（有机化学专业论文）维a酸的全合成研究.pdf

复旦大学硕士论文 摘要 维生素a 酸( 1 ) 是一种非类固醇小分子激素，目前的研究表明其在维持上 皮细胞生长、分化和增殖有重要的调节作用，可用于粉刺、皮癣等多种皮肤病的 治疗。同时将其应用于肿瘤的预防和治疗也成为近年来医药领域的热点。 由于维a 醇、醛可以很容易的氧化成维a 酸，本文第一章从c 2 0 的骨架构 建的角度，阐述了维a 醇、醛、酸、酯的全合成路线。 ( 在众多的维a 酸合成法中，b a s f 公司以b 一紫罗兰酮( 7 ) 为起始原料通过 w i t t i g 反应与c 5 酸酯4 缩合制备维a 酸( 1 ) 的方法一直是一条很有吸引力的 工业路线。1 9 9 2 年，b a b l e r 报道了一条新的c 1 5 m i g h o m e r 试剂3 的合成方 法，有一定的工业应用前景。但此法仍存在着使用了较为昂贵和剧毒的试剂的缺 点，并且步骤繁复。 本文的第二章针对其进行一定的改进，提出一条更有利于我国工业化生产合 成路线。似 物，开环卜 1 3 - 紫罗兰酮( 7 ) 为起始原料通过与硫筠盐试剂反应，生成环氧化合 得2 - 甲基- 4 一( 2 ，6 ，6 一三甲基一1 一环乙烯基) 3 丁烯醛( 5 ) ，再与亚甲基二 磷酸四乙酯( 6 ) 缩合，生成关键中间体3 - 甲基一5 ( 2 ，6 ，6 - 三甲基一1 一环乙烯基) 2 ，4 一 戊二烯基磷酸二乙酯( 3 ) ；以丙酮为原料，经四步反应制得c 5 侧链3 甲基一4 氧代一2 丁烯酸乙酯( 4 ) ，然后通过w i t t i g h o m e r 反应将其与3 缩合，制得维a 酸酯( 2 ) ，水解后得目标化合物维a 酸( 1 ) ，总收率3 8 。反应条件温和，所 用原料易得，中问体都无需纯化，具有一定的工业应用前景。工 此外，通过1 hn m r ，1 h _ l hc o s y ， n o e s y 对关键中间体3 及其前体2 7 的结构进行了确定。 复旦大学硕士论文 a b s t r a c t r e t i n o i ca c i d ( 1 ) i san o n s t e r o i d a ls m a l lm o l e c u l eh o r m o n ea n dp l a y sak e yr o l e i nt h em a i n t e n a n c ea n dd i f f e r e n t i a t i o no f e p i t h e l i a lt i s s u ea n di sv e r yi m p o r t a n tf o rt h e t r e a t m e n to fa c n ea n ds k i nd a m a g e db yo v - l i g h t f u r t t l e r m o r e ，i th a sb e e ne v a l u a t e d f o rt h e i rp o s s i b l eb e n e f i c i a le f f e c t si ns e v e r a lc a n c e r o u sc o n d i t i o n s b e c a u s er e t i n o lo rr e t i n a lc o u l db e e a s i l y t r a n s l a t e di n t ot h e d e s i g n e d t a r g e t r e t i n o i ca c i d ，c h a p t e r1r e v i e w e dt h et o t a ls y n t h e t i cm e t h o d so fr e t i n o l ，r e t i n a l a n dr e t i n o i ca c i df r o mt h ec 2 0f r a m e w o r k sf o r m i n g a s p e c t a m o n gt h e s em e t h o d s ，t h eb a s f sr o u t ef r o m1 3 - i o n o n e ( 7 ) s e e m st h em o s t r e l i a b l eo n e ，w h i c hf e a t u r e dw i t t i gc o n d e n s a t i o nf r o mp h o s p h o n i u ms a l ta n d1 3 - f o r m y l c r o t o n i ca c i de s t e r4 r e c e n t l y , an e wm e t h o df o rp r e p a r a t i o n1f r o ma l l y l i c p h o s p h o n a t e ( 3 ) v i aw i t t i g - h o m e r - e m m o n s ( w r m ) r e a c t i o nw a sr e p o r t e d h o w e v e r , t h i sp r o c e d u r es n f i e l sf r o ms o m ed r a w b a c k ss u c ha su s eo fs o m ee x p e n s i v e ， h a z a r d o u sm a t e r i a l sa n dt h et e d i o u ss e p a r a t i o na n dp u f f f i c a t i o ne t c t h e r e f o r ei ti sn o t a t t r a c t i v ee n o u g hf o ri n d u s t r i a ls y n t h e s i so f l i nc h a p t e r2 ，w ed e s c r i b e da ni m p r o v e ds y n t h e s i so f1b a s e do nt h es a m e c 1 5 + c 5s t r a t e g yv i aw h er e a c t i o n t h ec o n d e n s a t i o no f7w i t ht r i m e t h y l s u l f o n i u m p - t o l e n e s u l f o n a t e ( 2 3 ) a n dt h e ni s o m e r i z a t i o n w i t hm a g n e s i u mb r o m i d e g a v e 2 - m e t h y l 一4 ( 2 ，6 ，6 - t r i m e t h y l 1 一c y c l o h e x e n l - y 1 ) - 3 - b u t e n a l ( 5 ) i nh i 曲y i e l d t h ek e y i n t e r m e d i a t e d i e t h y l 【3 - m e t h y l 5 ( 2 ，6 ，6 ) 一t r i m e t h y l l e y c l o h e x e n 一1 一y 1 一2 ，4 一p e n t a d i e n y l 一p h o s p h o n a t e ( 3 ) i so b t a i n e di no n es t e pv i ac o n d e n s a t i o no f5w i t h t e t r a e t h y lm e t h y l e n e d i p h o s p h o n a t e ( 6 ) n l ec 5s i d et r a i n e t h y l1 3 - f o r m y l c r o t o n a t e ( 4 ) w a sp r e p a r e di nf o u rs t e p ss t a r t i n gf r o ma c e t o n e t h ei a t r o d u c t i o no fc 5s i d et r a i ni s a c c o m p l i s h e de f f i c i e n t l yb yu t i l i z i n gt h ew i t t i g h o m e rr e a c t i o no f3w i t he t h y l4 a f t e rh y d r o l y z i n gt h ee t h y lr e t i n a t e ( 2 ) ，1w a so b t a i n e di na no v e r a l ly i e l do f3 8 b a s e do n1 3 - i o n o n e ( 7 ) t h et o t a ls y n t h e s i sm e t h o dh a sa d v a n t a g eo fm i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n s ，c o n v e n i e n tw o r k - - u pa n di n e x p e n s i v er a wm a t e r i a l s ，w h i c hm a k e si t s a p p l i c a t i o ni ni n d u s t r yp o s s i b l e t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o no f t h ek e yi n t e r m e d i a t e s3a n d2 7w e r ec h a r a c t e r e db v 1 hn m r 1 h 一1 hn m ra n dn o e s y 复旦j ：学硕 论上 第一章维a 酸的全合成研究概况 c h a p t e r1p r o c e s so nt h es y n t h e s i so f a l l t r a n sr e t i n o i d s 维生素a 酸t r e t i n o i ca c i d t r e t i n o i n ) ，简称维a 酸，或维甲酸( 1 a ) 。化学 名为( 2 e 4 e 6 e 8 e ) 3 7 j 二甲基一1 0 - ( 2 6 6 一三甲基1 一环己烯) 一2 4 6 王四烯酸。它 是化合物( r e t i n o i d s ) 中的一种，是最早用化学合成法制得的维a 类物质，分子 结构式如l a ( 维a 醛1 c ，维a 醇l d ) 1 1 1 。由于早期检测手段的限制，人们未检 测到内源性的维a 酸，因此很长时间以来，人们对其是否为天然维a 类物质存 有疑问。在早期的路线设计中，维a 酸一般是作为维a 醇( 1 d ) 的前体而合成 的。进入9 0 年代以后，人们在从生物体内检测到了微量的维a 酸，确定了其天 然化合物的地位，并且发现了生物体内的结合蛋白是一种重要的基因表达调节因 f ，维a 酸的重要性同益引起人们的广泛关注。目前的研究表明其在维持上皮 细咆生长、分化和增殖有重要的调节作用，可用于粉刺、皮癣等多种皮肤病的治 疗= 同时将其应用于肿瘤的预防和治疗也成为近年来医药领域的热点i ”： x 瓜人心太，x 叫 1 a 1 b 1 c 1 d 1 e x = c o o h x = c o o r x = c h o x = c h 2 0 h x = c h 2 0 a c 检索文献众多的氧化方法表明维a 醇( 1 d ) ，维a 醛( 1 c ) 可以很容易被 氧化成维a 酸( 1 a ) 。例如：1 9 6 4 年b a r u a 等人用a 勘o 在n a o h 条件下氧化维 a 醛( 1 c ) 得到l a i ，1 9 6 8 年c o r e y 改进了氧化条件，在c n 离子催化条件f 使用m n o ! 作氧化剂实现了由维a 醇( 1 d ) 到l a 的转化| 4 1 。1 9 7 3 年，m a r b e t 在6 0 。c 条件下用a 9 2 0 n a o h 体系一步完成了由l e 到l a 的转化。1 9 9 3 年y o s h i k i 提出2 5 n a c 0 2 溶液和h 3 p 0 4 的条件氧化维a 醛( 1 c ) 成l a 的方法 本文以下将从c 2 0 骨架构建的角度阐述维a 酸的全合成方法，并由于卜述 的原因，我们总结并归纳了维a 醇、醛、酸、酯的全合成方法。 1 c 1 5 + c 5 路线 1 1 基于w i t t i g ( w i u i g h o m e r ) 反应的路线 复旦大学面! i 。论支 1 9 6 0 年，p o m m e r 发表了基于w i r i g 反应的维a 酸的不同的合成方法，其中 c 15 + c 5 路线奠定了b a s f 公司沿用至今的工业合成路线的基础【7 1 。以b 。紫罗兰 酮为原料，经过乙炔格式试剂，氢化还原得关键中间产物c 15 醇3 ，在三苯瞵， h c l 共同作用下一步生成c 1 5 的w i u i g 试剂4 ，然后，在醇钠作用下与c 5 醛反 应生成维a 醇酯l e 和维a 酸酯l b 。尽管三苯膦价格较贵，但反应生成的副产物 三苯氧瞵可通过光气成二氯三苯瞵再与赤磷反应还原成三苯瞵，回收套用 8 j 。因 而该法有相当优越性。 放斗汝沸每放冷9 一啦“詈 2 渺 3 o h c 凡；八o a c 4 o a c i ， 早在1 9 5 6 年，p o m m e r 和w i u i g ，就使用c 1 5 醛6 与c 5 w i a i g 试剂7 反应生 成维a 酸酯l b 吼 1 9 6 2 年，m a k i n 类似的用c 1 5 醛6 与c 5 缩醛w i t t i g 试剂8 反应，再水解得i c m l 。 芑资人c h 。+ 盯啦弋心、一。l 。b 畔 x = c h o 。o 。e 耽t ， 67 x 2 c o o e t 8f x 。c h ( o r ) 2 】 在1 9 6 0 年p o m m e r 使用c 1 5 醛6 与c 5 的p o 试剂9 合成l b ”。 l 火c o 小咐。诚。呲。一b 6 9 1 9 9 7 年，w a d a 等人f e 3 ( c o ) i 二与3 - 紫罗兰酮2 形成配合物1 0 ，与c 5 的p o 试剂定向的反应获得了l b ，9 z 1 3 e 1 b 两种不同异构体】。 复旦上学6 贞i 论_ 上 1 0 1 3 l b 由于c 1 5 的p o 试剂1 7 的前体c 1 5 卤代物不稳定，因此长时i b j 以来，未能 肆j 于合成l b 。1 9 9 2 年，b a b l e r 等人利用亚甲基磷酸四乙酯1 6 与c 1 4 醛1 5 反应， 成功的合成了c 1 5 磷酸酯1 7 1 ”1 。从而实现了一种利用w i t t i g h o m e r 反虚制备l a 的新方法。1 9 9 4 年，田中光孝等人将其应用于l e 的合成。 敬冷一敬攀一敬 2 枞棚 乙义 1 7 1 4 。，、 一止坚! 坠1 b o e t b + o h c 1 8 c 1 。 1 9 l s 1 2 基于苯基砜化物及苯基硫醚中间体的路线 1 9 7 3 年，j u l i a 等人构建了关键中间体c 1 5 砜化物2 0 成功合成了l e ，这条路 线奠定了h o f f m e m a l ar o t h e 公司的工业维a 合成方法的基础1 1 “。以b 紫罗兰 酮2 为起始原料与乙烯工格式试剂及反应生成c 1 5 醇3 ，再与苯亚磺酸钟在冰酸 酸条件下一步获得关键中间体c 1 5 砜化物2 0 。将其与卤代c 5 卤化物2 l 缩合而 获得化合物2 2 ，然后再经过k o h 或k o m e 条件下脱去芳基亚磺基即得目标物 l e ( 收率6 7 ) 。1 9 9 4 年，j a e d i c k e 等人将此路线改进为在3 戊酮溶剂条件下， 以k o m e 为强碱，由c 1 5 砜化物2 0 与卤代c 5 卤化物2 l 一锅法制得l d i ”】。 2 汝夕一次、 里昱! ：兰雯主堡苎 d 1 帆。 瓦丽西两f k o b u o h j 似 k 太。 乙致 l d l e 1 9 7 8 年，m a n c h a n d 等将有机金属试剂引入此种方法中，以c 1 5 砜化物2 0 与c 5 的p d 键配合物2 4 在n a i l 条件下缩合，再用p p h 3 脱去p d ，同样得化合 物2 2 ，在醇钠条件下脱去芳基亚磺基得l e t l “。 b c 邺a c 嵩慕蔫 9 ： 2 3 弋o a c 24 l 弋趴s o c 6 h 5 乙义 n a h p p h l 渺毗詈汶心沁 1 e 1 9 8 7 年，大寺纯藏等将c 1 5 砜化物2 0 直接在丁基锂作用下与c 5 醛2 5 反应 得关键中间体2 6 ，再在h 卞条件下进行酯交换得化合物2 7 ，叔丁醇钟条件下脱去 苯基磺酸得目标物l a i 17 1 。 心太一 似 2 7 预叶ts 0 2 p h l 吨n 一 氐太氐太， ( 、么 1 a 1 9 9 0 年j u l i a 在其1 9 7 3 年路线基础上又提出了c 1 5 芳基硫醚2 8 在丁基锂作 用下与卤代c 5 缩醛2 9 反应来合成l c ( 5 4 ) 副。 脚是 p 誊| 岭 复旦大学硕上论上 淹妓一卸n c ，心：。两n - b u l l 预? 。、一。 ，八 一、 1 3 基于c 1 5 醛的路线 1 9 5 5 年r o b e s o n 和c a w l e y 等人在j a g s 上发表系列文章简述了全反式及 2 一c i s 6 一c i s 维a 醇( 1 d ) 的构成。其使用的合成方法是将c 1 5 醛6 与化合物3 3 缩合，再脱去一个羧基得l a ”! 。1 9 8 1 年l e w i n 对化合物3 4 构型作了进一步深 入分析【! ”。 淞人a 太 l 且b ! “ 1 3 z 1 a c h ! o h m n 0 1 、，、r ， 。n 。 c u a c ， 1 9 6 0 年m a t s u i 在此基础上将c 1 5 醛6 在k n h 2 条件下一步与c 5 酸酯3 5 缩 p + 人3 5 啦自一汝义c o o e f 、入 l b 1 9 7 9 年c a i n e l l i 等人利用c 5 金属锂化物3 7 得到了较好的反应构型l e ( e ：z ：9 2 8 、1 13 1 。 c h c o h o 裂3 7 卜 汉州。j o 飞足上儿一 似 明 。 复日上学颇_ 【_ 论上_ 1 9 9 1 年d u h a m e l 等人将c 1 5 醛6 与c 5 烯醇式锂化物4 0 缩合，再经吡啶盐 酸盐催化化合物4 1 ，高收率( 4 3 ) 的获得了i c 2 ”。 o h ，j q 似 6 从。， o 4 0 h m p 九- 4 0 c 、，i ? q 姒认 i c 4 1 1 4 基于格式反应的路线 1 9 7 3 年，o r o s h n i k 利用c u c l 2 钝化c 1 5 化合物4 3 未端炔基形成的格式试剂， 使之仅可与卤代物2 1 反应生成中间体4 4 ，再经氢化，水解，脱乙氧基得1 d 2 5 1 。 on a c 三- - - - - - c h 滁 2 c i l o a 。 2 1 。- - - - 一 e t m g b r c u c l 2 4 2 e t o h s 0 ，d m f沁 l 八吗h 5 4 3 面? 嬉从吮慕i h 2 p 等d - c a c 0 3 ，d 4 4 1 9 8 8 年，s o l l a d i e 报道了一条直接将c 1 5 炔醇与c 5 缩合构建l d 的方法，总 收率为4 4 ，其特点在于使用t l ( 0 ) 催化消去双醇( 4 6 ，4 7 ) 获得全反式共轭烯 1 2 6 1 。 2 。一矜 资 t c 。：e t c h o1 8 竺- 一m n 0 2 c h _ - c 1 2 - c 罢。 6 胯l 太 x p 厶沙心￥ 0 义 、 复旦大学坝j 论上 1 5 其它路线 1 9 9 3 年b i e n a y m e 在a 9 2 c 0 3 或t i o a c 碱性条件下缩合，c 1 5 醇3 与c 5 碘 代缩醛4 9 ，得( 1 3 一e ：1 3 一z = 7 2 ：2 8 ) 1 e ( 总收率6 l ) 1 2 7 1 。 汝蜘j 。薏汝掺u 34 9 5 0 1 9 9 4 年，d u h e m e l 等人在m u l l e r - c u n r a d i p i e r o h 发现的卤代物和烯醇醚缩合， 脱h x ，得烯醛的基础上，报道了一条经关键中阳j 体5 2 得l c 的新方法，总收率 4 8 i ”1 。 丙氏忙 3 2 一p r o he t n o ，3 0 f 氏 5 2 汝 l c 1 9 9 4 年，b i e n a y m e 报道了一条l c 的合成路线，总收率1 0 ，其特点在于利 用光气环合c 1 5 炔醇5 3 和化合物5 4 ，得关键中间体5 5 ，然后在p d ( d b a ) 2 和 p ( 1 - n a p h t l y l ) s 的催化下得化合物5 6 ，重排得l c 29 1 。 n a o m e 釜 2 b u “ m e l l 丁h f h e x a n e o + 。儿。，+ 5 5 = 气 o s 5 4 h b r m e ，c o ：一1 c ( e ：z = 8 5 ：i5 ) 2 c i o + c i o 路线 2 1 基于砜化物中间体的路线 1 9 7 7 年，t o r i i 和u n e y a m a 报道了以c 1 0 砜化物5 7 与化合物5 8 在l d a 的条 件下缩合生成中间体5 9 ，再经t b u o k 脱去苯磺酸基得l b ( e ：z = 5 ：1 ) ，总收率 5 1 f 3 “。 蠢 复旦大学硕士论上 5 7 s o ，p h 1 ll d a ! ：旦女q k ! e r f 丫7 、分c o ! c n 。 s o 、p h l 5 8 一 x 瓜人a 人， i b ( e ：z = 5 ：1 、 x 人s 0 2 p 人h 1 人s 0 2 p 太h l ， 叫 1 9 8 2 年m a n d a i 等人与新的c 1 0 侧链6 0 与c l o 砜化物5 7 缩合得化合物6 1 再经多步反应得l b ( e ：z = 6 ：4 ) ，但存在较多的异构体，总收率2 6 1 3 ”。 o o s p h s p h l 义 6 1 赞川川赞减n 。一 赞川弘。 m e o n a m c o h h i c r 0 3 h 2 s 0 4 2 l c h ，n ， 敬- 吨c h l b ( e ：z = 6 ：4 、 渺吨吣 1 9 8 5 年，o t e r a 等人报道了c 1 0 砜化物5 7 与c 1 0 醛6 6 缩合高选择性的获得 了l e ( e ：z = 2 0 ：1 ) ，总收率6 4 【3 2 l 。同年，大寺纯藏报道了c 1 0 砜化物5 7 与c 1 0 醛6 7 在相同条件下缩合得l b ，总收率6 0 1 3 3 1 。 s 0 2 p h 5 7 1 t b u o k t b u o h 2 lc h ，n ，l e t ，o n - b u l i t h f 7 8 ! ) d i h ! d r o p y r a n p t s o hc h ，c i ， 敬_ 。 l ef x 2 c h 2 0 a c j l b 【x = c o o c h 3 】 8 x 定i ：太一k l 久h ， 6 8 ( x 2 c h 2 0 a cj 6 9 x 2 c o o c h 3 复旦大学硕 论文 1 9 9 5 年，c h a b a r d e s 先将c 1 0 砜化物5 7 制成格式试剂7 0 再与c 1 0 醛7 l 反 应得化合物7 5 ，再经氯代，脱磺酸基，水解得l c ，总收率1 8 ( 基于c 1 0 醛7 1 ) 。 s o c h p 、n d l t i e t h f t o l c e n e t h f 广”蚓j 丁一 7 0 p ， 八、o | | o 7 1 t h f l o l e n e 3 0 。 l 八占峨t 葭榉一汝麟 飞足飞太 u 7 4 l c 2 2 基于w i t t i g 反应的路线 1 9 6 0 年p o m m e r 在j a c s 上发表了利用w i t t i g 反应合成l b 的方法其中即 用c 1 0 w i t t i g 试剂7 5 与c l o 醛7 6 缩合制得了1 b 【”。 r 一盯一。人心太，c o ! e 。一 x 瓜人a 人c o 拟 2 3 其它路线 1 9 8 1 年，t r o s t 等人用p d ( p p h 3 ) 4 催化消去羧基的方法立体选择性的获得了全 反式l b ，总收率4 0 1 3 ”。 芰处心k 从b ，。 汉c o 夕o h i 沁吨n 一磁义c 1 9 9 3 年，d u h e m e l 利用w i t t i g h o m e r 反应构建了一种新的c 1 0 阴离子8 3 在h c l 作用下与c 1 0 醛8 4 缩合获得l c l 3 6 i 。 蚓 裂 11、 预 炒 。+ 吣人办人办。，旦 i l t - b u o k 2 ) n a 2 c o s 3 lt - b u l l r 、趣、飞。 从，。 3 c 1 0 + c 5 + c 5 路线 1 9 7 6 年m a k i n 利用l e w i s 酸如z n c l 2 作用下c 1 5 缩醛与c 5 醚缩合，水解 a 1 2 0 3 作用下脱去乙氧基得l c l 3 ”。 洚o e 啦+ 人办。 人 8 6 8 5 ” 一“供 1 9 7 5 年，m u k a i y a m a 等人将c i o 缩醛8 4 在t e c l 4 童! ( o p r ) 4 的作用下与三甲 基硅保护的c 5 烯醇9 1 缩合，可得6 ( e z = 3 ：1 ) ，在1 2 作用下可重排为全反式。 重复再接c 5 侧链，获得目标物1 c ，总收率2 2 【3 8 1 。 产币佣。婴堂! ； 8 4 乒。八。， j 9 1 j t i c i r t i l o p r ) 4 + 如。一炎y ：“； 6 ! 9 “、， j 、，f 心j r ) r 7 。，k y 7 l 。，c h o里壁型 弋火 9 4 d b u 夕夕o s 二 9 1 1 3 2 1 c 1 9 9 5 年，b e a u d e t 以化合物9 5 为原料，立体选择性的获得了烯基锡化物9 6 。 争 譬 节 复旦大学顾士论文 其作为烯基锂化物的前体及偶合反应有重要意义。在这项工作基础上，b e a u d e t 完成了c 1 0 + c 5 + c 5 的新路线，即将9 6 转化为c 5 锂化物9 8 ，在氢溴酸作用下与 c 1 0 醛8 4 偶合，最终得1 c ，但含有较为复杂的异构体，其中全反式l c 仅占6 8 1 3 9 1 。 0 e i - 三兰三 o e 9 5 警。j i o n；i i l t 、多，人、人n f t 9 8 y - 冬冬 l 且晶 1 3 7 h ，p d - c 2 ) h 一 3 l n a b h j 飞起飞太一 似 l d 1 3 9 1 9 9 9 年d o m i n g u e z 以c1 6 锡烷化合物1 4 1 与碘代c 4 化合物1 4 3 偶联得 l b 。但由于c1 6 碘代物未能通过c 1 0 + c 6 的w i t t i g 反应获得，因此未能实现 c1 6 碘化物与c 4 锡烷化物的偶联。 太， 似 1 4 1 上，c 0 1 5 1 4 3 s n b u 3 、1 l ! 塑! 堕生皇竺b 。b j 7 c 1 8 + c 2 【c 1 8 + c 1 + c 1 l 路线 ， 1 9 5 1 年，w e n d l e r 以1 3 - 紫罗兰酮( 2 ) 为原料，在z n 条件下与b r c h 2 c o o e t 缩合，还原，氧化得c 1 5 醛6 ，再在丁基铝条件下与丙酮缩合得c 1 8 醛1 4 4 ，其 与b r c h 2 c o o e t 缩合，重排还原得i d l 5 3 1 。 p 一醛她“昔。 。泸一h a e c 公司采用c 1 8 + c 1 + c 1 路线合成l d ，但其中c 1 8 1 4 4 ，c 1 9 1 4 8 两个中 间体难以纯化，要经分子蒸馏提纯，工艺难度较大且路线较长，不利于工业生产 1 5 4 1 。 一 m 描 唑 一协 n 汝碍 一 啡b m 蛳 火一 墨呈奎兰堕主堡苎 1 4 7 ，! ! 竺! 立q ：! 竺 2 i c h j o hh 1 4 8 也警t 。旦- a p h i l i p s d u p h a r 公司也采用c 1 8 + c 1 + c 1 路线合成l d ，但其c 1 8 中间体1 5 1 采用了氰化物的路线合成1 5 5 。 p 一醛吨卧导醛刚等 放文c h o 当敬o ， 6 1 5 l 1 9 7 9 年，b r o u w e r 在a e c 路线基础提出了用炔类c 5 1 5 2 合成关键中间体 c 1 8 1 4 4 的改进，减少了反应步骤，提高了c 1 8 1 4 4 的e zt l ( 1 8 ：1 ) 1 5 6 1 。 2 c h l 。n c ；c 一2 2 蕾一c m 叫， v k 冬人 f c n c n c o o e t 8 9 6l o 咖n 4 s c h e m e l 路线二：1 9 8 3 年，l a r e h e v e q u c 等报道了将。一氯代的酯1 3 与酯1 1 在l i n ( c 3 h 7 ，f ) 作用下缩合后重排得，一羟基一以卢- 不饱和酯1 6 后者在m n 0 2 作用下氧化成，氧代 不饱酯4 ，总收率5 5 7 1 。 c h 3 c o o e t 1 1 l i n ( c 3 h 7 啦 曰 c i c h 2 - - c - - c h 3 o l i l j h 2 c c 。e i j 三一c l c h 2 6 一c h 。一c 。o e t 1 2 c h 3 1 4 姥叫2 陇上l 声。8 竺竺 h o c h 2 1 5 1 6 s c h e m e2 = = c o ， 0 h c 4 复旦人学硕j 论支 路线三： 1 9 8 6 年，c u r l e y 等报道了3 一甲基2 一丁烯酸乙酯( 1 7 ) 在乙醇中用s e 0 2 可高收率定向的氧化成3 一羟甲基- ( 2 e ) 一丁烯乙酯( 1 6 ) ，后者经m n 0 2 氧化可得 4 。收率7 9 ，1 9 9 4 年，刘天麟等将其改进在1 4 一二氧六环的条件下，由s e o ! 一步将化合物1 7 氧化成4 ，收率4 5 1 8 i 。 、茸c h c o o e i 三竺 e t o h 1 7 =o竺坐!q： h o c h 二1 6 ：c o o h o h c 4 ! ! 尘 c 4 h 8 0 2 s c h e m e 3 路线四： 1 9 8 6 年c u r l e y 报道了一条通过w i t t i g h o m e r 反应高收率定向获得化 合物4 的方法，收率7 8 9 1 。 弋。o c ，h ，+ ( e t o ) 2 p c h ：。! 。坐l 。， o c h ：+ 2 c o ! e t c h 3 1 81 92 0 s c h e m e 4 c o ，e l h c i c h ，c h 二：c o 二 o h c 4 考查以上四条反应路线，可以看出路线四，原料价廉易得，反应条件温和 收率高，立体选择性好，是一条有工业应用前景的路线。 三、结果与讨论 3 i 2 - 甲基4 一( 2 ，6 ，6 - 三甲基- i 一环乙烯基) 3 丁烯醛( 5 ) 的制备 在i s l e r 的路线中采用d a t - z e n s 缩合法( s c h e m e5 ) t l m ，b 一紫罗兰酮( 7 ) 不能 完全转化，造成c 1 4 醛2 2 收率较低。主要是由于2 1 在碱性条件下发生反醛醇 缩合反应得到副产物( 7 ) ，且由于7 难以从产品中分离出来，c 1 4 醛2 2 纯度难 以得到提高。 渡斗詈汝泌眦。- 器 7 2 1 s c h e m e5 ， 0 复旦大学硕士论文 1 9 8 0 年m r o s e n b e r g e r ：恪三甲基硫鲶盐的方法引入c 1 4 醛的制备过程中，得 到了很好的收率，可以取代d a r z e n s 缩合法j 。以往的文献显示，( m e ) 3 s + x 一中 x 。以i 一、b r 和c l 为主， 在一些文献也提到了一o s 0 2 0 c h 3 及一o s 0 2 0 h 阴离子 构成1 | 2 , 1 3 1 。其合成方法，都是以m e 2 s 和卤代甲烷或硫酸二甲酯反应而得。 同时在r o s e n b e r g e r 的研究中显示m e 3 s + x 。的x 。对反应收率及条件影响较大。 m e 3 s i 或m e 3 s b r 一般在n a t t 的条件下可有相当高的收率，如改用n a o h 或k o h 则收率明显下降，而m e 3 s c i 可以在p t c 条件下在n a o h 水溶液c h 2 c 1 2 的两相 体系内得到较好的收率。但m e 3 s c i 的制备较为困难，需要使用氯甲酸甲酯【1 4 1 或高压反应【l ”，而且m e c l 作为一种严重破坏大气臭氧层的物质，它的使用受到 严格限制。在后来的相似研究中，人们开始将m e x 改成( c h 3 ) 2 s 0 4 制得了 ( c h 3 ) 3 s o s 0 2 0 c h 3 ( 2 3 ) ，与1 3 一紫罗兰酮( 7 ) 反应收到了良好的效果吼但合 成硫鲶盐2 3 使用到的( c h 3 ) ：! s 0 4 又是一种剧毒试剂，不利于工业化生产。 预斗景蠢敬p 一 7 2 3 x = o s o ，o c h l 2 5 5 本文重复t ( c h 3 ) 3 0 8 0 3 c h 3 ( 2 0 ) 与1 3 - 紫罗兰酮( 7 ) 的反应，由于所得环 氧化物不稳定，未经纯化直接带入下一步的开环反应得5 ，计两步反应总收率。 在进一步的研究中，发现用2 4 代替2 3 可取得相似的效果。化合物2 4 也可用上 述的硫锚盐的通法制备，即j 生室温条件下，将对甲苯磺酸甲酯与二甲硫醚室温搅 拌即可得白色固体粉末2 4 。 8 ：t h ec r u d ep r o d u c t b ：p u r i t yd e t e r m i n e db yg c - m s 3 2 亚甲基二磷酸四乙酯( 6 ) 的制备 复旦大学硕士论文 据文献报道化合物6 的合成方法主要有三种：、亚磷酸三乙酯与二溴甲烷 在高温下反应，收率较高，但反应条件苛刻【l “，二、利用亚磷酸二乙酯在n a h 条件下与二卤代烷反应生产化合物6 1 1 7 1 ，三、也有报道在甲苯，苯的条件下用金 属钠与亚磷酸二乙酯反应生产亚磷酸二乙酯钠盐再与c h 2 c 1 2 共搅拌可得较好的 收率1 8 1 。 本文重复了前人的工作，试图在苯，甲苯条件下，用金属钠与亚磷酸二乙酯 反应生成亚磷酸二乙酯钠盐后与c h 2 c 1 2 搅拌合成化合物6 ，但其实际收率较低。 根据1 9 9 4 年美国专利在n a 行h f 条件下，加入亚磷酸二乙酯使之生成相应 的钠盐，在偶极非质子性溶剂d m f 的条件下，较高收率的获得了化合物6 。 我们进行的一系列反应考察不同溶剂、碱以及栩转移催化剂( p t c ) 对产率 的影响。 table2 t h einfluenceo f b a s eands o l v e n tont h es y n t h e 塑垡竺型型鱼： e n t r y b a s es o l v e n tp t c t e m p e r a t u r e t i m e y i e l d ( ) 6 8 t h er a t i oo f d i e t h y lp h o p h o n ；l t e ：d i c h l o r i d e m e t h a n e ：b a s e = l ：1 ：1 1 6i s o l a t e d p u r ep r o d u c t 。a f t e r6 hd i e t h y lp h o p h o n a t es t i r r i n gw i t hb a s e ，r e m o v i n gt h es o l v e n t ，a n dt h e n c h 2 c 1 2w a sa d d e d 从表中可以看出相转移催化剂t e b a c 的加入，对提高反应收率有一定作用。 金属钠与亚磷酸二乙酯反应时，可以观察到溶液体系逐渐呈乳白色浑浊液，从而 判断体系中有亚磷酸二乙酯钠盐生成，加入相转移催化剂提高其固液两相反应的 收率。同时，在t h f 条件下生成了亚磷酸二乙酯钠盐在偶极非质子性溶剂( d m f ) 中与二氯甲烷反应可有较高的收率。 3 3 3 - 甲基- 5 - ( 2 ，6 ，6 - 三甲基一1 - 环乙烯基) - 2 ，4 - 戊二烯基磷酸二乙酯( 3 ) 的制备 1 9 9 2 年，b a b l e r 报道了一种合成c l5 的p o 试剂( 3 ) 的方法。 复旦大学硕士论文 5c h o + 毗p 也一渡) 2 一 k 。毗 l 火 3 ( e ：z = 2 ：1 ) s c h e m e7 在