ，y e tw ed on o tk n o wt h ee x a c to b s e r v a t i o n s ，a n do n l yk n o wt h en u m b e r so fo b s e r v a t i o n sf a l l i n gi ne a c hg r o u p s ， t h e s en u m b e r sa r ec a l l e dg r o u p e ds a m p l e s r e c e n t l y ，s h ie ta 1 ( 2 0 0 1 ) i 3 a n d g a oe ta 1 ( 1 9 9 9 ) 4 1p r o v i d eau s e f u lr e s u l t sf o rg r o u p e ds a m p l e s i no u rp a p e r ，s o m ei m p o r t a n tr e s u l t s a r em a d ef r o mt h e i rp a p e r si nt h i sa r t i c l e ， w ee x t e n dt h e i rs t e p w i s ec o n f i d e n c ei n t e r v a lp r o c e d u r ef o rg r o u p e ds a m p l e s ， p r o p o s i n gas t e p w i s ec o n f i d e n c ei n t e r v a lm e t h o df o rg r o u p e ds a m p l e s i n a d d i t i o n w eh a v eg i v e nap r o o ft h a tt h ef a m i l y w i s et 3 p eir a t ec a nb e c o n t l o i l e da tt h ep r e c h o s e nn o m i n a l l e v e l k e y w o r d s g r o u p e ds a m p l e s ，p r a c t i c a le q u i v a l e n c e ，t o x i c i t y e v a l u a t i o n ，s t e p w i s ec o n f i d e n c ei n t e r v a lp r o c e d u r e 4 1 引言 对于一种新的药物，人们除了对它的药效关心之外，人们对它的安全 性也变得越来越关心起来现在，毒性研究在现代药物工业中已被广泛应 用，并且在药物的发展中具有了举足轻重的作用例如，评价一种食品添加 剂或杀虫剂的安全性，我们就必须进行毒性研究，否则药物就不允许生产 在美国食品与药品管理局( f o o da n dd r u ga d m i n i s t r a t i o n ) 已经提出了许 多有用的统计方法来评价药物的毒性在统计的研究领域中，很多种统计 方法被提出来解决毒性评价这个问题例如，s h i r l e y ( 1 9 7 9 ) ”j ，t a m h a n t 、 e ta l ( 1 9 9 9 ) 1 ，h s u ( 1 9 9 6 ) 1 0 】给出了一些关于药物毒性评价的统计方法最 近，h s u 和b e r g e r ( 1 9 9 9 ) * “，对于毒性评价提出了逐步置信方法在他 的 文章中，假定方差相等的正态总体的条件下，对于毒性评价提出了实用的 逐步置信区间的方法 t a o ，g u o 和s h i ( 2 0 0 2 ) 2 】选用的总体还是正态总 体，但是方差没有要求相等，而是用了s t e i n 两阶段抽样的方法，给出了在 异方差条件下对于毒性评价提出了实用的逐步置信区间的方法无论是在 h s u 和b e r g e r ( 1 9 9 9 ) 1j 的文章中，还是在t a o ，o u o 和s h i ( 2 0 0 2 ) 的文章 中，必须要有正态总体样本的具体观测值才能使用逐步置信区间的方法 而在有些情况下，我们无法得到样本观测值，而只知道这些样本观测值落 在一些不相交区域中的样本个数无疑，提出一种适当的毒性评价的统计 方法是重要的 在本文中，我们研究的模型是这样的：假定第i 个剂量水平的随机样本 观测值kh ，k 。：独立同分布服从于( 肛。，o - 2 ) ，其中地未知，。2 已知，但 我们并不知道第i 个剂量水平样本m 一一，k 。，的具体观测值，而仅知道第t 个剂量的随机样本落入每一不相交区域中样本个数，这里i = 0 ，1 ，k + 1 我们假定“o 为阴性对照组所对应的均值反应，ph ，肌为一系列递增剂 量d t ，d 女所对应的均值反应，“+ l 为阳性对照组所对应的均值反应对 照组接受对照药物的治疗，而控制组接受的是新药物的治疗阳性对照组接 受的对照药物必须是最权威的公认的药典中的药物根据第i 个剂量水下 6 的分组数据，利用似然置信区间的方法来求出它的均值反应的置信区间， 从而能够求出地一p o 的似然置信区间，这对于应用h s u 和b e r g e r ( 1 9 9 9 ) 1 1 j 的逐步置信区间方法是非常重要的本文，利用分组数据的一些结果，对 于药物毒性研究，我们给出了一个新的逐步置信区间的方法 本文组织如下：在第2 节，我们回顾分组数据的一些结果，并且利用 似然置信区间的方法得出了地一肛。的置信区间，对于逐步置信程序这是 非常重要的在第3 节，我们提出对于分组数据的逐步置信区间方法在 第4 节，我们把这一新的逐步置信区间方法应用于一个例子并且，为了 考察这种新的逐步置信区间方法的效能，我们做了m o n t ec a r l o 模拟 5 2构造。一伽的置信区间 为了把逐步置信的方法应用于分组数据，我们首先回顾一下分组数据 的一些结论，其次，再构造地一卢。的置信区间 一个密度函数的支撑集( 不依赖于参数) 被分成一些互不相交区间， 则分组数据是样本落入每一区间的观测值的个数 第i 个剂量组观测值i j ，k ，相互独立且同分布于、( 1 l 。口2 ) 肛；为第i 个剂量均值反应，并且k 一，k 。和k 一】3 n ) 相互独立 令。h 一，劬是正态分布的支撑集的分点，并且r o x 1 z 2 0 ，( j l22 和妇曼f 1 ) 使得 l ( p 。) = n 。磊jl o g p u ( 肛；) + c _ 一。 j = l 8 这与l ：) 达到最大是矛盾的，因此反有界 反之，要证地的m l e 存在，则n 。l 7j ln “n 如果n ；i = 吼， l ( t t i ) = t t i ll o g p 。l ( 地) = 仉1 0 9 。l - “f f t ) d t = m l 。g 仁而1 e 一弘t 2 出 当地_ 一。时，l ( 胁) 达到最大这与肛：的m l e 存在矛盾对于 “n 。情况，证明类似从而，t t i l n ：且”“n ：证毕 引理2 1 令9 ( z ) 是一阶可导的非负函数，如果l 0 9 9 ( x ) 是一个凹函 数，则对a b ，有 ( g ( b ) 一9 ( n ) 1 2 一 g i ( 6 ) 一9 1 ( 。) l g ( t ) d t 0( 1 ) 证明：因为l o g g ( x ) 是凹函数，则9 ( z ) 乃( z ) 是递减函数，从而对任 意z “，6 ，有g l ( n ) 9 ( o ) 9 1 ( z ) g ( z ) 97 ( 6 ) 9 ( 6 ) 因此 裂g ( a 蔫9 ( 型t ) d t 狲肋( 6 )1 一姥 一”。“、。 由此可证明( 1 ) 并且，我们可以看出若l 0 9 9 ( x ) 是严凹函数，( 1 ) 式左边 是正的 定理22 如果胁的m l e 存在，则。的m l e 唯一存在 证明：由引理21 有 可0 2 l ( t t i ) = 知妾a 嘶1 2钆。鲁“ 证毕 等， = n 。声巧 ( _ 厂( z j p 。) 一( f ( x j p 。) 一f ( x j 0 有：。 甄j d 一2 正f ) = p x 2 ( 1 ) z 证明：将一2 互在面。处展开有 一2 z z 如等焉糕“， 一f(xf(x f ( z j 。叫 j n ) 一，( j j l 一) 。1r 订一，。1 2 ，一n ) 一- 一o ) l 士堕 j = l n z ，( q 一 ，( t ，一n ) 一_ 厂( t ，一一) l f ( 码一q ) - f ( x j 。、一q ) 等篆高) 卜q ) 一f ( 码一1 一q ) r 1 0 戊) 2 i， 其中q 介于反与戊之间由定理2 3 可知，在h i 。下有p 。l ，i 。r a o 。2 戍) = 1 ，所以 其中 ，( 一- 一a ) f ( z j 一1 一1 ，( 戊) ( 老 f ( x j 一肛；) f ( x ，一卢；) n ) 一，( ql n j 1 一n l f ( x j f ( x j 戍) 1 一j ) 1 2 与m a l 并且何( 反一肛；) 与u 其中u 服从n ( o ，r 1 ( p j ) ) 因此，在h 。o 下，对 vt 0 有 。 9 b p 2 正2t = p x 2 ( 1 ) f ) 证毕 推论22 , u i 的l o o ( 1 一1 ) 似然置信区间为集合 一2 蓦吣8 丽p i j ( p z ) s ( 1 ) ) ，= l 一”l p l 的解，不妨记为 p i l ，m y 推论2 3 l 一# o u ，胁u p o l 】为卢。一卢。的l o o ( 1 一n ) 的似然置信 区i 司，其中血= 1 一f 1 一q 】) 2 5 3 分组数据的逐步置信区间程序 在毒性研究中，令卢。是阴性对照组的均值，p h 一，m 分别为一系 列递增长剂量d 一，d k ，( d l d k ) 的均值凤+ 1 为阳性对照组的 均值根据h s u 和b e r g e r ( 1 9 9 9 ) “，我们可以知道包含一个阳性对照组的 原因是，我们已经知道阴性对照组和阳性对照组在毒性方面具有显著性差 异，如若所提出的方法无法判断阴性对照组于阳性对照组的这种差异，则 说明提出判断等价性的方法是不可行的 “。和“o 被认为实际等价是指 d l 地一p o 5 u ，( i = 1 ，2 ，一，) ，这里6 l ，曲预先给定的 一叫等 堕毗 。h ， 。川 为了将h s u 和b e r g e r ( 1 9 9 9 ) “，t a o e ta 1 ( 2 0 0 2 ) 【2j 的逐步置信方法推 广到分组数据上，我们需要引用h s u 和b e r g e r ( 1 9 9 9 ) 1 的一些结论 定义1 0 的置信集e ( ，7 ) 与0 4 取向一致，是指对每一个样本点 0 4cc ( y ) 与c ( y ) co + 两者必居其一 结果1 令 刚) = 删，翁，现。1 叫n ，函力 则g ( 1 7 ) 是与( 6 l ，曲) 取向一致的肛。一, u o 的l o o ( 1 一q ) 置信区间其 中，d 。( y ) = “儿一肛o u ，卢。u 一# o l 为肛。m 的l 0 0 0 一) 置信区间 在毒性研究中，对于一个提出的方法，如果没有声明一个低剂量是安全 的，则不会声明高剂量是安全的，在逐步程序中即是回答“是5 l “。，r o 0 ，我们可以判断阳性对照组与阴性对照组有明 显区别 并继续进行第一步 否则停止 步骤1 ： 如果d ( y ) c ( 6 c ，曲) ，我们可以判断第- - n 量组与阴性对照组毒性 等价 则断言p 1 一p o ( 6 l ，而) 并继续进行第二步 否则断言肛- 一p o c l ( y ) ，停止 等价 步骤k ： 如果d k ( y ) c ( 此，而) ，我们可以判断第k 剂量组与阴性对照组毒性 1 2 则断言“一i o ( 以，6 v ) ，继续进行第k + l 步 否则断言p k p o g ( y ) ，停止 步骤k + l ： 断言该药是安全的，终止 为了更好地理解这种逐步置信区间方法的运作特性，我们令逐步置信 区间方法在第m ( o smsk + 1 ) 步终止，也就是执行的这个剂量不能再往 下进行了若m = 0 ，则实验的灵敏性不够即我们根据己知的数据将无法对 此问题作出判断，我们将给, u k + 1 一“o 一个置信下界，若o m 2 时我们 也给出肛。一, u o ( 九，而) ，j = 2 ，a ，一1 置信区间若m = k ，我们可给 出一个完全包含在( 屯，而) 的肛。一p o ，i = 2 ，k + 1 共同的置信区间 定理31 令第m ( 0 msk + 1 ) 步为能使逐步方法终止的步，假设 e ( y ) ，( i = 1 ，) 是定义为结果1 中的一样，则我们有如下结论，对于 所有的= ( h ，, u k ) 0 巳 直到第m 步，至少有一个误判 s q 注：意义为，由于我们在进行几个检验，通常来说控制错判率是很 重要的，即至少有一个治疗方式与原控制组不等价，但是我i f 去, 0 n 断为等 价，逐步最优程序是按照这个方案设计的通过定理我们可以保证我们以 较大的概率没有作出错判 证明：m = 0 ，我们知实验的灵敏度不够要证p “ 直到第m 步，至 少有一个误判 sq ，即要证 肛o d u ) n ( 肚 ，一, u o e 吖( 1 ) ) ) 1 一。 为简便起见，记o o = 垂， + i = 0 ，e ；= 此 h - 1 0 曲) ，z = 1 ，七 m i 和e 。( 1 ，) = 。n i ( 乱 m 一 曲 ) n ( “吖一啪c m ( 1 ) ) ) ，由于肘是 使得c m ( y ) 芷o c m ，1 m k + 1 的最小整数，如果这样的m 不存在， 我们令m = k + 1 1 3 “ 0 ，则这个实验对于区分阳性与阴性对照组来说是充分敏 感的因为d i ( y ) ，i = 1 ，2 ，3 ，4 ，都在( 屯，而) 中，证明了实际等价性并 且这个结果支持f d a 的结论： “t h a tu s eo fr b g hi nd i a r yc a t t l ep r e s e n t s n oi n c r e a s e dh e a l t hr i s kt oc o n s u m e r s ”( j u s k e v i c ha n dg u y e r 1 9 9 0 1 1 ) 42 模拟 在这里表3 与表4 的数据分组情况一致，都被分为? 组，即 ( 一。，1 7 5 ( 1 7 5 ，1 8 0 ( 1 80 ，1 8 5 ( 1 85 ，1 90 ( 1 90 ，1 95 】( 1 9 5 ，2 00 ( 2 0 0 ，+ 。) 同样，表5 与表6 的数据分组情况一致，都被分为7 组，即 ( 一。，3 5 ( 3 5 ，4 5 ( 45 ，55 ( j5 ，6 5 】7 表3 ( 65 ，75 j ( 75 ，85j ( 8 5 ，+ 。) 对于分组数据实际等价的模拟情况( a 2 = 1 5 o ，一九= 如= 45 ， q = ( ) 0 5 ) 这里2 00 是对照剂量组，剂量水平2 05 实际等价于 对照剂量，而2 46 是不等价的 均值 样本在不同剂量水平的推荐百分比 向量 容量d ld 2d 3d l 一k 一 ( 2 0 5 ，2 05 ，2 05 ，2 0 5 ) 5 0 9 9 09 859 80 9 75 ( 2 1 0 , 2 1 o ，2 10 , 2 t o ) 5 0 ( 2 0 5 ，2 0 5 ，2 1o ，2 1 0 ) 5 0 f 2 06 ，2 0 7 ，2 08 ，2 09 )5 0 ( 2 0 ，5 ，2 1 0 ，2 46 ，2 48 ) 5 0 9 7 5 9 90 9 90 9 9 ，o 9 30 9 85 9 80 9 4 ，5 9 0 5 9 60 9 6 0 0 ，0 8 65 9 2 0 9 3n o ，o ( 2 46 ，2 47 ，2 4 8 ，2 4 9 ) 5 0 00o 0 o0o 0 表4 对j ：分组数据实际等价的模拟情况 = o 0 5 ) 这里2 00 是对照剂量组 ( 。2 = 6 0 ，一6 l = 如= 32 剂量水平2 05 是实际等介f 对照剂量，而2 3 ，3 是不等价的 均值 样本在不同剂量水平的推荐百分比 向量容量 d 。d 2d 3d 4 ( 2 0 5 ，2 05 ，2 0 5 ，2 05 ) 5 0 9 909 9 0 9 90g g o ( 2 1o ，2 1 0 ，2 1o ，2 1 0 ) 5 0 ( 2 0 5 ，2 0 5 ，2 1 0 ，2 10 ) 5 0 ( 2 0 6 ，2 0 7 ，2 0 8 ，2 0 9 ) 5 0 ( 2 0 5 ，2 1 0 ，2 33 ，2 3 5 ) 5 0 9 25 9 9 0 9 9 o 9 9 o 8 2 0 9 9 0 9 65 8 7 5 8 0 0 9 6o 9 4 5 00 7 5 、o 8 95 9 00 00 ( 2 3 3 ，2 3 4 ，2 3 5 ，2 36 ) 5 0 0 00 0 0 0o 0 表5 对f 分组数据实际等价的模拟情况( 口2 = 5 0 ，一九= 如= 27 n = 0 0 5 ) 这里5 0 是对照剂量组，剂量水平5 5 是实际等价于 均值 向量 样本在不同剂量水平的推荐百分比 容量d ld 2d 3d 4 表6 对于分组数据实际等价的模拟情况( 口2 = 2 0 ，一n = 曲。2 l q = o 0 5 ) 这里5 0 是x c n 帮j 量组，剂量水平55 是实际等价于 对照剂量，而72 是不等价的 为了简便，表3 至表6 只报告了部分模拟结果另外，在模拟中也是 为了方便起见，阳性对照组被省略下面是模拟研究的一些细节问题： 在所有模拟中，样本容量我们都取为5 0 对于每一个参数构型，我们都模拟了2 0 0 次 在每一个表中，最后4 列是使用分组数据的逐步置信区间程序得到的 相对于剂量水平( d l ，d 2 ，d 3 ，d a ) 的推荐百分比 1 9 注：表3 至表6 的模拟结果表明我们给出的关于分组数据毒性评价 的逐步置信区间方法是可行的，并且，这种方法能够把逐个族的误差率控 制在预先给定的名义水平n = 0 0 5 另外，在附录中我们给出了逐步置信区 间方法的f o r t r a n 程序 5 总结 在本文，我t i l d e 毒性研究中的实际等价性问题进行了研究，这是人们 普遍关心的问题在统计的研究领域中，很多种统计方法被提出来解决毒性 评价这个问题，并且，这些方法的应用范围是不同的，他们都是在知道样本 的具体观测值的基础上进行研究的但是，在实际问题中，有时我们不知道 样本的具体观测值，而只知道这些样本观测值落在一些不相交区域中的样 本个数针对于这一种情况，我们给出了分组数据的逐步置信区间的方法 我们的关于分组数据毒性评价的逐步置信区间方法在统计领域中还没有人 进行这方面的研究，所以也没有其他的方法进行比较并且，这种方法能 够把逐个族的误差率控制在预先给定的名义水平如果我们知道样本具体 观测值，并且总体分布服从正态分布，我们就推荐用h s u 和b e r g e r ( 1 9 9 9 ) “ t a o ，g u o 和s h i ( 2 0 0 2 ) n 的方法 2 0 参考文献 h s u ，j ca n db e r g e r ，r l ，1 9 9 9 ：s t e p w i s ec o n f i d e n c ei n t e r v a l sw i t h o u tn n l t i p l i c i t ya d j u s t m e n tf o rd o s e r e s p o n s ea n dt o x i c i t ys t u d i e s j a m e 7 s t a t i s t a8 8 0 c5 0 4 6 8 - 4 8 1 j i a nt a o ，j i a n h u ag u oa n dn i n g - z h o n gs h i ，2 0 0 2 ：s t e p w i s ep r o c e d u r e su n d e r u n k n o w nv a r i a n c e sf o rt o x i c o l o g i c a le v a l u a t i o nb i o m e t r i c a lj o u r n a l4 4 ，1 4 9 1 6 0 n i n g z h o n gs h i ，w e ig a o ，a n d b a o x u e z h a n g ，2 0 0 h o n e s i d e de s ti m a t i n ga n dt e s t i n gp r o b l e m sf o r l o c a t i o nm o d e l sf r o mg r o u p e ds a m p l e s c o m m u n s t a t i s t s i m u l a ，3 0 ( 4 ) ，8 8 5 8 9 8 高巍，张宝学，史宁中，1 9 9 9 ：分组数据参数的单边估计与检验，应用 概率统计，1 5 ( 4 ) ，4 2 5 4 2 8 5 c a r v e r ，hc ( 1 9 3 0 ) ，f u n d a m e n t a l so f t h et h e o r yo fs a m p l i n g ，a n nm a t s t a t i s t ，1 1 0 1 1 2 1 6 h a i t o v s k y ，y ( 1 9 8 3 ) ，e n c y c l o p e d i ao ls t a t i s t i c a ls c i e n c e s w i l e y ，n e wy o l k 7 k u l l d o r f f ，g ( 1 9 6 1 ) ，c o n t r i b u t i o n st ot h et h e o r yo le s t i m a t i o n o mg r o u p e d a n dp a r t i a l l yg r o u p e ds a m p l e s ，w i l e y ，n e wy o r k p a i r m a n ，e a n dp e a r s o n ，k ( 1 9 1 9 ) ，o nc o r r e c t i o n sf o rt h em o m e n t c o e f f i c i e n t s o fl i m i t e dr a n g ef r e q u e n c yd i s t r i b u t i o n sw h e nt h e r ea r ef i n i t eo ri n f i n i t eo id i n a r e sa n da n ys l o p e sa tt h et e r m i n a l so ft h er a n g eb i o m e t r i k a ，1 2 2 31 - 2 5 8 f i s h e r ，r a ( 1 9 2 2 ) ，o nt h em a t h e m a t i c a lf o u n d a t i o n so ft h e m e t i c a ls t a t i s t i c s p h i l o t r a n s r o y a ls o c l o n d o na ，2 2 2 ，3 0 9 3 6 8 l o lh s u ，j ，c ，1 9 9 6 ：m u l t i p l ec o m p a r i s o n s ：t h e o r ya n dm e t h o & c h a p m a na n d h a l l l o n d o n 11 】j u s k e v i c h ，jc a n dg u y e r ，c g f o o ds a f e t ye v a l u a t i o ns c i e n c e2 4 9 1 9 9 0 ：b o v i n eg r o w t hh o r m o n e ：h u n l a 1 8 7 5 8 8 4 12 】s h i l l e y le ，19 7 9 ：t h ec o m p a r i s o no ft r e a t l n e n tw i t hc o n t r o lg r o u pi i l e & l l , q t o x i c o l o g i c a ls t u d i e sa p p l s t a t i s t 2 8 ，1 4 4 1 5 1 1 3 j t a m h a n e ，a c a n dd u n n e t t ，c w ， w i t hb i o m e t r i ca p p l i c a t i o n sj s t a t i s 1 9 9 9 ：s t e p w i s em u l t i p l et e s tp z o c e d u r e s p l a n n i n f e r e n c e8 2 ，5 5 6 8 附录 p a r a m e t e rt k k = 2 0 0 、 p a r a m e 丁e rf k = 5 0 ) p a r a m e t e rl k p = 4 1 尸a r a m e 丁e rf d e l t a = 27 0 ) p a r a m e t e rt d s x k ：5 8 、7 6 0 3 、 p a r a m e t e rt d l x k l = 4 3 2 5 1 6 5 、 p a r a m e t e r ( h d e = 50 、 p a r a m e t e r ( g 1 = 3 5 ，g 2 45 ，g 3 = 55 ，g 4 = 6 5 g 5 = 75 g 6 $ 8 5 1 p a r a m e t e r ( g 1 = 1 5 5 ，g 2 = 1 65 ，g 3 = 1 75 ，g 4 = 1 8 5 $ g 5 = 1 9 5 ，g 6 = 2 0 5 ) p a r a m e t e r ( g 1 = 7 5 g 2 = 8 0 ，g 3 = 85 ，g 4 = 90 ，g 5 = 95 ，g 6 $ 1 0 0 ) d l m e n s l o n d i m e n s i o n d i m e n s i o n d i m e n s i o n d i m e n s i o n d i m e n s l o n d i m e n s i o n d i m b n s i o n d i me n s i o n d i m e n s l o n d i me n s i o n d i m e n s i o n d i m e n s i o n r ( k p k k k 、 v 1 ( k p ，k k ) v 2 ( k p k k 、 v 3 ( k p k k 、 v 4 ( k p k k 、 v 5 ( k p k k 、 v 6 ( k p ，k k 、 v l l k p ，k k 、 x x ( k p ，k k l x k ( k p ，k k 、 x k i ( k 只耳) p p l k p ，k k l q q ( k p k k 、 d i m e n s l o n d i m e n s i o n d i m e n s j o n d d l l k p 、k k 、 d d 2 ( k p 、k k 、 x m u f k j p l d a t a ( v l ( 1 ，1 1 ) ，1 1 = 1 ，k k ) k k + oo d a t a ( v l ( 2 ，1 1 ) ，1 1 = l ，k k ) k k 0o d a t a ( v 1 ( 3 ，1 1 ) ，儿= l ，k k ) k k + oo d a t a ( v 1 ( 4 ，1 ) ，i t = 1 ，k k ) k k * o0 d a t a ( v 2 ( 1 ，t 2 ) ，1 2 = 1 ，t c k ) k k + o0 d a t a ( v 2 ( 2 ，1 2 ) 、1 2 = 1 ，k k 、f k k oo d a t a ( v 2 ( 3 ，1 2 ) ，1 2 = 1 ，k k ) k k 00 d a t a ( v 2 ( 4 ，1 2 ) ，1 2 = 1 ，k k ) k k * 00 d a t a ( v 3 ( 1 ，1 3 ) ，1 3 = 1 ，k k ) k k + o o d a t a ( v 3 ( 2 ，1 3 ) ，1 3 = l ，k k ) k k + 0 o d a t a ( v 3 ( 3 ，1 3 ) ，1 3 = 1 ，k k ) k k + 00 d a t a ( v 3 ( 4 ，1 3 ) 1 3 = 1 k ) k k + 0o d a t a ( v 4 ( 1 ，1 4 ) ，1 4 = 1 ，k k ) k k t0 ( ) d a t a ( v 4 ( 2 ，1 4 ) ，1 4 = 1 ，k k ) k k 0o d a t a ( v 4 ( 3 ，j 4 ) ，1 4 = 1 ，k k l7 k k oo d a t a ( v 4 ( 4 ，1 4 ) ，1 4 = 1 ，k k ) k k 0o d a t a ( v 5 0 ，j 5 ) ，1 5 = l ，k k ) k k o 0 d a t a ( v 5 ( 2 ，i s ) ，1 5 = 1 ，k k ) k k o0 d a t a ( v s ( 3 ，1 5 ) ，1 5 = l ，k k ) k k oo d a t a ( v 5 ( 4 ，5 ) ，1 5 = 1 ，k k ) k k 0o d a t a ( v 6 ( 1 ，6 ) ，1 6 = 1 ，k k ) k k + oo d a t a ( v 6 ( 2 ，6 ) ，1 6 = l ，k k ) k k oo d a t a ( v 6 (