（有机化学专业论文）betamethasone中间体的合成及研究.pdf

摘要 目前我国每年能够从制麻工业废水中获取制麻工业的副产物剑麻皂甙元 5 0 0 吨，如果不能合理利用这些皂甙资源而直接抛弃到自然界中，必然会对环 境造成的很大的危害。本论文的研究工作就是基于合理利用制麻废弃物剑麻皂 甙元为出发点，从其双氧水降解产物孕甾三醇出发，通过一系列反应步骤完成 对d 米松药物中间体i 和i i ( s c h e m e2 0 4 ) 的合成研究。在此基础上主要包括以下 两部分工作： 1 以剑麻皂甙元的双氧水降解产物孕甾三醇为起始原料，经过区域选择性乙酰 化溴代、单消除、水解和选择性氧化反应得到3 s 羟基孕甾1 6 烯2 0 酮， 然后与有机铜试剂进行l ，4 加成、t m s c l 捕捉以形成烯醇硅醚中间体，再经 过两次的环氧化和丌环反应，以最短共8 步反应以7 9 1 的总收率完成了1 3 米松药物中间体i i 的合成。 2 以剑麻皂甙元的降解产物孕甾三醇为起始原料，经过区域选择性乙酰化溴 代、单消除、坏氧化反应得到1 6 ，1 7 环氧孕淄3 s , 2 0 s - - 一醇二乙酸酯，然后 经过格氏试剂开坏反应以共4 步反应，以5 4 的收率得到关键中间体1 6 1 3 甲基孕甾3 ，1 7 ，2 0 一三醇，对b 米松药物中间体i 的合成也进行了尝试合成 研究。 关键词：剑麻皂甙元，孕箔三醇，p 一米松药物中间体 a b s t r a c t a tp r e s e n tc h i n ac a ng e tt i g o g e n i n ，b y p r o d u c to fh e m pp r o d u c i n gi n d u s t r y ，5 0 0 t o n sp e ry e a rf r o mt h ew a s t ew a t e ro fh e m pm a k i n gi n d u s t r y i fw ec a nn o tm a k e r a t i o n a lu t i l i z a t i o no f t i g o g e n i n ，h e a v i l yp o l l u t i n gt h ee n v i r o n m e n tm u s tb eh a p p e n i n m yt h e s i s ，i no r d e rt om a k er a t i o n a lu t i l i z a t i o no ft h ea b u n d a n ts t e r o i d a ls a p o g e n i n s ， w ea c c o m p l i s h e dt h es t u d yo ft h es y n t h e s i so fo fb e t a m e e h a s o n ei n t e r m e d i a t e ( ia n d i i ) s t a r t i n gf r o mp r e g n a n e t r i 0 1 b a s e do nt h ep r e v i o u sr e s e a r c ho fm yt e a m ，m yw o r k c o n t a i n st h ef o l l o w i n gs e c t i o n s ： 1 b a s e do nt h er e g i o s e l e c t i v ea c e t y l a t i o n - b r o m i n a t i o n ，u n i m o l e c u l a re l i m i n a t i o n , s e l e c t i v e o x i d a t i o n ， 3 s - h y d r o x y - p r e g n 一16 - e n e 一2 0 一o n e w a so b t a i n e df r o m p r e g n a n e t r i 0 1 t h e nt h r o u g h1 ，4 - a d d i t i o nr e a c t i o n ，t m s c is u b s t i t u t i o nr e a c t i o n ，t w o t i m e so fe p o x i d a t i o n ，r i n gc l e a v a g e ，w ec o m p l e t e dt h es y n t h e s i so fb e t a m e t h a s o n e i n t e r m e d i a t ei ii n8s t e p sw i t h7 91 o v e r a l ly i e l d 2 b a s e do nt h er e g i o s e l e c t i v ea c e t y l a t i o n - b r o m i n a t i o n ，u n i m o l e c u l a re l i m i n a t i o n ， e p o x i d a t i o nf r o mp r e g n a n e t r i o l ，16 ，17 - e p o x y - p r e g n 一3 s ，2 0 s d i o ld i a c e t a t ew a s o b t a i n e d t h e nt h r o u g hr i n g c l e a v a g eb yg r i g n a r dr e a g e n t ，w eg o tt h ek e y i n t e r m e d i a t e ，16 1 3 一m e t h y l - p r e g n 一3 ，17 ，2 0 一t r i o li n4s t e p sw i t h5 4 o v e r a l ly i e l d a n d t o g e tm yt a r g e tm o l e c u l e f r o mi t ，w es t i l li nt h ep r o c e s so ft h es y n t h e s i so f b e t a m e t h a s o n ei n t e r m e d i a t ei k e yw o r d s ：t i g o g e n i n ，p r e g n a n e t r i o l ，b e t a m e t h a s o n ei n t e r m e d i a t es y n t h e s i s 附录 上海师范入学硕十学位论文 论文独创性声明 本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论 文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或机构已经发表或 撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中 做了明确的声明并表示了谢意。 作者签名：日期： 上海师范大学硕士学位论文附录 论文使用授权声明 本人完全了解上海师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论 文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其它手段保存论文。保密的 论文在解密后遵守此规定。 作者签名：降刎新签名；确宪嗍她莎弓 5 7 上海师范人学硕士学位论文第一章前言 第一章前言 随着人们对自然资源需求量的日益扩大和自然资源同益短缺的现实瓶颈，如何高 效合理地利用自然资源已成为世界各国政府和科学家广泛关注和研究的课题。而充分 利用各种天然资源化合物，使其最大限度的服务于人类，已成为化学工作者着重考虑 的问题。 剑麻皂甙元( t i g o g e n i n ) 、薯蓣皂甙元( d i o s g e n i n ) 、知母皂甙元( s a r s a s a p o g e n i n ) 和 番麻皂甙元( h e c o g e l l i n ) 等甾体皂甙元是 体药物工业的基本原剃( f i g u r e1 0 1 ) 。经典的 利用甾体皂甙元的策略是通过降解将其先转化为甾体2 0 酮或甾体1 7 一酮，然后应用于 各种f 体化合物( s t e r i o d ) 的合成( s c h e m el 。0 1 ) 。 h h h h e c o g e n i n s a h r s a s a p 。g e n j n f i g u r e1 0 1 四种甾体皂甙元 甾体药物 甾体1 7 一酮 s c h e m e1 0 1 经典的利用甾体皂甙元的策略 o 由于业已发现的许多f 体化合物具有十分重要的生理作用， 体化学( s t e r o i d a l 第一章前言上海师范大学硕十学位论文 c h e m i s t r y ) 很自然成为医疗与制药工业中至为引人瞩目的领域。近年来，甾体化学的 发展很快，在寻找新药物的研究中，科学家们从植物和海洋生物中分离出了很多具有 新奇结构和各种各样生物活性的甾体化合物。如甾体皂苷，双甾体，多胺甾体和甾体 多羟基硫酸酯等化合物，他们都具有独特的生理作用，主要表现在抗肿瘤、抗病毒、 抗放射、抗衰老、止血、镇痛和消炎等方面。如以w i t h a f t r i n a 为代表的具有抗肿瘤 活性的w i t h a n o l i d e 类化合物【2 1 、以e c d y s o n 为代表的昆虫蜕皮激素类化合物3 1 、f 体 植物生长激素油菜甾醇内酯b r a s s i n o l i d e 及其类似物【4 】、各种海洋甾体化合物如 c e p h a l o s t a t i n 类化合物【5 】和r i t t e r a z i n 类化合物【6 】以及近几年刚刚发现的具有良好的抗 h i v 病毒活性的c l a t h s t e r o l 刀( f i g u r e1 0 2 ) 。 h ( k h o ” h o h o h c h 2 c h 3 f i g u r e1 0 2 甾体化合物 随着许多新奇结构和各种各样生物活性的简体分子不断被发现和衔体化合物在生 命过程中的重要作用不断被认识，但这些物质在自然界的含量极少，如欲大量生产，显 然不能从动植物体内提取，而需要用化学方法来合成，因此如何高效地合成甾体化合物 成为有机化学家面临的挑战性任务。由甾体皂甙元的降解产物甾体1 7 酮和甾体2 0 酮 2 上海师范人学硕士学位论文第一章前言 为原料合成上述带边链的甾体化合物已屡见报道。例如，1 9 8 6 年，t e t s u j ik a m e t a n i 小 组【8 】以薯蓣皂甙元的降解甾体一2 0 酮产物为原料完成对甾体植物生长激素油菜箔醇内酯 的合成( s c h e m e1 0 2 ) 。 h h o ， h o 、 油菜甾醇内酯 s c h e m e1 0 2 油菜甾醇内酯的合成 1 9 9 8 年，plf u c h s 小组【9 1 以甾体一1 7 一酮为原料完成对o s w - 1 ； 体皂甙元的合成 ( s c h e m e1 0 3 ) ： h o a c o a c o s c h e m e1 0 3o s w - 1 甾体皂甙元的合成 o h 上 、i s o a m y - ，一业o f、i s o a m y l 心 目前，经典的利用f 体皂甙元得到甾体2 0 酮或简体1 7 酮使用最广泛的降解方 i i 器籼 引o 悖嚣叫m 、o坂i=灿 3 】有3 个c 位氢的信号分别是：c ( 3 ) 位氢 6 ：3 5 7 - 3 6 5 ( m ，l h ) 】，c ( 2 0 ) 位氢 p ：4 3 3 - - 4 3 8 ( q ，1 h ) 】，c ( 1 6 ) 位氢 占：5 6 4 ( s ，l h ) 】，而0 5 中只存在c ( 3 ) 位氢 6 ： 3 5 7 - - 3 6 5 ( m ，l h ) ，c ( 1 6 ) 位氢 6 ：5 6 4 ( s ，l h ) 】。通过对比0 4 ，0 5 的红外谱图， 0 5 中有明显狭长的1 6 5 0c m 。1 的峰型出现而0 4 没有该峰存在，也说明0 5 结构中 有羰基的生成，同时在0 5 的瓜中3 2 0 0c l i l 一3 4 0 0 锄1 有一个宽而强的吸收峰说 明有羟基的存在，也再次确证了0 5 为我们需要的选择性氧化产物。此外，0 5 也 通过熔点，质谱，旋光等性质的对比得到进一步的确证。 2 3 1 5 烯醇硅醚( 0 6 ) 的制备 在得到化合物0 5 后，下面需要引入c ( 1 6 ) 位的甲基，我们选择了使用有机酮 试剂与化合物0 5 进行1 ，4 - 力兀成，但考虑到生成的烯醇会很不稳定，容易重新转 化为酮而不利于下面的反应，于是我们选择了使用t m s c l 进行捕捉c ( 3 ) ，c ( 2 0 ) 的氧负离子，从而形成相对稳定的烯醇硅醚中间体，以利于下面的环氧化反应顺 利进行( s c h e m e2 1 1 ) 。 1 4 上海师范人学硕士学位论文第二章b e t a m e t h a s o n e 药物中间体的合成 h 0 6 t m s s c h e m e2 1 1 考虑到烯醇硅醚在柱层析时可能会分解，所以我们没有进行柱层析，而是 经过简单后处理后快速投入下一步反应。 2 316 中间体的制备 浓缩得到的化合物0 6 与间氯过氧苯甲酸( m c p b a ) 进行环氧化反应，在碱性 条件下使用了6 个克分子的m c p b a ，反应6h 后原料反应完全。后处理得棕色 油状粗品，直接投入下一步开坏反应。用5 盐酸对环氧产物进行开环，得到的 黄色油状粗品经过柱层析得到了4 种物质( s c h e m e2 12 ) 。 t m s s 1 m c p b a ( 6e q ) k h c 0 3 ( 10e q ) 2 h c i ( 5 ) h 13 s c h e m e2 1 2 对于生成物i i ，其生成机理为经过两次的环氧化和开环得到，而生成物1 4 则是由于环氧化不彻底，只经过一次的环氧化和丌环得到，其相关机理如下图 ( s c h e m e2 1 3 ) 。而对于化合物1 3 和1 5 的生成则是因为在使用有机铜试剂引入 c ( 1 6 ) 的甲基时生成与d 两种手性甲基所致。 第二章b e t a m e t h a s o n e 药物中间体的合成 上海师范大学硕士学位论文 t m s 儿 s c h e m e2 1 3 化合物i i 和1 4 的生成机理 由于环氧化不彻底和手性甲基引入时立体选择性较差的缘故，从0 5 到0 6 再到目标分子一共两步的总收率仅为1 5 。为了进一步提高目标分子的收 率，化合物1 4 和1 5 可以加以利用，按照文献【2 4 1 分别转化为化合物i i 和化合物 1 3 ( s c h e m e2 1 4 ，以1 4 为例) 。 1 4 a c oh 0 s c h e m e2 1 4 化合物1 4 的重新利用 2 3 2b e t a m e t h a s o n e 中间体i 的合成研究 2 3 2 1 环氧化物0 8 的制备 合成中问体i 的路线是在合成中间体i i 路线已有的基础上探讨的，化合物0 8 1 6 上海师范人学硕士学位论文第二章b e t a m e t h a s o n e 药物中间体的合成 的制备直接选用0 3 为反应物，用问氯过氧苯甲酸( ，l - c p b a ) 进行环氧化，可以以 较高的收率得到环氧产物0 8 ( s c h e m e2 1 5 ，t a b l e2 0 3 ) 。 m - c p b a ( 2e q l k h c 0 3 ( 6e q ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - d c m 。0 s c h e m e2 1 5 t a b l e2 0 3 化合物0 8 的制备 与化合物0 3 的核磁共振氢谱比较，化合物0 8 分子中c ( 1 6 ) 位氢的信号【6 ：3 3 0 ( s ，1 h ) 】，而在化合物0 3 分子中c ( 1 6 ) 位氢的信号 万：5 6 4 ( t ，j - - 1 5h z ，1 h ) 】，明显得 出0 3 分子中c ( 1 6 ) 位氢的信号为烯氢，而0 8 分子中c ( 1 6 ) 位氢的信号明显向高 场移动，但仍然6 2 5 ，故可判断是与氧原子相连，由此也可以推断出环氧化合 物的生成。此外，0 8 也得到红外光谱，质谱，碳谱的确证。 2 3 2 2 开环产物0 9 的制备 对于如何从环氧产物0 8 去制备化合物0 9 ，可以参考文献【2 5 】直接用0 8 和新 制备的甲基格氏试剂反应得到化合物0 9 ( s c h e m e2 1 6 ) ，但是没有得到预想的产 物0 9 ，而是得到另一产物1 9 。( s c h e m e2 1 7 ，t a b l e2 0 4 ) 1 ) m e m g l + 2 ) h 3 0 h s c h e m e2 1 6 开环产物0 9 的合成策略 1 7 第二章b e t a m e t h a s o n e 药物中间体的合成上海师范大学硕+ 学位论文 m e m g c i ( 4e q ) t h f ，r e f h s c h e m e2 1 7 t a b l e2 0 4 化合物1 9 的制备 在测试1 9 化合物的核磁共振氢谱时，我们先以c d c l 3 为溶剂进行了测试， 我们发现在c d c l 3 中化合物1 9 的溶解度不好，体系呈浑浊状，测试出来的氢谱 发现峰型很小，于是我们更换以c d 3 0 d 为溶剂，溶解状况较好，与化合物0 8 的核磁共振氢谱比较，化合物1 9 分子中消失了c 0 6 ) 位氢在相对低场的信号，( 3 ) 位氢的信号向高场移动 由占：4 6 4 - - 4 7 2 ( m ，1 h ) 到3 4 9 - - - 3 5 6 ( m ，l h ) 】，c ( 2 0 ) 位 氢的信号向高场移动 由6 ：5 4 1 5 4 6 ( q ，1 h ) 到4 5 8 - - 4 6 0 ，1 h ，说明1 9 分子中 c ( 1 6 ) 位没有氢相连，c ( 3 ) ，c ( 2 0 ) 位酯基水解脱去。另外，由于使用c d 3 0 d 为 溶剂，1 9 的氢谱中还出现两个溶剂峰：陋：3 3 1 - - 3 3 3 ( q ，1 h ) 】为溶剂甲醇的残余 峰， 6 ：4 8 8 ( s ，1 h ) 】为溶剂中的残余水峰。另外该化合物还得到二维h hc o s y 谱和质谱的确证。化合物1 9 生成的相关机理可能为下图( s c h e m e2 1 8 ) 。 上海师范人学硕士学位论文第二章b e t a m e t h a s o n e 药物中间体的合成 o h s c h e m e2 1 8 对于进一步验证1 9 的构型，我们选择使用j o n e s 氧化剂去氧化c ( 3 ) ，c ( 2 0 ) 位的两个羟基成羰基得到化合物2 0 ，接着对2 0 发生消除反应得到了共轭化合物 2 1 ( s c h e m e2 1 9 ) ，从而进一步验证了1 9 的构型，并得出结论：1 9 并不是我们预 想得到的化合物0 9 。 h 1 9 o hj o n 试剂o t s o h ( c a t ) t o l u e n e 。r e f o s c h e m e2 1 9 化合物2 0 和2 l 己得到核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱、高分辨质谱、 d e p t 谱的验证。接下来我们考察了有机铜试剂与0 8 的反应，并得到了们预想 的化合物0 9 ( s c h e m e2 2 0 ) 。 c u l ( 1e q ) m e m g c i ( 4e q ) d m e r e f h s c h e m e2 2 0 化合物0 9 已得到核磁共振氧谱和核磁共振碳谱的验证。 路线b 仍在由本小组其它成员继续进行之中。 2 4 本章小结 1 9 如一 第二章b e t a m e t h a s o n e 药物中间体的合成 上海师范人学硕十学位论文 通过对两条路线的系统研究和实践，合成中间体是从制麻废弃物剑麻皂 甙元的降解产物孕甾三醇出发，经过区域选择性乙酰化溴代反应、单消除反应得 到孕甾1 6 烯3 ，2 0 二醇二乙酸酯( 0 3 ) ，经过碱性条件下的水解反应得到孕甾1 6 烯3 ，2 0 二醇( 0 4 ) ，经过活性二氧化锰的选择性氧化得到了孕甾1 6 烯3 s 羟基 2 0 酮( o s ) ，再与有机铜试剂发生1 ，4 - 力口成反应，三甲基硅基氯( t m s c l ) 捕获 c ( 3 ) 、( 2 0 ) 位羟基，从而形成相对稳定的烯醇硅醚中间体，然后经i 、日j 氯过氧苯甲 酸环氧化反应和酸性丌环反应以8 步，7 9 1 总收率完成了对b e t a m e t h a s o n e 药 物中间体i i 的合成( s c h e m e2 2 1 ) ，为合理利用剑麻皂甙元提供了新的思路。 h o a e r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) 4 0 h b r h o a c ，4 4 - - 。4 6 。c ，l h ，8 2 o ；( b ) l i b r , l i 2 c 0 3 ，d m f , 12 0 。c ，2l l 9 9 ；( c ) k 2 c 0 3 ，m e o h ，r t ，4 1 1 ，10 0 ；( d ) 活性m n 0 2 ， c h 2 c 1 2 ，r e f ，6 5 ；( e ) c h 3 m g i ，c u i ；( f ) t m s c l ，e t 3 n ，h m p a ；( g ) m - c p b a ，k h c 0 3 ， c h 2 c 1 2 ；( h ) 5 h c i ，0 5t oi if o u rs t e p s ，15 。 s c h e m e2 2 1b e t a m e t h a s o n e 药物中间体i i 的合成 合成中间体i 路线b 则直接利用化合物0 3 ，通过问氯过氧苯甲酸环氧化反应 得到环氧化产物0 8 ，然后完成关键的一步格氏试剂开环反应得到丌坏产物0 9 ，接 下来的氧化反应正在探索中( s c h e m e2 2 2 ) 。 2 0 上海师范大学硕士学位论文第二章b e t a m e t h a s o n e 药物中间体的合成 h 0 1 o a c b r 1 2 r e a g e n t sa n dc o n d i t i o n s ：( a ) 4 0 h b r h o a c ，4 4 - - - - 4 6 c ，l h ，8 2 o ；( b ) l i b r , l i 2 c 0 3 ，d m f , 12 0 c ，2h ，9 9 ；( c ) m c p b a ，k h c o s ，c h 2 c 1 2 ，9 5 ；( d ) c h 3 m g c l ， c u i ，t h f , r e f ，7 0 ； s c h e m e2 2 2b e t a m e t h a s o n e 药物中问体i 的合成 2 1 第三章全文总结上海师范大学硕+ 学位论文 第三章全文总结 我国制麻工业的规模很大，而其产生的废弃物的规模也很大，如果将这些 废弃物直接丢弃到自然界中，那么必然会对自然界造成无可估量的污染和破坏。 近年来我国平均每年能从工业废水中获取5 0 0 吨的剑麻皂甙元，这样就涉及到 如何合理利用到这些自然资源皂甙元，本文的出发点就是以合理利用这些皂甙 元为契机，运用一系列有机合成的方法将这些废弃物转化成为对人类有益的天然 甾体药物。 经典的利用甾体皂甙元的策略是通过降解将其先转化为甾体2 0 酮或f 体 1 7 酮，然后再应用于各种甾体化合物( s t e r i o d ) 的合成。但是经典的利用策略存 在的一些问题是：1 裂解需要在高温高压和酸性介质中进行，对反应设备要求 较苛刻；2 降解过程中会使用到铬酐，这有可能会对环境带来污染；3 原子利 用率不高，不符合当今绿色化学的理念。故而我们利用自己新发展的双氧水 降解策略，先将甾体皂甙元成为孕甾醇、甾体内酯，再应用于各种甾体化合物 的合成。新的降解方法不仅消除了经典降解方法存在的重金属铬的环境污染问 题，同时还提高了f 体皂甙的利用度和降解产物的收率。在本论文中，我们 使用的起始原料就是采用新的降解方法对剑麻皂甙元进行降解得到的孕甾三 醇。 b e t a m e t h a s o n e ( 又称p 米松；p 一美松；倍氟米松；倍他米松；贝他美松；培他美松) 作为一类肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，其主要功效为抗炎及抗过敏。 b e t a m e t h a s o n e 的作用同地塞米松，但其抗炎作用比地塞米松、去炎松、氢化可 的松强，副作用少，因此被广泛地用于风湿性关节炎和各种皮肤病治疗。由于其 良好的功效和低副作用，在现实生活中对b e t a m e t h a s o n e 的需求很大，因此我们 希望能通过有机合成的方法实现对其的生产。目前在对b e t a m e t h a s o n e 的合成已 有的方法中，存在的问题是步骤较长，最终的收率不高，而且在不少的合成中使 用了重氮甲烷、钯催化剂等比较昂贵和非常规的试剂，阻碍了其大规模的生产。 为了更好的实现对b e t a m e t h a s o n e 的合成，进一步为高效合成b e t a m e t h a s o n e 提 上海师范人学硕士学位论文第三章全文总结 供思路，我们设计了如下b e t a m e t h a s o n e 的药物中间体i 和i i ( s c h e m e3 0 1 ) 。 b e t a m e t h a s o n e o h o o h s c h e m e3 o l 合成中间体i 和i i 的设计策略 本论文的研究工作就是从剑麻皂甙元的双氧水降解产物孕 三醇出发，通 过一系列步骤完成对p 米松的药物中间体i 和i i 进行了合成研究。这些结果为 甾体药物和生物活性天然甾体化合物合成提供了新的合成中间体，也为它们新的 合成策略和途径的设计提供了机遇，进一步为合理利用剑麻皂甙元资源提供了新 思路。 合成中间体是从制麻废弃物剑麻皂甙元的降解产物孕箔三醇出发，经过 区域选择性乙酰化溴代反应、单消除反应得到孕甾1 6 烯3 ，2 0 二醇二乙酸酯 ( 0 3 ) ，经过碱性条件下的水解反应得到孕甾1 6 烯一3 ，2 0 二醇( 0 4 ) ，经过活性二 氧化锰的选择性氧化得到了孕淄1 6 烯3 s 羟基2 0 酮( 0 5 ) ，再与有机铜试剂发 生l ，4 功口成反应，三甲基硅基氯( t m s c l ) 捕获c ( 3 ) 、( 2 0 ) 位羟基，从而形成相 对稳定的烯醇硅醚中间体，然后经间氯过氧苯甲酸环氧化反应和酸性开环反应以 8 步，7 9 1 总收率完成了对b e t a m e t h a s o n e 药物中间体的合成( s c h e m e3 0 2 ) 2 3 第三章全文总结上海师范大学硕十学位论文 o a e 反应条件和收率：( a ) 4 0 h b r h o a c ，4 4 - 4 6 c ，l h ，8 2 o ；( b ) l i b r , l i 2 c 0 3 ， d m f , 12 0 。c ，2h ，9 9 ；( c ) k 2 c 0 3 ，m e o h ，r t ，4 h ，10 0 ；( d ) 活性m n 0 2 ， c h 2 c 1 2 ，r e f ，6 5 ；( e ) c h 3 m g i ，c u i ；( f ) t m s c l ，e t 3 n ，h m p a ；( 曲m c p b a ，k i - i c 0 3 ， c h 2 c 1 2 ；( h ) 5 h c l ，0 5t oi if o u rs t e p s ，1 5 。 s c h e m e3 0 2b e t a m e t h a s o n e 药物中问体i i 的合成 合成中问体i 路线b 则直接利用化合物0 3 ，通过问氯过氧苯甲酸环氧化反应 得到环氧化产物0 8 ，然后完成关键的一步格氏试剂开环反应得到开环产物0 9 ，接 下来的氧化反应正在探索中( s c h e m e3 0 3 ) 。 h 0 10 2 o a c 1 2 上海师范人学硕士学位论文第二章全文总结 反应条件和收率：( a ) 4 0 h b r h o a c ，4 4 - - 一4 6 c ，l h ，8 2 o ；( b ) l i b r , l i 2 c 0 3 ， d m f , 12 0 ，2h ，9 9 ；( c ) m - c p b a ，k h c 0 3 ，c h 2 c 1 2 ，9 5 ；( d ) c h 3 m g c l ，c u l ，t h f r e f ，7 0 ； s c h e m e3 0 3b e t a m e t h a s o n e 药物中间体i 的合成 在对上述两种中间体的合成所进行的探索中，我们把握了以尽可能少的反应 步骤，避免使用对自然界有害的重会属反应试剂，以及尽可能使用最常规的化学 有机试剂和反应原料，我们这样做的目的是最终希望能将反应成果从实验室转移 到工业化生产，真诚的为高效合理利用甾体皂甙元等有限的自然资源做出努力。 第四章实验部分 上海师范人学硕士学位论文 第四章实验部分 化合物熔点经w r s 1 b 型数字熔点仪测定；旋光值由p e r k i n e l m e r3 4 1m c 型自动旋光仪测定：取光谱由a v a t 骶- 3 6 0 或b i o r a df t s 1 8 5 型红外光谱仪测定； 1 h - n m r 和1 3 c n m r 由b r u k e r - a m 4 0 0 、b r u k e r - d p x 4 0 0 、b r u k e r - d p x 3 0 0 型核 磁共振仪测定，若无特别注明，均以c d c l 3 作溶剂，t m s 为内标，化学位移以 p p m 为单位；e i - m s 由h p - 5 9 8 9 a 质谱仪或a g i l e n t5 9 7 3 质谱仪测定，e s i - m s 由m a r i n e re s i t o f 质谱仪测定；元素分析由e l e m e n ta n a l y z e rm o d 1 1 0 6 型元 素分析仪测定。 孕甾三醇由中科院上海有机化学研究所资源化学与f ； 体化学实验室提供。所 有试剂均为分析纯，试剂纯化参照p u r i f i c a t i o no f l a b o r a t o r yc h e m i c a l s ，d d p e r i n e ta l ，p e r g a m o np r e s so x f o r d ，1 9 8 0 ：t l c 采用g f 2 5 4 高效板，显色剂为紫外灯 照射或1 0 磷钼酸溶液。柱层析用硅胶h ( 1 0 0 2 0 0 目) 、硅胶h ( 2 0 0 3 0 0 目) 和硅胶h ( 3 0 0 。4 0 0 目) 。 4 1m o m o m 的制备 m e o h + h c h o - _ _ _ _ l _ 。- c h 3 0 c h 2 0 c h 3 将3 7 的甲醛溶液( 5 0 0m l ) 加到m e o h ( 1 0 0 0m l ) 中，冰浴下快速通入h c l 气体直至反应体系澄清( 约2h ) ，改为常压蒸馏装置，浴温7 0 一8 0 ，收集4 4 馏分，所得无色透明液体( 约5 5 0m 1 ) f l p 为m o m o m 。 4 2m o m c l 的制备 h c h o+ c h 3 0 h + h c l 一c h 3 0 c h 2 c i 将3 7 的甲醛溶液( 6 8 1m l ) 加到m e o h ( 4 3 8m e ) 中，冰浴下快速通入h c i 气体直至反应体系澄清( 约4h ) ，改为分馏装置，收集5 5 6 0 馏分，所得无色透 明液体( 约2 0m l ) 且p 为m o m c i 。 4 3 活性二氧化锰的制备 k m n 0 4 + r v l n s 0 4 。h 2 0 + n a o h 卜m n 0 2 上海师范人学硕十学位论文第四章实验部分 在2 5 0m l 圆底烧瓶中加入k m n 0 49 6g ( 2 4 2m m 0 1 ) 与6 0m l 水，加热至 8 0 ，搅拌下缓慢同时滴入8 4 lg ( 9 6 6 7m m 0 1 ) m n s 0 4 与1 5m l 水的溶液和 1 1m l 4 0 n a o h 溶液( o v e r1h ) ，滴加完毕继续反应1h 。反应完毕，抽滤， 水洗至洗涤水为无色为止，后将剩下的黑色块状固体放入1 l o 烘箱中烘1 2h ， 得到的棕色固体9 1 1g ，即为活性二氧化锰，密封保存。使用时可根据文献2 7 】 进行活化。 4 4 1 6 r 溴孕甾- 3 s , 2 0 s - - - 醇- - z , 酸酯( 0 2 ) 的制备 h 4 0 h b h h o a c ( 4 5 - 5 0 1h o a c l i b r 0 1 ，孕甾三醇0 2 置1 0 0g ( 3 0m m 0 1 ) 孕甾三醇于2 5 0m l 干燥的反应瓶中，加入5 0m l4 0 的 溴化氢的乙酸溶液，搅拌，在4 5 - 5 0 油浴中加热反应，反应1h ，t l c 跟踪 孕甾三醇反应完全，停止加热，加水淬灭反应。减压蒸馏除去乙酸，饱和碳酸氢 钠溶液调至中性，用e a 萃取三次，合并的有机层用饱和食盐水洗涤两次，无水 硫酸钠干燥，浓缩得粗产物，快速柱层析分离，用层析用石油醚( p e ) ( b p 6 0 - 9 0 ) 和e a 梯度洗脱( 体积比8 0 ：1 - 2 0 ：1 ) 。得1 1 8g 无色晶体0 2 ，产率8 2 。 化合物0 2 ： c 2 5 h 3 9 b r 0 4 , f w4 8 3 4 8 ；无色晶体； m p 1 2 3 - - 1 2 5 。c ； 【0 【l 哿一1 3 1 0 ( o 9 5 ，c h c l 3 ) ； 1 h n m r ( c d c l 3 ，3 0 0m h z ) j ：5 0 4 5 14 ( m ，1h ，16 - h ) ，4 6 4 4 7 4 ( m ，1h ，3 一h ) ， 4 2 9 ( d d d ，j = 7 1a n d7 5a n d1 3h z ，1h ，2 0 - h ) ，2 0 7 ( s ，3 h ，c h 3 c o ) ，2 0 6 ( s ，3 h ， c h 3 c o ) ，1 3 3 ( d ，j = 5 2h z ，3 h ，21 - c h 3 ) ，0 8 2 ( s ，3 h ，18 - c h 3 ) ，0 6 4 ( s ，3 h ，l9 - c h 3 ) ； i r ( 液体石蜡) v ：2 9 2 4 ，2 8 4 5 ，1 7 3 2 ，1 4 3 3 ，1 3 8 4 ，1 2 4 5 ，1 0 3 3c m 。； m s ( 7 0e v ) m z ( ) ：4 2 4 ( m + + 1 - a c o h ，2 ) ，4 2 2 ( m 十+ 1 - a c o h ，2 ) ，3 9 5 ( 4 2 4 一c 2 h 5 ， 2 ) ，3 4 3 ( 4 2 4 - b r , 12 ) ，2 8 3 ( 3 4 3 一a c o h ，lo o ) 4 5 孕甾1 6 烯- 3 s ，2 0 s 二醇二乙酸酯( 0 3 ) 的制备 2 7 第四章实验部分上海师范大学硕十学位论文 l i b r ( 2 e q ) l i 2 c 0 3 ( 2e q ) d m f 。1 2 0 ，2h o a c 置7 2m g ( 0 8 3m m o l ，2 0e q ) 溴化锂和6 1m g ( 0 8 3m m o l ，2 0e q ) 碳酸锂于5 0 m l 干燥的反应瓶中，氮气保护下加入2 0 0m g ( 0 4 1m m 0 1 ) 化合物0 2 和6m l 无水 n ，n 二甲基甲酰胺( d m f ) 使其溶解。加热至1 2 0 ，反应2 5h ，t l c 跟踪显示 反应完全。停止加热，冷却至室温后加入水和乙酸乙酯。分液后，水相用乙酸乙 酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂， 减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析分离( 洗脱费u ：p e ：e a = 5 0 ：i ，体积比) ，得 到1 6 0m g 化合物0 3 ，产率9 6 1 。 化合物0 3 ： c 2 5 h 3 8 0 4 ；f w4 0 2 5 7 ；无色晶体； m p 1 3 6 1 3 8 。c ； 1 0 【j 哿2 6 2 ( c1 0 0 ，c h c l 3 ) ； 1 h n m r ( c d c h ，4 0 0m h z ) 6 ：5 6 4 ( t ，j = 1 5h z ，1 h ，1 6 一h ) ，5 4 1 ( q ，户6 4h z ，1 h ， 2 0 h ) ，4 6 4 4 7 4 ( m ，1h ，3 一h ) ，2 0 4 ( s ，3 h ，c h 3 c o ) ，2 0 2 ( s ，3 h ，c h 3 c o ) ，1 3 4 ( d ， j = 6 4 h z ，3 h ，21 一c h 3 ) ，0 8 6 ( s ，3 h ，18 - c h 3 ) ，0 8 5 ( s ，3 h ，19 - c h 3 ) ； ”c n m r ( c d c h ，1 0 0m h z ) 6 ：1 7 0 6 4 ，1 7 0 2 2 ，1 5 4 9 9 ，1 2 5 3 5 ，7 3 6 5 ，6 7 8 6 ，5 7 4 6 ， 5 4 7 7 ，4 6 3 2 ，4 4 9 l ，3 6 6 0 ，3 5 7 0 ，3 4 9 8 ，3 4 0 4 ，3 3 9 2 ，31 7 8 ，3 0 9 8 ，2 8 5 0 ，2 7 4 7 ， 2 1 4 2 ，2 0 9 8 ，2 0 2 1 ，1 6 5 7 ，1 2 2 0 ； i r ( k a r ) v ：2 9 6 8 ，2 9 2 4 ，2 8 4 6 ，1 7 3 5 ，1 4 5 0 ，1 3 8 2 ，1 3 6 8 ，1 3 3 1 ，1 2 5 0 ，1 2 3 3 ，1 2 0 6 ， 1 0 6 8 ，1 0 2 4c m - 1 ； m s ( 7 0e v ) m z ( ) ：4 0 2 ( m + ，5 ) ，38 7 ( m + - c h 3 ，3 ) ，3 6 0 ( m + + l - a c ，4 6 ) ，3 4 5 ( m + + l - a c c h 3 ，1o o ) ； 4 6 孕甾- 1 6 烯一3 s ，2 0 s 二醇( 0 4 ) 的制备 、弹 上海师范人学硕士学位论文第四章实验部分 o a c k 2 c 0 3 ( 4 e q ) c h 3 0 h 。r t 。4h 置2 0 0m g ( 0 5 0r e t 0 0 1 ) 化合物0 3 和2 7 4r a g ( 2 0 0m m o l ，4e q ) 碳酸钾于1 0 0m l 干燥的反应瓶中，加入1 5m l 甲醇溶解。室温搅拌，反应4h 。t l c 跟踪显示反 应完全，停止加热，将甲醇减压蒸出，加入水和乙酸乙酯，分液，乙酸乙酯萃取 3 次，合并的有机相经饱和食盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗产物， 快速柱层析分离( 洗脱剂：p e ：e a = 6 ：1 - 2 ：1 ) ，得到1 5 5m g 化合物0 4 ，产率9 7 3 。 化合物0 4 c 2 l h 3 4 0 2 ；f w3 1 8 4 9 ；无色晶体； n 1 p 1 6 8 1 7 0 c ； h n m r ( c d c h ，4 0 0m h z ) 6 ：o 8 4 ( s ，3 h ，18 - c h 3 ，) ，0 8 8 ( s ，3 h ，19 - c h 3 ) ，1 3 2 ( d ， j - - 6 0h z ，3 h ，2 1 - c h 3 ) ，3 5 6 - 3 6 4 ( m ，1h ，3 - h ) ，4 3 4 ( q ，j - - 6 0h z ，1h ，2 0 一h ) ，5 6 3 ( t ，j - - 1 6h z ，1 h ，1 6 - h ) ； i r ( k b r ) v ：3 2