（有机化学专业论文）嘧啶及噻吩类衍生物的合成研究.pdf

中文摘要 嘧啶及噻吩类杂环衍生物广泛存在于生物体及自然界中。由于具有重要的药 理活性、生物活性以及医学特性，一直以来人们对开发新的简捷有效的合成嘧啶 及噻吩类衍生物的方法表现出极大的兴趣。几十年来，嘧啶及噻吩类衍生物的合 成及应用研究从未间断，至今仍十分活跃。为此，我们开展了具有嘧啶及噻吩结 构的3 ，4 二氢嘧啶- 2 ( 1 h ) - 酮、4 ( 3 h ) 一喹唑啉、噻吩并【2 ，3 - d 】嘧啶一4 ( 3 h ) - 酮、噻吩并 【2 ，3 - b 】噻吩的合成研究，取得了一系列有意义的实验结果： 1 b i g i n e l l i 反应的优化研究。我们发展了一锅法3 ，4 二氢嘧啶2 ( 1 h ) 酮以及 具有氧桥键的三环嘧啶类衍生物的催化合成方法。反应条件比较温和，收率也令 人满意。并用单晶x 衍射方法测定了其中六个化合物的晶体结构。 2 z n ( c 1 0 4 ) 2 催化4 ( 3 h ) 喹唑啉衍生物的合成。我们使用不同的高氯酸盐催化 邻氨基苯甲酸、原甲酸三乙酯和胺等三组分反应无溶剂条件下合成4 ( 3 h ) 喹唑啉， 结果发现z n ( c 1 0 4 ) 2 催化效果最好。该方法反应条件温和、简捷，收率很高。这一 方法不仅适合于芳胺，也适合于脂肪胺作为底物，该方法作为一种4 ( 3 h ) 喹唑啉 衍生物的合成方法，是非常方便和实用的。产物通过核磁、质谱、红外、单晶x 衍射等手段进行了表征。 3 z n ( 0 a c ) 2 催化微波法合成噻吩并【2 ，3 - d 】嘧啶4 ( 3 h ) 酮衍生物。我们进一步 开发了z n ( o a c ) 2 催化微波辐射2 氨基3 乙酯噻吩、原甲酸三乙酯、芳胺三组分反 应高收率地构建噻吩并【2 ，3 一d 】嘧啶- 4 ( 3 h ) 一酮衍生物的方法。同时我们用p 一二酮、 二硫化碳、甲基卤代物等一锅法合成了6 个噻吩并 2 ，3 - b 】噻吩类衍生物，本章2 个产物结构通过单晶x 衍射手段进行了表征。 关键词：3 ，4 一二氢嘧啶- 2 一( 1 h ) 酮；4 ( 3 h ) 一喹唑啉；噻吩并【2 ，3 d 嘧啶- 4 ( 3 h ) - 酮；噻吩 并 2 ，3 - b 噻吩；b i g i n e l l i ；无溶剂；一锅煮反应；微波辐射；晶体结构。 c o l l e g eo fc h e m i s 时a n dc h e m i c 8 le n g i n e e r i n g ，y a n g 出o uu n i v e r s i 以g z h o u ，c h i n a t h e s i sf o rm a s t e rd e g r e e t h er e s e a r c ho nt h es y n t h e s i so fp y r i m i d i n ea n d t h i o p h e n ed e r i v a t i v e s a u t h o r ：z h e nl i s u p e i s o r ：x i a o b ij i n g d a t e ：m 纵2 0 0 9 a b s t r a c t p ”i i i l i d i n ea i l dt h i o p h e n eh e t e r o c y c l i cd e r i v a t i v e sw i d e s p r e a de x i s t e di nn a n l r e 硒 b i o l o g y a n dn a t u r a l p r o d u c t s f o rt l l e i r s i 班f i c a n tt l l e r 印e u t i cp r o p e r t i e s ， p h a n l l a c o l o g i c a la n db i o l o g i c a ia c t i v i t i e s ，c o n t i n u er e s e a r c hf o rd e v e l o p i n gn e w ，f a c i l e 眦dc o n v e n i e mp r o c e d u r et os y n t h e s i z ep 州m i d 妇锄dt h j o p h e n ed 嘶v a t i v e sh a sn e v e r d i s c o l l l l e c t e dd u r i n gm e s ed e c a d e s i l lt h i sm e s i s 、张i l l i t i a t e dt h es y n m e t i cs t u d yo f 3 ，4 一d i h y d r o p y m l i d i n e 一2 一( 1 h ) - o n e s ，4 ( 3 h ) 一q u i n a z 0 1 i n o n e s ，t h j e n o 【2 ，3 一d 】p 妒m i d i n 一4 ( 3 h ) 一o n e ，越e n o 【2 ，3 b t h j o p k n e s as e r i e so fs i 鲥a n tr e s u l t sa i l dd e v e l o p m e n t s h a v e b e e na c b i v e d 粕dm em a i ni n t e r e s t i r 培r e s u l t sa f ea sf 0 1 l o w s ： i 0 p t 主m i z a t i o nr e s e a r c ho fb i g i n e i l ir e a c t i o n w eh a v ed i s c l o s e do n e - p o tc a t a j 如c s y n t h e s i s o f3 ，4 一d i h y d r o p ) ，r i m i d i n e 一2 一( 1 h ) - o n e sa 1 1 d o x y g e n 一研d g e dp ”i m i d i n e t r i c y c l i cd e r i v a t i v e s ，w h i c hp f o c e e d si l lg o o dy i e l du n d e rm i l dc o n d i t i o n s 1 ks i n g l e c r y s t a ls t 门虬t u r e so fs i xp r o d u c t s r e r ed e t e n n i n e db yx - r a yd i 仃r a c t i o nm e t h o d 2 z n ( c 1 0 4 ) 2c a ：t a l y z e ds y n t h e s i s o f4 ( 3 h ) - q u i n a z o l i n o n e s d i f r e r e n tm e t a l p e r c h l o r a t e sw e r es c r e e n e dt oc a t a l y z et 1 1 et h r e e c o m p o n e n tr e a c t i o no f a n t l l r a n i l i ca c i d ， t r i e t h y lo n h o f 0 咖a t ea n d 锄i n e st oa 硒r d4 ( 3 h ) 一q u i n a z o l i n o n e s i ns o i v e n t 一舶e c o n d i t i o n s z n ( c 1 0 4 ) 2 髑d e m o n s t r a t e dt 0b ee m c i e n tt 0c a t a l y z et h er e a c t i o n t h e p r o c e d u r ei sm i l da n dc l e 瓯i m p r o v e dy i e l d sf o r b o t ha n i l i n e sa n d 州m a 巧锄i n e sm a k e i tau s e m la n d 舭t i v ep r o c e s sf o rt h e s y n t l l e s i so f4 ( 3 h ) 一q u i n a z o l i n o n e s t h e s t r u c t u r e sw e r e 如l l yc h a r a c ：t e r i z e db yn m r ，m a s s ，i rs p e c 仃aa i l das i n g l ec r ) ，s t a l s n l l c t u r ew a sa l s oc o n f i m e db yx - r a yd i 仃- r a c t i o ni n e m o d 3 z n ( o a c ) 2c a t a l y z e ds y n t h e s i so fs u b s t i t u _ t e dt h i e n o 【2 ，3 一d p y r i m i d i n 4 ( 3 h ) 一o n e u n d e rm i c r o w a v ei r r a d i a t i o n i l l t h j sw o r k ，w ef o u l l dz n ( 0 a c ) 2c a i lc a t a l y z et h e c y c l i z a t i o no ft h e2 一锄i n o t h i o p h e n e 一3 一c a r b o x y l a t e ，t r i e m y lo r t h o f o n n a t ea n da i l i l i n e st 0 c o n s n u c t “e n o 【2 ，3 - d 】州m i d i n 4 ( 3 h ) 一o n e su i l d e rm i c r o w a v ei n - a d i a t i o ni ng o o dy i e l d m o r e o v e r s i xn 0 v e ln l i e n o 【2 ，3 - b 】m i o p h e n ed e r i v a t i v e s 、e r es y n m e s i z e dv i ao n e p o t p r o c e d u r eu s i n gp d i c a r b o n y lc o m p o u n d s ，c a r b o nd i s u l f i d ea i l dh a l o m e m y ld e r i v a t i v e s t w o p r o d u c t so f t h i sc h a p t e r 御ed e t e h n i n e db yx - r a yd m a c t i o nr n e t h o d k q w o r d s ：3 ，4 一d i h y d r o p y r i m i d i n e 一2 一( 1 h ) 一o n e s ；4 ( 3 h ) 一q u i n a z o l i n o n e s ；m i e n o 【2 ，3 一d 】 p y r i m i d i n 一4 ( 3 h ) - o n e ；t 王l i e n o 【2 ，3 b 】m i o p h e n e s ；b i g i n e l l i ；s o l v e m 疳e e ；o n e - p o tr e a c t i o n ； m i c r 0 、v a v ei r r a d i a t i o n ；c r y s t a ls t r i i c t u 】汜 李振：嘧啶及噻吩类衍生物的合成研究 学位论文原创性声明和版权使用授权书 学位论文原创性声明 本人声明：所呈交的学位论文是在导师指导下独立进行研究工作所取得的研 究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含其他个人或集体已经发表 的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名： 套积 签字日期：砷年歹月弓口日 学位论文版权使用授权书 本人完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向 国家有关部门或机构送交学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅。 本人授权扬州大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。同时授权中国科学 技术信息研究所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通过网络向 社会公众提供信息服务。 学位论文作者签名： 耋才瓦 签字日期：1 蝎年j 月j 7 日 ， 导师答名1 y 侈v 导师签名! 聿v 一 签字日期p 矿乡月y 日 李振：嘧啶及噻吩类衍生物的合成研究 第一章前言 长蕊邺夺 维生素是调节生物体新陈代谢及正常生理活动必须的营养物质，嘧啶核也存 在于某些维生素结构中( s c h e m e2 ) 。 9 ho h9 h h 2 早一昌一c h 。c h 。c h 2 0 h 篡取搿 v i t a m i nb 2 ( s c h e m e2 ) 此外，很多药物分子都是通过嘧啶化合物衍生丽来，例如在人类历史上曾发 挥重要作用的抗菌药磺胺嘧啶( s u l f a d i a z i n e ) 。某些具有嘧啶核的化合物还具有很 强的抗癌活性，例如著名的在临床上主要用于治疗中、晚期肺小细胞性肺癌的药物 吉西他滨( g e m c i t a b i n e ) ( s c h e m e3 ) 。 2 一 扬州大学硕十毕业论文 5 ，、b m 白队p m h o o hf ( s d ) 磺胺嘧啶 g e m c 舱b i n e ( s c h e m e3 ) 嘧啶化合物由于其结构特性、生理活性、反应活性及其他优良的特性，几十 年来嘧啶衍生物的合成及应用研究从未间断，至今仍十分的活跃。 “b 硒n e l l i 反应”是合成嘧啶衍生物的最著名的、历史最悠久的反应方法之 一，由于其产物分子在药理学方面的重要应用，近年来一直是杂坏化学中的一个研 究热点。 1 1b i g i n e l l i 反应介绍 1 8 9 3 年，意大利化学家p i e n db i g i n e l l i 首次报道了乙酰乙酸乙酯( 1 ) 、苯甲醛 ( 2 ) 和尿素( 3 ) 在酸催化作用下的环缩合反应( s c h e m e4 ) 1 1 。将此三组分混合物 在浓盐酸催化下于乙醇中加热回流1 8h ，冷却反应混合物，经鉴定产物为3 ，4 - 二氢 嘧啶2 ( 1 h ) 酮( 4 ) 【2 1 ( 具有这一杂环骨架的分子又被称作d h p m ) ，这种新型的 “一锅煮”反应被人们称为“b i g i n e l l i 反应”，或“b i 西n e l l i 二氢嘧啶合成反 应”。 + 9 凡竺 + i + h 2 n 7 、n h 2 一 。冷h r e f i u x i n g 23 ( s c h e m e4 ) 4 。父 。o m 艮 李振：嘧睫及噻吩类衍生物的合成研究 在此之后，除了1 9 3 3 年k a nf u l k c r s 的系列报道外p 】，b i g i n d l i 反应在二十世 纪早期一直受到忽视。这个新的杂环反应在合成方面的巨大潜力一直未被发掘。 直到1 9 7 0 和1 9 8 0 年代，人们的兴趣才有所增长，不同官能团化的二氢嘧啶及其衍 生物大量被报道。如今，具有这一杂环骨架的二氢嘧啶酮衍生物被称为d 邶m 分 子。 近年来研究发现，一些二氢嘧啶酮类化合物具有重要的药理活性，如用作钙 离子通道拮抗剂【4 j 、降压剂嘲和ol 。拮抗剂嗍等。研究还发现，某些d h p m 分 子可以作为r h o “n a e 9 5 蛋白受体，用来研制抗癌药物的先导化合物，其靶向作 用主要依靠位于5 位的酰胺键( s c h e i r l e 5 ) n 研。 ( s 自o n _ 6 ) 4 一 扬州火学硕十毕业论文 其中b a t z e l l a d i n eb ( s c h e m e7 ) 是首次报道能够抑制h i vg p 1 2 0 与c d 4 细胞 结合的小分子量天然产物，并有望成为治疗爱滋病( a i d s ) 的药物【l o 】。 h 2 n n h o b a 怔e a d i n eb hh ( c h 2 ) 6 c h 3 ( s c n e m e7 ) b 磷n e l l im c r ( m u l t i - c o m p o n e n tr e a c t i o n ) 作为最著名的多组分反应之一，引 起了人们的极大重视，并成功满足了现代有机化学的需要和期望，因此，越来越多 的化学家投入到这一反应的研究之中，并不断完善衍生，使这一古老的杂环反应 不断散发出新的活力。 1 2 反应机理研究【u d 5 】 b 蜮n e l l i 反应的反应机理在过去几十年一直存在分歧。f o l k e r s 和j o i l l l s o n 早 期的研究工作表明苯甲醛( 2 ) 和尿素( 3 ) 的初级双分子缩合产物双酰脲( 9 ) 是 此反应中的关键中间体【3 1 。1 9 7 3 年，s w e e t 和f i s s e h s 提出了不同的反应路线，他 们认为苯甲醛( 2 ) 和乙酰乙酸乙酯( 1 ) 在酸催化下首先发生羟醛缩合反应生成碳 箱离子( 7 ) ，该步反应是反应速率控制步骤( 2 _ 7 _ 8 ) 【1 6 】。1 9 9 7 年，借助1 h 1 3 c n m r 谱和捕获试验，人们对反应机理再次进行了研究。试验结果表明，关键步骤 是在酸催化下，由醛( 2 ) 和尿素( 3 ) 生成n 酰基亚胺筠离子中间体( 6 ) 【1 7 】 ( s c h e m e8 ) 。乙酰乙酸乙酯( 1 ) 的烯醇异构体再与n 酰基亚胺鲶离子中间体( 6 ) 发生反应生成具有开链结构的酰脲( 8 ) ，随后合环生成六氢嘧啶( 1 1 ) 。在酸催化 下，化合物( 1 1 ) 脱水生成最终产物d h p m ( 4 ) 。因此此反应机理可归类于q 酰 氨基烷基取代反应或0 【脲基烷基取代反应【1 8 】。“碳筠离子机理，( 2 _ 7 8 ) 【1 6 1 不 是主要的反应途径，但有时也可以检测到微量的副产物烯酮( 1 0 ) 。 李振：嘧啶及噻吩类衍生物的合成研究 p h 岔 2 3 宜 h 2 n n h 2 ：o 岛；日文 op h 1 0 - i3 h 蔓 h + p h i h o n h l h 2 n 、o 5 op h n h i o ， h 2 n h 日貅了 h o ，h 。o m 香h h 2 n 儿 6 ： i - 3 113 i ： op h 4 ( s c h e m e8 ) 反应方程式中，单取代的( 硫) 脲参与反应生成了n 1 烷基化的d h p m ，但是 在此条件下，n ，n 二取代的脲不参与反应【1 1 】。尽管高反应活性的n 酰基亚胺锚 离子( 6 ) 不能分离出来，但是通过使用大的基团1 9 】或强吸电子的乙酰乙酸乙酯2 0 】 对中间体( 1 2 ) 和( 1 3 ) 的分离进一步证明了上述反应机理( s c h e m e9 ) 。六氢嘧啶 ( 1 3 ) 的相对立体化学结构已经通过x 射线衍射进行了确证【2 l 】。人们已经使用三氟 l ，3 二羰基化合物或p 酮酯作为反应底物，利用b i 西n e l l i 反应合成了一系列与化合 物( 1 3 ) 相似的六氢嘧啶【2 2 ，2 3 1 。对b i g i n e l l i 多组分反应机理的解释和证明引起了人 们对提高此反应反应效率的极大兴趣。试验证实，由于脲中氧原子的配位作用， l e w i s 酸可以使n 酰基亚胺翁离子( 6 ) 稳定存在【1 9 】。在有些情况下，能够使烯醇 异构体稳定存在的适宜l e 淅s 酸也可以与l ，3 二羰基化合物( 1 ) 形成螯合物【1 9 】。 h 弋m 卧l z 9 ， 2 z h h 8i 旷 p 7 - i：o h 6 一 扬州人学硕十毕业论文 e op h 1 2 op h e l o 儿尽n h o 吣少n 弋 f 3 c h 1 3 【s c h e m e9 ) 1 3 反应条件及反应底物 1 3 1 反应条件 经典的的b 滔n e l l i 反应是在浓盐酸的催化下于乙醇中加热回流【1 1 。该反应操 作简便，“一锅煮”即可得到最终产物，但主要缺点是反应时间长，产率低 ( 2 0 5 0 ) 。为了提高该反应的产率、缩短反应时间，人们做了大量的研究工作。 主要从以下几个方面进行了研究，并且取得了很好的成果。 1 3 1 1 催化合成 1 3 1 1 1 溶剂条件下合成 传统的b i g i n e l l i 缩合反应是在溶剂如乙醇或甲醇中进行的，但近期也已成功 使用了一些非质子溶剂如四氢呋喃【1 9 - 2 0 ，2 4 。2 5 1 、二噫烷2 6 】或乙腈【2 7 。1 1 ，此外也有 人使用乙酸【3 2 。3 4 1 或水【3 5 1 作为溶剂。催化剂方面，b 滔n e l l i 缩合反应可以使用质子 酸，例如盐酸或硫酸。但目前使用的多为l e w i s 酸，且种类繁多，例如b f 。o e t 【1 9 1 、 l i b r f 2 舛、n h 4 c i f 3 6 1 、n i c l 2 、f e c l 3 f 3 7 】、c u c l 2 【3 8 1 、c e c l 3 【3 5 1 、m n ( o a c ) 3 【3 9 1 、 z 疋1 4 【4 0 1 、i n c l 3 4 1 1 、i n b r 3 【4 2 1 、z 帕c 1 2 【4 3 】、z n l 2 【4 4 1 、c d c l 2 【4 5 1 、s b c l 3 【4 6 1 、 b i c l 3 【2 7 1 、z n ( o t f ) 2 【4 7 1 、c u ( 0 1 命2 【2 引、a l ( h s 0 4 ) 3 【4 8 1 、b i o n 0 3 【4 9 】以及一些 稀土三氟磺酸盐l n ( o t d 3 ( l n = y b ，s m ，l a ) 【5 0 - 5 2 1 等。也可以使用固体酸催化剂， 例如黏土【5 3 】、沸石f 5 4 1 、离子交换材料如a m b e r l y s t 【3 2 1 或杂多酸如a 印p w l 2 0 4 0 【5 5 1 。 另有文献报道的反应介质包括氨基磺酣5 6 1 、酒石酸【1 1 1 、t m s c l 【3 l 】、t m s o t f 【5 7 1 、 苯硼酸【5 8 】和碘【3 】等。其中l e 晰s 酸催化的机理多解释为金属对n 酰基亚胺翁离 子( 6 ) 有很好的配位作用以及利于乙酰乙酸乙酯的烯醇互变【3 2 5 5 1 ( s c h e m e1 0 ) 。 t m s c l 【3 l 】、t m s o t f 【5 7 1 ( s c h e m e1 1 ) 的催化机理同样也是先形成n 酰基亚胺翰离 子关键中间体。 李振：嘧啶及噻吩类衍生物的合成研究 娶弘 h 7 心n h ：n 弋 6 m o o r 卜沙r 2 ( s c h e m e1 0 ) 9 t m s c l o h 2 n 八n h 2 + 。r 蔫h 2 n 八n h t m s t m s o t f = = = - + o r 代儿n h t m s h 7 一 ( s c h e m e1 1 j 1 3 1 1 2 无溶剂合成 无溶剂( s o l v e n t 行e e ) 反应作为现代有机合成的一个新的趋势，越来越被化学 工作者所采用，同样使用各种l e 嘶s 酸5 9 也1 催化，在无溶剂加热条件下b i g i n e l l i 反应同样可以进行。 1 3 1 2 绿色合成法 1 3 1 1 1 微波促进合成 微波促进有机化学反应始于1 9 8 6 年嘲。由于微波促进反应可在溶液中或固 体状态下进行，反应在几分钟内即可完成，并且对环境没有污染，因此近年来微 波促进有机合成反应己成为有机化学的研究热点之一。2 0 0 2 年，浙江大学王彦广 课题组用聚乙二醇支载的乙酰乙酸乙酯与尿素和醛在微波促进条件下进行 b 磷n e l l i 反应【6 4 1 ，高产率高纯度地得到了d h p m 分子( s c h e m e1 2 ) 。 oo 从o 圉 o u + h 2 n 八n h 2 h h + c h 3 c n ，r e 啊u x i n g ，18 h o rm w4 0 0 w 1 5 - 2 5m i n ，i v e n t - f 陀e 1 nn a o h ，m e o h r t o v e m i g h t ( s c h e m e1 2 ) 扬州人学硕士毕业论文 g u p t a 【6 5 】等报道了于乙醇中在微波促进下可顺利完成b 晒n e l l i 反应( 产率 5 0 9 9 ) 。s t e 】抽i 脚】等研究了在固态下微波照射的b i g i n e l l i 反应。与此同时 k a p p e 【67 】发现用p p e 催化，微波照射亦可高产率的得到了d h p m 衍生物( 产率 6 1 9 5 ) 。近几年来，还有大量的在微波促进下的合成方法的文献报道【3 2 ，5 3 ，6 8 。7 2 】。 1 3 1 1 2 离子液应用于合成 近十几年来，离子液体( i o n i cl i q u i d ，简称i l ) 作为清洁溶剂和新的催化体系， 正在受到各国化学家的广泛接受和关注。兰州化学物理研究所邓家全小组利用室 温离子液体作催化剂，芳香醛、尿素和乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮三组分缩合制备 了d h p m 衍生物【7 3 】，反应条件温和，反应时间短，且不需另加有机溶剂，对环境 友好。他们小组同时考察了不同的离子液体在室温下的催化性能，发现1 丁基3 甲基咪唑六氟磷酸盐( b m i m p f 6 ) 较1 丁基3 甲基咪唑四氟硼酸盐( b m i m b f 4 ) 的 催化效果好。 1 3 1 1 3 研磨合成法 2 0 0 4 年，b o s e 等【7 4 】发现研磨芳醛、乙酰乙酸乙酯、尿素以及对甲苯磺酸 ( t s o h ) 的混合物也能够得到目标产物，该合成方法步骤简单且快速( s c h e m e1 3 ) 。 r o oox h + m 阳+ 州八器r 2 x = o s h ( s c h e m e1 3 ) 1 3 1 1 4 固相合成法 第一个b 硒n e l l i 反应的固相合成反应是1 9 9 5 年由w i p f 报道的【2 4 1 。他们将丫 氨基丁酸衍生的尿素支载于w a n g 树脂上，在5 5 。c 下，用t h f 作溶剂，聚合物附 着的尿素与过量的b 酮酸酯和芳香醛在催化量的h c i 存在的条件下能产生稳定的 d h p m 。然后，用5 0 的三氟乙酸( t f a ) 使产物从树脂上脱离下来，即可高产率 高纯度地制得d h p m 产物( s c h e m e1 4 ) 。 李振：嘧啶及噻吩类衍生物的合成研究 ( s c h e m e1 4 l 随后，s t u d e r 等人将n - 取代脲衍生物支载于古硅氟碳载体 c l l o f 2 】c h 2 c h 2 ) 3 s 订 上再进行b i g i n e l l i 反应，高产率的得到了目标产物( s c h e m e l 5 ) 。 。上凡。，叉。 1 ，h c it h f m t f5 0 c 叫且n o 9 “”删”“ r o b i n 毗将b 酮酸酯支载于聚合物载体上与醛进行i 【n v e n a g e l 缩合，然后与 异硫脲发生缩合得到了d h p m 衍生物【7 q ( s c h e 坨1 6 ) 。 叹。足艄。叹乒 m 人m 厶o h b rn h h 2 n 儿s ，8 殴姆f 。旦一簿扩 2 0 0 2 年，k a p p e 【7 7 l 等又利用固相合成技术，将4 一氯乙酰乙酸乙酯支载于树脂 载体上再与醛和尿反应，成功的实现了b i 豳e i l i 反应( s c h 盱n e1 7 ) ，该文报道了采 & b l 量而等 。 是( +。 太 4 戳黜氐& 打队 即毗舡胁 l o 。_ 一 扬州人学硕士毕业论文 一盱扳太 。尽1 1 3 1 1 5 其他方法催化合成 此外，提供反应能量的方法还包括超声【7 冽、i r 辐射i 踟以及光化学方法【9 1 1 。 值得注意的是，尽管据报道有很多催化剂和介质可以促进b i g i n e l l i 缩合反应，但 是也有报道指出，在没有催化剂存在的情况下，只要提供足够的反应温度，反应 进行段时间后也可以得到产物分子【8 2 1 。 1 3 2 反应底物 b i g i n e l l i 缩合反应中的三种组分均可以进行衍生，进而产生大量的各种类型的 d h p m 分子。除了各种芳醛、芳杂醛之外脂肪醛也可以作为b 诤n e l l i 反应的底物， 但是产率较前两者低，而在芳醛、芳杂醛中，一般而言，供电子取代的较吸电子 取代的产率要高。 由糖衍生的醛也可以参与反应，生成c 4 位含有类糖结构的核苷类似物，已有 报道某些产物具有良好的抗癌活性8 3 8 6 1 ( s c h e m e1 鳓。 o h o h h h m e 人甲 h 爿 h h o ( s c h e m e1 8 ) 李振：嘧啶及噻吩类衍生物的合成研究 d o n d o n i 等还在b 珥n e l l i 反应中使用g 锄e r 醛高产率地合成了4 嗯哗烷基 二氢嘧啶( 1 4 ) 。由于二氢嘧啶环c 4 位立体中心的形成，产物为混合物，两种非对 应异构比例为5 ：1 ( s c h e m e1 9 ) 。在标准条件下除去丙酮化物保护基团，即可将 化合物( 1 4 ) 转化为n b o c 氨基醇( 1 5 ) 。 p r 0 2 c 、n h 2 y b ( o t f ) 3 l + i m e ，乓、oh 2 n 7 7 。0 t h f ( 4 r ) - 1 4 ( 主要非对应异构体) a o o h ，h 2 0 参与b 硒n e l l i 反应的p - 二酮除乙酰乙酸酯、乙酰丙酮外，其他一些具有0 【酸 性氢的羰基化合物也适用于这一反应【7 7 ，8 8 母2 1 ( s c h e m e2 0 ) 。 o n h p h o o 嚣ke t o 一、 o m em 氏 oo h 0 p h h n 、 m e b oo 少j m e f e ( s c h e m e2 0 ) 反应物之一的脲也可以衍生，例如单取代的脲，取代硫脲或胍同样遵循反应原则 ( s c h e m e2 1 ) 。 h y 匙h 坌匙 en h 2 n h 2 、乏m 卯h h n 发三 ( s c h e m e2 1 ) n h 2 h n 从n h 2 o m e 扬州人学硕十毕业论文 1 4 新型b i g i n e i l i 反应研究进展 1 4 1a 似a l 改进 对丁b 硒n e l l i 反应最早的改进始于“a t w a l 改进【9 3 母5 】( 原理同s c h e m e1 6 ) 。 在此反应中，首先通过烯酮与被保护的脲或硫脲衍生物发生缩合反应。产物l ，4 二氢嘧啶在h c l 或t f a 作用下脱保护得到预期的d h p m 。 1 4 2s h u t a l e v 法 s h u t a l e v 等【蚓于1 9 9 8 年报道了另一个合成d h p m 的新方法( s c h e m e2 2 ) 。基 于0 【甲苯磺酰基取代的脲或硫脲( 1 6 ) 与烯醇化的乙酰乙酸酯或p 二酮发生缩合， 产物六氢嘧啶( 1 7 ) 脱去一分子水可直接转化得目标产物，这一方法尤其适用于脂 肪醛作为底物的b i g i n e l l i 反应，产率极高。 州匙半t & 叁 1 6 ( s c h e m e2 2 ) 旦溆 艮 l ii - r 、n 。x 1 7 x = o s 1 4 3 苯并三氮唑法 也有人报道使用苯并三氮唑作为助剂合成d h p m 的方法【9 7 1 ( s c h e m e2 3 ) 。在苯 并三氮唑存在下，醛和脲首先缩合生成缩醛胺( 1 8 ) ，然后生成关键的n 一酰基亚胺 翰离子中间体( 1 9 ) 。在具有a 酸性氢的羰基化合物存在下，将缩醛胺在l e w i s 酸 ( z n b r 2 ) 的l ，2 二氯乙烷溶液中回流，也可高产率的得到产物。 甲h 2r 4 c h o 。苯并三氮唑 h 甲冬x i 万一 r 咕式h 堡沁州，h h 望飞 ( s c h e m e2 3 ) r 4 n f h 上、 h n 冬x i r 1 9 e r 6 c h 2 c 1 2 x = o s h 泌 洲芯 一砖h 已 酽 李振：嘧啶及噻吩类衍生物的合成研究 1 4 4k i s h ij 法 k i s h i 等【9 8 搠1 报道了一种与以上各反应完全不同的合成二氢嘧啶衍生物的方 法( s c h e m e2 4 ) 。该方法选用烯胺、乙醛和异氰酸作为反应底物，在室温下发生 缩合反应，得到双环二氢嘧啶衍生物( 2 1 ) 。该方法稍加改进后，可应用于立体选 m 0 釜h 一降h l m 护釜h 一、h 2 j i s c h e m e 鹬) 1 4 5b 晒n e l l i 型【4 + 2 1 环加成反应 因注意到在b i n g i e l l i 反应的过程中有n - 酰基亚胺铃离子中间体( 6 ) 的生成 ( s h c e m e2 5 ) ，潘远江课题组【1 0 2 1 0 3 】分别用烯烃、炔烃与醛、，脲在三甲基氯硅烷 ( t m s c l ) 催化下发生【4 + 2 】环加成反应得到一系列新的二嗪类化合物。 r 1 o r 1 八h + x h 2 n 义n x = o s r 2 飞 t m s c i r e n u x d m f c h 3 c n l p n ii l r 2 入x 入n h 2 h 号1 尺岳s + 葛1 + h 2 n 爻n h ：器r ，g n h 2 x ：。；s 1 4 _ 一 扬州人学硕十毕业论文 1 4 6 稠环嘧啶类化合物的合成 我们知道，同样的反应底物，由于投料比例不同，可能得到完全不同的产物， 当选用某些坏酮作为底物时，室温下就可以较高选择性的得到各种稠环嘧啶类化 合物( 1 叫( s h c e m e2 6 ) 。 r ( s h c e m e 拍) 当选用苯乙酮作为底物时，使用不同的催化剂又可以分别得到各种稠环嘧啶 类化合物【1 0 4 ，1 0 5 1 ( s h c e m e2 7 ) 。 x u h n 八n h r 1 ( s c h e m e2 7 ) r ， 李振：嘧啶及噻吩类衍生物的合成研究 1 4 7 螺环嘧啶合成 1 5 有趣的是，某些结构的环酮参与的b 谤n e l l i 反应可以意外的得到螺环结构的产 物，而得不到经典的d h p m 结构【1 0 6 - 1 0 9 1 ( s h c e m e2 8 ) 。 q l 广o x y x + 酽 o u h 2 n 八n h 2 p h c h o h c i e t o h m v v - - - - - - - - - - - - - s o i v e n t - f i e e t m s c i o o r t o ( s h m e2 8 ) 1 4 8b i g i n e l l i - u g i 四组分串联反应 o h h + o x = o ，y = e h 2 x = n h o rn m e y = c o n = 0 1 k a p p e 【1 1 0 1 发展了b i g i n e l l “j g i 四组分串联反应，使b i g i n e l l i 反应产物得到了衍生 ( s c h e m e2 9 ) 。 b n 0 0r 1 qr r ：+ 、埔洲2 n c c 0 0 h m e o h r e f i u x 。1 d a y ( s c h e m e2 9 ) b n o o 扬州入学硕十毕业论文 1 4 9b 晒n e l l i 反应应用于天然产物的合成 前面已经提到，b i g i n e l l i 反应在某些海洋生物碱的全合成研究中发挥着重要作 用。在2 0 0 0 年的一篇由m u r p h y 研究小组发表的综述中，对这些生物碱的生物性 质和药理活性进行了全面的总结1 1 。s n i d e r 小组首先利用“a 觚a l 改进”的 b i g i n e l l i 反应，成功的合成了p t i l o h l y c a l i na 的模型化合物z 1 ( s c h e m e3 0 ) 。1 9 9 8 年该小组又用同样的方法经过9 步反应实现了b a t z e l l a d i n ee 的全合成1 1 1 引。 h ! 一s m d ) ，( c 7 h 1 5 c i i l i i l 、， - i 7 t 5 m c j ：h m c h l ， a ) 脚商d i 位幔a 2 0c 。2d 6 11 0 ： 协：c q 雕伊珊蔓h 舛瓣她由成q 砾口s o c 2h 。 c n 砖重q k 泓) h 哟c ， d ( s c h e m e3 0 ) o v e n n a n 与其同事发展了“限制性b i 酉n e l i i 缩合【1 1 4 1 2 3 1 ，并用于某些海洋 生物碱的合成。例如，取代的脲通过分子内的b i g i n e l i i 反应可以合成预期的六氢 毗咯并【1 ，2 c 】嘧啶骨架。更重要的是，根据反应条件的不同，可以分别得到顺式 和反式立体异构体，选择性很高( s c h e m e3 1 ) 。 融+ h 删 r 2 - 屯 峭、 x 。0 吖n s 0 2 a r a 吖8 - ：m o r p h d i n i u ma c 融戤o c f 3 c h 归h 6 0 4 8 h 8 ：p p e c h 茹1 2 2 3 4 8 h ( 辩h e m e3 1 ) r 誉举 李振：嘧啶及噻吩类衍生物的合成研究 为了构建具有抗h i v 活性的生物碱b a t e z l l d a i n eb 的三环部分，o v e m a n 等还 以2 - 壬酮为原料经9 步反应得到一个胍类衍生物，该衍生物在吗啡啉条件下与乙 酰乙酸甲酯发生b i g i n e l l i 缩合反应【1 矧，得到胍类生物碱( s e h e m e3 2 ) 。 百白 5 等o 3 2 m e 0 2 c m a ( c h 2 ) e 会嚣逻黜? 磐嚣觜 ( c h 2 ) e m e j ，i i ( s c h e m e3 2 ) 1 5 不对称b 球n e l l i 反应 b 磷n e l l i 反应的产物d h p m 是个不对称分子，已有证明c 4 立体中心的绝对构 型能够影响化合物的活性【1 2 1 。例如，在钙离子通道阻滞剂s q3 2 9 2 6 中，只有( r ) 对映异构体具有预期的抗高血压效应【1 2 5 1 。而对于ql 犷选择性的肾上腺素能变体拮 抗剂l 7 7 1 6 8 8 来说，( s ) 对映体的活性远远高于( r ) 对映体【1 2 6 1 。最近在对有丝分 裂驱动蛋白风5 抑制剂m o n a s 仃o l 的研究1 2 7 。1 2 8 1 试验中表明，( s ) 对映体对于e 9 5 的活性具有更强的抑制作用【1 2 9 。1 3 0 】。乙型肝炎b 病毒复制的非核酸抑制剂b a y 4 1 4 1 0 9 也有同样的现象，( s ) 对映体比( r ) 对映体的活性更强【1 3 1 1 ( s c h e m e3 3 ) 。 因此，研究获得光学纯的d h p m 分子的方法是非常有意义的，也是在该领域进一 步进行药物研究的先决条件。 抗 峨嫩铸一 占m eh ( r s q3 2 9 2 6( s ) - l 7 7 16 弱 9 洲电c e 雄m 獬f ( s c h e m e3 3 ) 1 9 9 1 年，a t w a i 等1 2 5 1 首先报道了对应异构体抗高血压药物( r ) s q3 2 9 2 6 的制 备方法，第一步是1 ，4 一二氢嘧啶中间体( 2