（有机化学专业论文）绿色介质中氨基酸催化直接aldol反应研究.pdf

绿色介质中氨基酸催化直接 砧d o l 反应研究 摘要 本沦文分两个部分，分别对水相赖氨酸催化赢梭a l d o l 反应及t x 1 0 0 中脯 氨酸催化不对称直接a l d o l 反应进行了详细研究。 本文第一部分对绿色介质水中赖氨酸催化直接a l d 0 1 反应进行了详细 研究，结果表明：水是赖氨酸催化a l d o 】反应的优良的溶剂；在水中添加2 0 m o l 阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠( s d s ) ，以3 0 m o l 的赖氨酸为催化剂， 能有效地催化缺电子芳香醛( 硝基苯甲醛) 与酮的直接a l d o l 反应，高产率得到 拥应的a l d o l 产物。与水相脯氨酸催化反应相比，赖氨酸催化活性高、反应速 度快、产物收率高：反应足在胶束中进行的，反应机理推测为通过形成皿胺中 间体的类似a l d o l a s e 酶催化的机理。 本文第二部分对t x 1 0 0 中脯氨酸催化醛酮问不对称直接a l d o l 反应进行了 详细研究。结果表i ! j ：| ：脂环酬与缺电予芳香醛反应高产物收率( 9 9 ) 、高非对 映体选择性( i 9 9 ) 及高对映体选择性( 9 1 e e ) 地得到相应的a l d 0 1 产物，但 南电子芳香醛不利r 反应的进行，仅得中等程度的a l d o l 产物；直链脂肪酮与缺 电予芳香醛反应虽然给出高产物收率，但产物的对映体选择性差。与其它溶荆相 比，腑氨酸在t x - 1 0 0 中催化浚类反应的催化活性更高、底物适用范围更宽。对 于有机小分子催化a l d o l 反应，t x 1 0 0 是一种良好的绿色溶剂。 关键词：绿色介质氨基酸赖氨酸脯氨酸- j x 1 0 0 s t u d i e do nd i r e c ta l d o lr e a c t i o n s c a t a l y z e db y a m i n oa c i di ng r e e n s 0 1 v e n t s a b s t r a c t t h et h e s i sh a sf o c u s e do nt h es t u d yo nd i r e c ta l d o lr e a c t i o nb e t w e e n a l d e h y d e sa n dk e t o n e sc a t a l y z e db ya m i n o a c i di ng r e e ns o l v e n t s i nd a r ti ，t h ed i r e c ca l d o lr e a c c i o n sc a t a l y z e db yl y s i n ei na q u e o u s w e r es t u d i e di nd e t a i l - t h er e s u 】t si n d i c a t e df h a lw a t e rw a sa ne 廿e c t i v e g r e e ns o l v e n tf o rd i r e c ta l d o lr e a c t i o nc a t a l y z e db yl y s i n e g o o dy i e l d s w e r eo b t a i n e dw h e ne l e c t r o n d e f i c i e n ta r o m a t i ca l d e h y d e sr e a c t e dw i t h k e c o n e sc a t a l v z e db y3 0 m o l l y s i n ei nw a t e r ，a d d e d2 0 m o l a n i o n i c s u r f a c t a n t ，s o d i u md o d e c y ls u l f a t e ( s d s ) t h eh i g h e ry i e l d sa n dt h e s h o r t e rr e a c t i o nc i m ei nl y s i n ec a t a l y z i n gr e a c t i o n sw e r et h a nt h o s eo ft h e c o r r e s p o n d i n gr e a c t i o n si np r o l i n ec a t a j y z i n g ，i m p l y i n gt h a t1 y s i n eh a da g r e a t e rc a t a l y t i cr e a c t i v i t y i nw a t e rc o m p a r e dt op r o l i n e t h er e a c t i o n m a vd r o c e o di nm i c e l l ew i t ha ne n a m i n em e c h a n i s mt h a ti ss i m i l a rt ot h e a l d o l a s ec a t a l y s i s i np a r ti i ，t h ea s y m m e t r i cd i r e c ta l d o lr e a c t i o n sc a t a l y z e db yp r 0 1 i n e i nt h eg r e e nm e d i a 一一t x 1 0 0w e r es t u d i e di nd e t a i l t h ef e s u h s i n d i c a t e dt h a th i g hc h e m i c a ly i e l d ( 9 5 ) ，h i g hd i a s t e r e o s e l e c t i v i t y ( 1 9 9 ) a n dg o o de n a n t i o s e i e c t i v i c y( 9 2 e e )w e r eo b t a i n e dw h e na l i c y c l i c k e t o n e sr e a c t e dw i t he l e c t r o n - d e f i c i e n ta r o m a t i ca l d e h y d e sc a t a l y z e db y p r o l i n e ( 1 0 m 0 1 ) i nt x 1 0 0 t h ee l e c t r o n e f 矗c i e n ta f o m a t i ca l d e h y d e s s h o w e ds l u g g i s hr e a c t i o n sa n dg a v em o d e r a t ey i e l d s t h ea l i p h a t i c k e i o n e sa l s og a v eh i g hy i e l d sb u tn oe n a n t i o s e l e c t i v “y p r o l i n ec a t a l y s i s r e a c t i o n se x h i b i t h i g h e ra c t i v i l y a n db r o a d e rs u b s t r a t e si nt x 一1 0 0 c o m p a r e d t oo t h e rs 0 1 v e n t s t x 一1 0 0i sag o o dg r e e nm e d i af b rs m a l l o r g a n o - m o l e c u l a rc a t a l y s i sr e a c t i o n s k e y w o r d s ：g r e e ns o 】v e n ta m i n oa c i dl y s i n ep r o l i n et x - 1 0 0 堡鱼坌堕尘! ：坌堑堇堕堡些皇堡型! ! ! 垦生堕塑一 第一章研究背景与选题思路 1 1 绿色化学的产生和溶剂绿色化的研究进展 科学技术的突飞猛进是二十世纪乃至二十一世纪初最显著的特征。科学技 术的发展，为提高人类的生活质量发挥了至关重要的作用。其中化学与相关技 术的进步与人们的生活和经济及社会的发胜息息和关。自上个世纪三十年代以 来，各种抗生索的发明、生产和使用，解决了人类因炎症引起的致命痛苦；疫 苗对于预防传染病起了关键的作用，其它合成药物饷发明极大地提高了人类的 健康水平；农药、化肥等农用化学品的开发和利用大大提高了粮食产量，使人 类免除了饥饿的痛苦；各种聚台物、材料、电子产品的使用丰富了人类的生活。 山于化学在这些方而的进步，火大提高了人类的生活质量，上个世纪人类的平 均寿命延长了2 5 3 0 岁。 但新的化学品的发明、生产和使用在给人类带来众多益处的同时，也给人 类的生存环境造成了不可忽视的污染和危害。如：上1 址纪六、七十年代有机氯 农药大规模的使用造成了后来农药在环境中的长期残留；致冷剂一一氟墨昂 的使用，引起了奥氧层的破坏和温室效应，它们是许多自然灾害的根源。 由于环境可持续发展的要求，今天的化学研究及化学工业面临着巨大挑战， 于是，在化学研究、开发和工业领域中绿色化学应运而生。 1 l l 绿色化学与溶剂绿色化概念 1 1 1 1 绿色化学的定义 p t a n a s t a s 在g r e e n 锄e m j s t r y 中定义”“1 ：绿色化学是在化学反应和相 关过程中( 包括化学设计、制备、生产及后处理) 尽量减少有毒、有害物质的使 用，减少废物产生，减少或消灭那些对人类健康、社区安全和生态环境有害的 原料、催化荆、溶剂、试剂，“物和副产物的一门从源头上阻止污染的化学。 1 1 - 1 2 绿色化学的研究内容 绿色化学是围绕化学反应及其原料、溶荆和产品的绿色化丽开展的化学研 究。其内容简要如下： a 原料的绿色化：指采用无毒、无害及可再生原料。 h 化学反应的绿色化：指丌发“原子经济”反应，提高反应的选择性。 c 产品的绿色化：通过结构与性能的评价，筛选出无毒或低毒的产品。 d 反应介质的绿色化：指使用无毒无害可刚收利用的反应介质。 近年来各国化学家都在这网方面不断努力，以达到环境友好化学的目的。 本沦文着重j ：筇。、第明力面j ：展：l ：作，即：反应原料中催化剂及反应介 质的绿包化研究。币= j 量研究以人然氯旗酸为催化荆，水为介质的轻醛缩会反应。 1 1 1 3 溶剂绿色化及研究内容 在1 统的化二jj ：为过氍j f 遍使川人醚的订机谗：f 制。通常的溶剂包括：含 卤原子的溶剂，如：二氯甲烷、氯仿、会氯乙烯、四氯化碳，苯及其它芳香烃 等它们都被疑为致癌剂。所有这些有机溶剂都是低沸点、易挥发的物质，在 使用过程中大壁挥发到空气中，造成大气环境污染。如1 9 9 1 年，世界上2 5 种 常见有机溶剂的用量为2 6 0 0 万吨，这些溶剂所排放到大气的废物达6 8 7 0 0 万磅， l ! i 当年t r i ( t 0 x i cr e l e a s ei n v e n t o r y ) - | l 化学总排放量的2 7 。”。由此可见，反应 介质绿色化研究魁绿色化学的重要研究内容。 作为溶剂绿色化研究目前主要涉及如下几方面： i 无溶剂体系，包括：a 反应物本身为溶刑【4 】：b 原料在熔融状态下充分混合f 5 l ： c 同桐支持的反应。 2 超| | 1 ；界流体，i 三露有超临界c 0 ：流体n 有机氟相流体f8 1 。 3 离予液h 。 4 混合体系，包括：水相有机相l l o 】、氟相有机相【1 1 l 、水相s c c o 。 5 水为反应介质i l ，包括：纯水为溶剂及水介入的反应。 6 液体材料体系，包括：p e g 【1 2 1 引。 在这些绿色溶剂中，无溶剂的使用受反应物性质及反应条件的制约，超临 界流体对反应i 盐备要求商，离子液费用昂贵，而且最近被认为将是一大污染源， 混合体系从小质l 离不丌有机溶剂，闪此我们认为以水或液体商分子物质为溶 剂足绿色化学发展的新方向，冈为： m 水足乍命的堪础，大多数生物化学过程郝足在水的存在下进行的；有些液体 高分予物质足低毒、能与水完全互溶的液体材料，不会有任何的污染。 h 资源! 卜寓，廉价： 一 c 无毒。 其次，。亏其它有机溶剂棚比，水本身具有它独特的物理化学性质，对很多 反应有特殊的促进作用；无毒的液体高分予溶剂不挥发，蒸气压接近零，具有 良好的热稳定性及化学稳定性及对许多有机物有良好的溶解性或分散性。 1 1 2 水作为反应介质的优点及困难 1 1 2 1 水为溶剂的特性与作用 在过去的l 年量，人们逐渐认识到与其它有机溶剂相比，水作为反应的 介质鼹示了许多优越性，不仅有环境友好方而的因素，更重要的是：水作为溶 “刺能够人大地促进某黪反应的进行，挺高反应的选择性。1 孑有机溶剂相比，水 为反应介质的彳机反成e 要表现f 【卜- 蝗特p l ： a 疏水觳应 ”】 壁垒坌堕尘! ：堡量堡堕堡些竖壁垒! ! ! ! 星壁型! 堑 一 可离斛的极性化介物能溶于水一n 这类化合物为亲水性化龠物。与亲水化 合物相反，烃类及其它的非亲水性化合物在水中的溶解度很小，当这类有机分 子与水相混合时，在水分子的排斥作用下，非亲水性化合物的分子聚集起来， 以减少与水分子的接触面。这种现象就叫做疏水效应。在生物体内，疏水效应 起蔫非常关键饷作用，它是决定蛋白质、核酸折叠及生物膜自组装的方式。 在水中菲极性分子间相互聚集，在疏水腔内产生微环境效应一一微环境内 反应物浓度极大，疏水压很高，从而达到加速反应的效果。 b 氢键 以水为介质的反应，有些反应底物及中州过渡态能与水形成氯键，从而活 化某些键或对反应的区域选择性起控制作用。 1 1 2 2 水作为反应介质的缺陷 尽管水作为反应介质有如此多的优点，但纯水作为反应介质因存在下列缺 陷而受到限制： 1 许多试剂在水中分解，因此过去的有机反应一般避免用水作反应介质。 2 大多数有机化合物在水中的溶解性差，因此水不能成为有效的反应介质。 针对上述存在的问题，化学家围镜着以水为介质的绿色化学研究，主要做 了以下几方面工作： 1 寻找在水中稳定的试剂、催化剂。在这方面，近年来水中稳定路易斯酸三 氟甲基磺酸稀土盐催化剂的广泛应用就是一个典例； 2 将传统的有机相中的反应转入水相；或在有机相的基础上添加水，发挥水的 作用：或以水为溶剂添加少量与水互溶的极性溶剂，如：乙醇、d m s o 、d 娅、t h f 和1 ，4 一二氧六环等，以达到增溶效果； 3 在水相反应中加入乳化剂( 或表面活性剂) 。一方面可以超到增溶作用；另一 方面形成胶束或微乳，发挥它的疏水效应：此外，胶束中的疏水作用对一些水 敏感的试荆可以起保护作用，这也是当前绿色化学的一个研究热点。 1 1 3 液体有机高分子为反应介质特点 到目前为止，液体有机离分子作为反应介质的文献已有不少报道“，但一 般用的都是分子量为4 0 0 一9 0 0 的p e g 。众所周知，低分子量的p e g 有如下的一些特 点：1 ) 生理 二可相容，2 ) 价廉、易得，3 ) 无毒、粘度及介电常数与水相近。 其它的液体有机高分子物质如t x l o o ，到目前为止它仪作为一种表面活性 剂参与一些有机反应。它的亲水基团末要是山具有定数量的含氧基团( 一般为 醚幕和羟基) 构成，由于它在水溶液中不是当! 离予状态，所以它作为反应介质 稳定性高，不易受强电解质、无机盐类及酸碱存在的影响。 下a l d o i 反廊被公认为足前机化学中最熏要并f l 足最有效的碳一碳键形成 反应之一1 ，j i j “泛应用在许多复杂的天然和非天然有机化台物的合成中”， 该领域直是人们研究的热点。基于此，我们打算对在巴述的绿色溶剂( 水和 液体高分子溶剂) 中的a l d 0 1 t y p e 反应进行研究，另外，摹于目f ； 有机小分子 催化已成为当前的研究热点，因而我们准备将两者结合起来研究在绿色溶剂中 有机小分子催化a l d 0 1 t y p e 反应并霞视= _ l ；对称合成。下呵就这一领域里的研究 进展作筒练述。 1 2 有机小分子催化的不对称a l d o l 反应研究 1 2 1 不对称a l d o l 反应概述 手性是自然界的基本属性，许多具有生理活性的化合物都具有光学活性。 合成具有光学涌性的有机化合物是化学家面临的一项挑战，也是近年来最热门 的研究课题之。不剥称催化则是剥映选择性地制造光学活性化合物的有效手 段，它是个予性增值过程。近年柬，随着对不对称 1d 0 1 反应研究的不断深 入，i 幺反应的应用范围不断扩大。总的柬说，不对称a 1 d o l 反应大致分为如下 五类：( 1 ) 手性助荆诱导的不对称a l d o l 反应。( 2 ) 手性路易斯酸或碱催化的不 对称m u k a i y a m a a l d o l 反应。( 3 ) 路易斯酸粕郎斯特碱催化的不对称直接朋d o l 反应。( 4 ) 酶和抗体催化的不对称a l d o l 反应。( 5 ) 有机小分子催化的a l d o l 反应。其中前两种a l d o l 反应类型都需要较活泼的烯醇化底物，而后三种方法催 化是羰基化合物j 脚的直接反应，也叫直接a i d o l 反应。从反应的原子经济性来考 虑，探索能商效卉：接进行手性诱导并f 1 堵较好地预测结构的有机小分子催化剂 证成为项新的而日极寓挑战性的课题“” 在这一特殊的不对称研究领域中，手性金属络合物催化的不对称合成在近 3 0 年获得了巨人的发展，但与自然界的酶催化相比，它存在催化效率较低，所 使j j 的霞余属易甘敛王1 i 境污染，以及成本过高等缺点；堪管小用余属的有机小 分二f 催化反应被发现近一个世纪，且具有立体选择性的有机催化3 0 多年前也已 有报道“。，但赢到近j l 年刁引起人们的重视并获得了快速发展。究其原因主要 为：在近： ( ) 年r jr 人们把注意力集r i ，张研究金属络合物催化的不对称反应中也 厦是会属络合物催化的发展，需要设计更多的配体和催化体系，给有机小分子 催化的发展提供了机遇。有机小分傩化反应具有矮裎著的优点：如具有模拟生 物酶的催化特点，同时具有结构、性能稳定，操作简便，催化剂价廉、易得、 环境有好等。“。 有机小分。产作为一种结构简单而阻可以从自然界含量丰富的手性分子衍生 而来，近几年来箭受关注，在多种不对称催化反应咔，表现出非常好的催化性能 ”“。近几1 i 采，天j 二钉机小分予健化a 】d ( ，l 反应的义献报道电越来越多，其综 述义献出越来趟多。j 小j j 得墩多的订两类， 类足f r e 氦墒氰，另类足禽 绿色介质i 叫、分子氧基酸催化直接a j d o l 反虑研究 氮原子的非氨基酸类的手性有机小分子如，生物碱类、手性仲胺或季铵盐等。 1 2 2 非氨基酸类有机小分子催化直接朋d o l 反应概况 2 0 0 2 年d j a n d a 等报道了脯氨酸类似物n o r n i c o t i n e ( 1 a l d ) 在磷酸盐的缓 冲液中催化a l d o l 反应，但在反应体系中必需加入1 0 的d m s o 队增加溶解度。 2 0 0 4 又报道一篇对该反应的机理研究【2 4 】( 图1 1 ) 。 吣卵若“ h 1 d m a c m i l i a n 等将咪唑酮2 ( 图1 2 ) 用于催化不对称直接a l d o l 反应，得到了 商e e 值的产物f 2 5 1 o h r t o + 八r ： 1 0 - 2 0 m o l 2 ，e 1 2 0 m e 0 h 吱 少n 符： p h 图1 2 n i s h i d a 等用四己挞澳化铵( t h b a ) 作为相转移催化剂，一锅法合成了q 重氮基- b 羟基酸酯 2 6 】。后来改用手性的3 ( p t c a ) ，产物收率达8 6 ，e e 值 达7 9 ( 图1 3 ) 。 h 艿。+ 0 t b u 图1 3 g i w a r a 小组| 2 7 1 将n m a p 负载在二氧化硅上( 4 ) 用于催化醛的自身缩合， 用超临界的c 0 2 为溶荆，得到烯嗣化合物，那些对酸或碱敏感的基团不受影响 ( 阁1 4 ) 。浚反应操钟：简便，对环境友好，僻化剂可以循环使用。 丫 c ，r 雠l 9 兰孕 卧飞飞即 _ | i 8 m o 2 r 一几h n m a p s i 0 24 s u p p e r c r i i i c a l c 0 2r o e t 0 h 学s i n m a p s 0 24l n h m e 图1 4 c h i m n i 小组j j 阴氰吡咯( 5 ) 催化芳番醛、杂环醛与酮的a l d o l 反应，该反 应在水中进行，反应时州只需要5 1 5 m i n ，收率高，没有脱水产物生成。同时还 比较了哌啶、吗啉、脯氨酸、( c 6 h 1 1 ) 2 n h 等对反应的影响( 图1 5 ) ，结果发 现四氢吡咯的催化活性最高1 2 跳。 0 产等 r 2 图1 5 1 2 3 氨基酸、多肽及其衍生物催化的直接a l d o i 反应研究进展 在过去的三十年晕，科学家大量的精力宅要集中在用氨基酸配体f 或手性协 助物) j 盒属离子构成的络合物来催化刁i 对称合成反应。而将结构t 没有进行修 饰的氨基酸和肽真接用作催化剂催化有机反应的研究报道却不多见。与含盒属 的手性催化剂相比，氨接酸直接不对称催化具有以f 优，量： a 、容易获得，可以从自然界直接获取，不需要衍生化： b 、价格便宜，且两种光学纯的对映体价格相差不大： c 、分子量小： d 、反应后，易于从反应体系中分离回收而不消旋化，可以重复使用， c 、没有金属杂质影响。 dj 予上述优点，近几年来，基于氨基酸和多肽等有机小分子催化剂直接催 化4 i 对称合成研究已成为当前化学、生物化学及化学生物学研究的“一个热点。 下面就氨基酸及多肽赢接催化有机反应的研究进展作简单综述 2 9 1 。与其它氨基 酸相比，脯氨酸的应川研究报道最多。 1 2 3 i 脯氨酸直接催化有机反应的研究 躺氨酸其及衍，t 物作为小分予催化削仡历l 殳5 ：有两个高潮。六十年 r o b i n s o n 环化反施及今天的人范闭应川扩腱。 1 2 3 1 1 脯氨酸催化分子内r o b i n s o n 环化反应 八i f f ：代术j ：俞成f 炎药物7 ( 劁i 6 ) 的：6 d k ，n ：商、i kj ：需篮大艟的具 墼鱼坌堕! ：坌王堑釜墼些些：! ! 丝笪! ! ! 丝盟塑堑 一一 有光学活性的环酮8 。七一卜年代h a j o s p a r r i s h 和e d e 卜s a u e r - w i e c h e f t 1 同时 报道了f l | j 氨酸高产率( 化学产率度e e 值) 催化咿耶一啡l9 分子内环化含成双环二 撵# 。鲤。趟 o ( s ) - p r o l i n e ( 1 0m o l ) d m f r t ，5 d 黯。 r = p h ( 4 6 e e ) ；m c ( 4 2 e c ) ：n c 5 h l l ( 2 0 e e ) ；- p r ( 8 e e ) ；r - b u ( o e e ) 图1 7 1 2 3 1 2 脯氨酸催化直接分子闻a l d o l 反应 基于模拟a l d o l a s e 酶的反应，l i s t ，& 和b a r b a s i i i ，c f 等在2 0 0 0 年的j a c s 【3 3 】中首次报道了脯氨酸1 2 及其类似物1 3 、1 4 、1 5 ( 图1 8 ) 在d m s 0 中直接催 化丙酮与对硝基苯掣醛的不对称分子# l j a l d o l 反应之后他们对脯氨酸不对称催 化a l d o l 反应做了详细的研究【= 1 4 】。实验发现： 1 ) 在d m s o a c e t o n e ( 4 ：1 体积比) 中反应，使用1 2 - 1 5 为催化剂，对于芳香醛a l d o l 产率为：5 4 9 4 ( 7 0 e e ) 。 2 ) a 位带有支链的脂肪醛有更高的化学产率和对映体选择性( y i e l d s ：8 5 9 7 ， 8 4 9 9 e e ) ，而a 位不带支链的脂肪醛产率相对较低( y i e l d s2 2 3 5 ，3 6 7 3 e e ) 。 3 ) 对不同的氨基酸筛选发现：血元环状毗咯和。位的羧酸对催化反应起关键作 用。1 2 、1 3 、1 4 与腑氨酸类似，高产率得到不对称a l d o l 产物，其中化合物1 5 催化效粜最好：而其它氨基酸( 包括其它天然氨基酸，合成的结构上类似脯氨酸 的四元环、六元环状氨整酸) 和脯氨酸酯均厄催化效果。 r 攀 o u 、 2 7 c a 、 + 0 2 n ，步一c h o j 一一s l | n 卜c o o h h 1 2 d m s o ) ra c 州u n e 一、 0 h 、 ：7 伽 一0 0 ” 1 31 4 图1 8 o0 h p r o l l n e ：6 8 ( 7 6 c e ) 这一结果倍受硪视，把】| | i 鲺酸及其衍牛物等彳丁机小分子催化有机反应推到 了新一轮的研究高潮，有大量的研究结果和综述报道，如： 该倦化体系被扩展到m a n n i c h 反应( 阁1 9 ) 【= 1 5 l ，m i c h e a l 反应( 图1 1 0 ) 1 3 6 1 及其类似反应( 图1 1 1 ) 刚。此外，脯氨酸不对称催化d a 反应【3 8 l 、 b a y l i s h i l l m a n 反应m l 、氧化、还原和氮化等反应【4 们。 m a n n j c hr e a c l i o n p m p 、n + h 人c 0 2 e c j a c s ( 2 0 0 0 ) 9 3 3 6 j a c s ，( 2 0 0 2 ) ，8 2 7 j a c s ( 2 0 0 2 ) ，1 8 4 2 h k 。一霉：删一蛳 m i c h e a lr e a c l i o n t h er e a c t j o no f o r 0 图1 9 一。：望 + r 尸墨 a l d e h y d e sw j l ha z o d i c a r b o x y j a l e s ： r 、n + i n r 2 r 图1 1 0 o r g l e t ( 2 0 0 1 ) ，2 4 2 3 j a c s ( 2 0 0 2 ) ，5 6 5 6a n d6 2 5 4 悯：。 s l 怠 殳嵫u k 机 。= 娑 r r n l n h f ：盹 o i ； ra 绿色介质中小分子氯基酸催化直拔a j d o l 反麻研究 ( s ) 一p r o l i n e ( 2 0 0 m 0 1 ) 2r 人c h o _ 亩瓦f i r ( s ) 一p r o 】i n e ( ! ! ! 受垡型o h 2 ，p d c o 图1 1 1 d a v i dw c ，m a c m i l l a n 等报道了第一个醛和醛之间的不对称直接舢d o l 反 应( 图1 1 2 ) 。这个反应可以在很多种有机溶剂中得到很好的结果，e e 值高 达9 9 。 h 处”h 员r 。半h 心 贰 图1 1 2 k a r la n k e rj o r g e n s e n 等报道了第一个脯氨酸催化的醛和活化的羰基化含物 之间的不对称a l d o l 反应【4 触，产物的e e 值为7 5 9 3 ( 图1 1 3 ) 。 o o h 7 、+ r 2 c 0 2 e l r ， l p r 0 1 i n o c h 2 c 1 2 图1 1 3 o o h 。人太。日 r ， y u i i n l j 等将脯氨酸催化的反应体系扩大到醛和保护的羟基丙酮之间的反 应【4 3 】，产物具有一定的e e 值( 图1 1 4 ) 。 l _ p r o l i n e3 0m o j d m s o 只 图1 1 4 w j f d 等将脯氨酸的应用范圈推广到毗哺酮和醛的反应( 图1 1 5 ) ，得到了 收率为9 2 和e e 值为9 6 的a j d o l 产物【4 4 i 。 h o 址 r 婴m 竺 毗叭一跎一 咿m o 儿 擎 洲 一 s o = _ 3 7 b6 5 e e 6 7 e e ( r ) 一3 7 c7 3 e e7 6 c e 图1 2 8 b e r k e s s e l 等小组通过引入磺酰胺来实现羧酸的岱代品，如3 8 、3 9 和4 0 ( 图 l - 2 9 ) 。将其应用于丙酮和对硝基苯甲醛的反应中，其反应活性比脯氨酸高，立 体选择性高达9 8 ，而催化剂量只需5 1 0 m o l 。 错崞岔挚l 好吼秽： w a n g 等用脯氨酰胺( 4 0 ) 催化醛酮的缩合反应【6 2 】，得到顺式的q 、b 不饱和 烯酮( 图1 ) 。浚方法条件温和，收率高。对反应机理进行的初步研究表明： 浚反应是先生成烯胺中间体，再发生a l d 。l 反应，最后通过m a n n i c h 消除得到 产物。 里堕旦：坠。 瓣h 3 喝 h4 0o 。 图1 3 0 w e n n e m e r s 等用固载在树脂e 的多肽( 4 1 ) 催化a l d o l 反应，活性较高( 4 h 。 1 m o l ) ，并扶得了商e e 值( 9 0 ) 的产物，收率达9 8 ( 图1 3 1 ) 【6 3 】。 0 r 儿h 隅：蕊 图1 3 l o ho 旷 ，致 g 。d p - m c g l a c k c n 小组川脯鳆酸的f ：生物4 2 4 4 催化了：j _ 戊酮与醛的反 nin k h 詈i b 唧。叫， 1 a2 a3 图2 1 赖氨酸催化的模型反麻 实验发现：在极性较小的有机溶剂或以丙酮为纯溶剂时，由于赖氨酸溶解 度小，不显示催化活性。在纯水中，反应1 0 0 h 后，分离得a 1 d o l 产物：4 羟基 一( 4 一硝基苯摹) 一2 一丁酮( 3 ) ，收率5 2 ；但在纯水中加入2 0 m o l 的阴离子表面活 性剂一一十二烷基硫酸钠( s d s ) 时，反应3 0 h 后便得a l d o l 产物( 表2 1 ，e n t r y 3 ) ，收率7 8 ，除有微量脱水产物外，无其它副产物；在反应中添加其它阴离 子表面活性剂如十二烷基苯磺酸钠( s d b s ) ，同样能较高产率得a l d o l 产物 ( e n t r yd ) 。但是在水中仅加s d s ( 不加赖氨酸) ，反应4 天后仅得1 2 的产物。 这些结果表明赖氨酸是种很好的催化剂，s d s 是一种很好的辅助荆。 在除t x l o o 外的绿色液体高分子溶刺如：p e g 一2 0 0 、p e g 3 0 0 、p e 0 4 0 0 赖氧酸均不能很好地催化浚模删反麻( 表2 1 ，e n t r i e s6 8 ) ，t x l o o 中仅得中等 收牢的a i d o i ，“物，所以反戍体系我们选择了水为溶蒯s d s 为辅助荆及赖氨 酸为催化剂。 表2 1 = ； ：f 荆刈歧戍的膨响 y i e l dy i c l d e n t r y s o l v e n i t ( h )嘶s 。v e n t t ( m ( ) ( ) 1 丙酮 2 2i r a n c o6p e g 一4 0 01 2 8 t r a n c e 2 h 2 0 9 65 27p e g 3 0 01 0 32 0 3 h 2 0 s d s 3 07 88p e g 2 0 03 43 5 4 h 2 0 s d b s 2 77 09 t x 1 0 01 36 6 5s d s9 61 2 2 2 1 2 反应物配比对反应的影响 在模型反应中，我们以3 0m o j 的赖氨酸为催化剂，加入2 0m o l 的s d s 为表面活性荆，室温下考查反应物配比对反应的影响，其结果列于表2 2 中。 表2 2 底物的配比对反应的影响 。：n 一= = ：= ：s f 。；一一 n k h r 入v o h r 沁，o h r = 0 p 0 3 r 。 r 图2 9a l d 0 1 a s e 酶的反廊机珲 l y s ( a l d o i a s c ) 畛心l ! ) r 姆。慨a r 吖 图2 1 0 赖氨酸催化a l d o 】反应的机理 2 3 结论 通过本章的研究得出如下结论： 1 赖氨酸在f ! f j 离子胶束中能很好地催化硝基苯甲醛与酮的反应，高产率得到 a j d o l ，”物，j c 反j 衄活性、产物l & 半均两1 ：扣刚条什f 腑氨瞍能化体系。 2 阴离r 农l j i ：活性剂n ：水相赖氨睃催化f t 接a l d o l 反府r | 起匝要的促进作用： 3 赖氨黢雠化剂，5 乏农i 性刷州以l l 复使1 j ，j 0 催化效粜旗小4 i 变，浚催化体系 慷妇 瞰此 l 喊 也 =ll，、n o ? r h = 绿色介质中小分子氨基酸倦化直接触d 0 1 反应研究 是碘型环境友好反应体系； 4 反应是通过赖氯酸的一级胺的胺碱催化a l d o l 反应机理进行的，与脯氨酸催 化相比与a i d 0 1 a s e 酶更相似，更能够模仿a l d o l a s e 酶的机理。 绿色介质中小分子氨基酸催化直接a l d o l 反应研究 第三章脯氨酸t x 1 0 0 中催化直接a l d o l 反应研究 3 1 前言 a i d o i 反应被公认为是有机化学| 】最熏要并垃是最有效的碳一碳键形成反应 之“。氨基酸特别是脯氨酸在有机溶剂中催化不对称直接m d o l 反应已有大 量的研究报逝。”“3 ”。近年来山于绿也化学的兴起，溶剂绿色化引起人们的广泛 关f i ：，为此腑氨酸在超临界流体“3 、离予液”、水“”及高分子液体p e g “2 “”等绿 色介质中催化不剥称直接a l d o l 反应已有不少报道。绿色溶剂中除水、离子液等 可作为反应介质外，液体有机高分于出于不挥发，蒸气叵接近零，具有良好的 热稳定性及化学稳定性，以及对有机物有良好的溶解性或分散性，近年来也用 作有机反应的反应介质。但目前文献报道的仅有分子量为4 0 0 9 0 0 的p e g l l 2 1 1 3 l 。 基n 此，我们考虑研究以t x 1 0 0 作为脯氨酸催化a l d o l 反应的反应介质。 t x t o o 是一种液体有机高分予物质，分子式为： c h 3c h 3 、 c h 3 l j ，笔孟 卜o g “2 c h 2 x o h ，到目前为止它仅作为一种表面活性荆参与一些有 机反应。它的亲水基团主要是山具有一定数量的含氧基团( 一般为醚蒸和羟基) 构成，l j i 丁其在水溶液巾足一限离予状态，所以作为反应介质稳定性高。不易受 强f 乜解质、无机盐类及酸碱类物质存在的影响，因而研究以t x 。1 0 0 为绿色介质 将= 1 ；重要的学术意义和应用前景。 3 2 结果讨论 3 2 1t x l o o 中脯氨酸催化直接a i d o l 反应的条件选择 我组在研究多种氨基酸及小分子肽催化直接a 1 d o l 反应时总结得：所有常 见酮中环戊酮、环己酮与硝基苯甲醛的反应结果最佳，而且多以环戊酮的结果 更优，所以我们选择环戊酮( 1 e ) 与对硝基苯甲醛( 2 a ) 的反应为模型反应( 图3 1 ) ， 酮：醛= 5 o ：1 摩尔比，1 0m 0 1 的脯氨酸为催化剂t x 1 0 0 为反应介质，详细 研究择种因素对反应的影响，进行优化筛选。 r? h 骨 0 也n - 一c w 。警 5 。q 1 e q l c2 a 3 图3 1t h em o d e lr e a c l j o nc a l a l y z c d b yp r o l i n e 3 2 1 1 反应物配比对反应的影响， 袭3 1 列m 了反应物配比对反应的影响。从表3 1 中可以看出：酮与醛的摩 尔比为5 o ：1 最仕，增加酬酥摩尔比，对反心时州、j “：物收率均无改进( e n t r i e s 3 4 ) ，i m 儿酮的量过多时璀墩过程c 1 仃部分产物被溶解剑水相中致使产率下降。 从绿色化学和原子经济的角度考虑，在后续实验中，酮与醛的摩尔比均为5 o ：1 。 表3 1 底物的珂己比对反应的影响 e n t r y 酮醛 时间( h ) 收率 e n y 酮醛 时间( 1 1 ) 收率 1 4 0 ：1 3 2 7 8 3 6 o ：12 48 4 2 5 0 ：12 49 048 0 ：l2 28 0 4 厦脚条件：1 0 m o i 的眦氨艘，t x 1 ( j o 中 3 2 1 2 脯氨酸用量对反应的影响 表3 2 列小了脯氨酸用最对反应的影响。数据表明：室温下当脯氨酸的用 馈小于1 0 m o l 时a l d o l 产物的收率很低：增加催化荆的用量为1 0 m o l 时反应 时间降低为2 4 h ，产物收率提高到8 3 ( e n t r y 3 ) ；进一步增加催化剂的用量为 1 5 m o l 和2 0 m o l 时，反应时问无改变，且产率电不变( e n t r y 4 ，2 2 h ，y i e l d 8 4 ； e n i r y 5 ，2 2 h ，y i e l d 8 1 ) 。从绿色化学和原予经济的角度考虑，我们选择t x 1 0 0 中i o m o i j | i 氮酸催化该模型反应。 表3 2 倦i 化荆 h 鲑对反虎的膨嘲 e n 盯y p r 0 1 i n et ( h )y i e l d ( ) e n l r yp m l i n et ( h )y j e l d ( ) 1o9 6 n r41 52 2 8 4 255 2 2 45 2 02 28 l 31 02 4 9 0 在优化条件下，模型反应经2 4 h ，得相应的a l d o l 产物：2 【羟基( 4 硝基 苯壤) 一甲堆】- 环戊酮，收率9 0 ：n m r 测得其印n 加釉i 为6 0 ，4 0 ( 有机相d m s 0 巾妙n 加n “= 3 7 6 3 ) ，h p l c 测得l e e 值分别为9 2 9 1 。 3 2 2 不同底物对反应的影响 为了研究陔反应体系- p 不同底物荆反应的影响，我们采用了f 口面筛选的最 佳反麻条 ，| ：【 f j 率黼ft x - 1 0 0r - 1 0 m o i 脯氰陵为佻化剂及酮j 醛胯尔比为 5 0 ：l ，耐f 了4 i i td 醛 【i n m 的反应。 绿色介质f 1 1 小分r 氦基酸催化莳陵a l d 0 1 反戊研究 前先，以环戊酮为a l d o l 反应的给体，研究它与不同的芳香醛反应，其结 果列j ：表3 _ 3 中。根据以往经验先研究耶戊酮与姒缺f 小f 的对硝基苯甲醛( 2 a ) 、 问硝艇苯甲醮( 2 b ) 和邻硝基苯甲醛( 2 c ) 反应，表3 3 数据湿示：环戊酮与这三个 强缺电子的芳香醛反应生成相应a l d o l 产物3 ，4 ，5 的收率分别为8 3 、8 8 和 9 5 ，其产物收率远高于相应的水帽脯氨酸催化反应的( 水相脯氨酸催化相应 反鹿的收率分别为8 1 、5 1 和4 4 ) ，出高于相应有机十n 反应( d m s o 中3 的 收率为7 3 ) 。表3 3 及3 5 的数据显示：t x 1 0 0 中脯氨酸用量为1 0 m o l ，三 个硝基苯甲醛与环戊酮反应的完成时问分别为：2 4 h 、2 5 h 和1 0 h ，而相应水相 反应催化剂用氯为4 0 m o i ，其完成反应的时间分别为：1 2 0 h 、1 4 4 h 和1 6 8 h ， 可以看出后者的反应时间远远大于前者。这些结果表明：脯氨酸在t x 1 0 0 中的 催化活性远远高于水相。更重要的是手性高压液相分析发现：t x 1 0 0 中产物3 - 5 商很高的对映体选择性，其e e 使分别为：8 2 9 1 ，5 9 ，9 1 和8 2 ，9 1 ，该结果表明 脯氨酸的催化活性在t x 1 0 0 中远远高r 在有机相( 化合物3 的e e 值为：s ： 6 3 e e ，口 “6 9 e e ) 及水相中；同时也表明：对于硝基取代的芳香醛与环戊酮 反应，t x 1 0 0 是最佳的绿色溶剂。 按着将底物扩展到与弱缺f 乜子的对氯苯甲醛( 2 d ) 、问氯苯甲醛( 2 e ) 、邻氯 苯甲醛( 2 f ) 、对溴苯甲醛( 2 9 ) 和2 ，3 二氯苯甲醛( 2 h ) 问反应。实验发现：催 化剂的量维持在1 0 m o i 时，这些底物与环戊酮的反应现象不明显