（物理化学专业论文）4乙基23双氧哌嗪酰氯的合成及分析.pdf

太原理t 大学硕士研究生学位论文 4 乙基2 ，3 双氧哌嗪酰氯的合成及分析 摘要 4 乙基2 ，3 双氧哌嗪酰氯是氧哌嗪青霉素的中间体，广泛应用于抗 菌素药物的生产。氧哌嗪青霉素对革兰氏阳性细菌以及阴性细菌均有强大 的抗菌作用，尤其对绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌及沙雷氏菌等引起的 感染病症有良好的疗效，对庆大霉素和氨苄青霉素耐药的绿脓杆菌也有 效，毒性低微，较为安全，在国内市场销售上呈不断上升趋势。 本文论述了4 乙基2 ，3 一双氧哌嗪酰氯的合成工艺，制备了4 一乙基- 2 ，3 双氧哌嗪酰氯( 英文名为4 - e t h y l - 1 - c h l o r o f o r m y l 一2 ，3 d i o x o p i p e r a z i n e ，简称 e o c p ) ，并对产品进行了分析和表征。 ( 1 ) 本论文建立了4 一乙基2 ，3 - 双氧哌嗪酰氯的g c 和化学分析方法。 气相色谱法选用c h r o m o s o r bw - b w + 5 k o h + 2 0 a p i e z o nl ( 1 8 m x 4 m m ) 不锈钢填充柱，流速定为1 5 m l m i n ，柱温设为9 0 。c ，氢 火焰检测器使用4 0m l m i n 氢气和6 0 m l m i n 空气，检测器温度为2 2 0 0 c ， 进样量为l m 。在上述色谱条件下，所测色谱峰面积呈现良好的线形关系， 其回归方程y = 3 7 0 3 6 x 一2 2 0 5 7 ，相关系数r 2 = o 9 9 9 8 ；方法的回收率为 9 8 6 2 1 0 0 0 5 ；精密度r s d o 3 2 ，产品的纯度为9 9 4 7 。 化学分析法的银量法，操作方法简单，方法的回收率为9 8 0 8 1 0 0 0 9 ，平均回收率是9 9 3 7 ；精密度r s d 一 1 0 2 。达到了定量分析 的要求，可用于4 乙基2 ，3 一双氧哌嗪酰氯的质量控制分析。 太原理工大学硕士研究生学位论文 ( 2 ) 4 一乙基一2 ，3 双氧哌嗪酰氯的合成 以4 一乙基- 2 ，3 一双氧哌嗪为原料，以二氯甲烷为溶剂，分别采用三甲 基氯硅烷为保护基，三乙胺为催化剂，用三光气在低温反应中酰氯化合成 了4 一乙基- 2 ，3 一双氧哌嗪酰氯。在考察了溶剂和酰氯剂的选择、反应时间、 物料配比和反应温度等因素对反应收率影响的基础上，通过正交实验对反 应条件进行了优化，得到了最佳反应条件，在最佳反应条件下4 一乙基2 ， 3 - 双氧哌嗪酰氯的收率可达到9 4 1 2 。 关键词：4 - 乙基2 ，3 - 双氧哌嗪，三光气，酰氯化，气相色谱，化学分析 太原理工大学硕士研究生学位论文 s y n t h e s i sa n da n a l y s i s0 f 4 一e t h y l 一1 一c h l o r o f o r m y l 一2 3 一d i o x o p i e r a z r n e a b s t r a c t 4 - e t h y l - 1 一c h l o r o f o r m y l - 2 ，3 - d i o x o p i p e r a z i n e ，t h ei n t e r m e d i a t eo fp r e p a r i n g o x o p i p e r a z i n y lp e n i c i l l i n ，w h i c h i s w i d e l ya p p l i e d i nt h e p r o d u c t i o n o f b a c t e r i o p h a g e o x o p i p e r z i n y lp e n i c i l l i nh a ss t r o n ga n t i b a c t e r i a le f f e c to n t h eg + a n dg - b a c i l l i a d d i t i o n a l l y , i th a sn o to n l yab e n i g nc u r a t i v ee f f e c tf o rt h e ， s y m p t o ma r i s i n gf r o mp s e u d o m o n a sa e r u g i n o s a ，p r o t e u s ，e s c h e r i c h i ac o l i a n d s e r r a t i a ，b u th a sa l s oe s p e c i a le f f e c tf o rp s e u d o m o n a sa e r u g i n o s at h a th a s d r u g r e s i s t a n tf o r 。g e n t a m i c i na n da m i n o b e n z y lp e n i c i l l i n ，t h ed e m a n di n t h e d o m e s t i cm a r k e th a sb e e nr i s i n ga l lt h et i m e t h i s p a p e r d e s c r i b e dt h e p r o c e s s o f 4 - e t h y l - 1 c h l o r o f o r m y l - 2 , 3 一d i o x o p i p e r a z i n e ( e o c p ) a n da n a l y z e da n dc h a r a c t e r i z e dt h ep r o d u c t ( 1 ) g a sc h r o m a t o g r a p h ya n dc h e m i c a la n a l y s i sw e r e u s e dt om e a s u r e 4 - e t h y l - 1 一c h i o r o f o r m y l 一2 ，3 一d i o x o p i p e r a z i n e s e l e c t i n gc h r o m o s o r bw - b w + 5 k o h + 2 0 a p i e z o nl ( 1 8 m x 4 m m ) f o rp a c k e rc o l u m n ：f l o wv e l o c i t y15 m l m i n ，c o l u m nt e m p e r a t u r e9 0 。c ，h y d r o g e n f l a m ed e t e c t o r u s i n g t h em i x t u r eo fh y d r o g e n ( 4 0 m l m i n ) a n do x y g e n 1 1 1 太原理工大学硕士研究生学位论文 ( 6 0 0 m l m i n ) ，d e t e c t o rt e m p e r a t u r e1 7 0 c ，i n j e c t i n gq u a n t i t y 1l a1 u n d e rt h e e s t a b l i s h e dc h r o m a t o g r a p h yc o n d i t i o n s ，t h em e a s u r e da r e ao fc h r o m a t o g r a p h y p e a k s h o w sa g o o d l i n e a r r e l a t i o n s h i p ，i t sr e g r e s s i o ne q u a t i o n i s y = 3 7 0 3 6 x 2 2 0 5 7a n di t sr e l a t e dc o e f f i c i e n ti sr 2 = 0 9 9 9 8 ；r e c o v e r yi s9 8 6 2 1 0 0 0 5 ，p r e c i s i o ni sr s d 一 0 3 2 ，p u r i t yi s9 9 4 7 a r g e n t i m e t r yw a su s e dt oa n a l y s ee o c p , f o ri t ss i m p l eo p e r a t i o n i t s r e c o v e r yi s9 8 0 8 10 0 9 6 ，a v e r a g er e c o v e r yi s9 9 3 7 ；p r e c i s i o ni sr s d r 1 0 2 i th a sr e a c h e st h er e q u i r e m e n to fq u a l i t a t i v ea n a l y s i sa n dc a na c ta st h e c r i t e r i o no f q u a l i t y c o n t r o l a n a l y s i s o f 4 - e t h y l - - 1 - c h l o r o f o r m y l 一2 , 3 一d i o x o p i p e r a z i n e ( 2 ) t h es y n t h e s i so f4 一e t h y l 一1 - c h l o r o f o r m y l - 2 ，3 一d i o x o p i p e r a z i n e 4 - e t h y l 一1 一c h l o r o f o r m y l 一2 ，3 一d i o x o p i p e r a z i n e w a s p r e p a r e db ya d d i n g 4 - e t h y l 一2 ，3 一d i o x o p i p e r a z i n ei n t od i c h l o r o m e t h a n e ，t h e ni n t r o d u c i n gt r i p h o s g e n e u n d e rl o w t e m p e r a t u r e ，i nw h i c ht r i m e t h y l c h l o r o s i l a n ew a sp r o t e c t i v eg r o u pa n d t r i e t h y l a m i n ew a sc a t a l y s t a f t e rb a s i n go nr e v i e w i n gt h er e a c t i o nc o n d i t i o n s o nt h ey i e l de f f e c tt h a ti n c l u d et h ef o l l o w i n gf a c t o r s ：t h es e l e c to fs o l v e n ta n d a c y lh a l i d e ，r e a c t i o nt i m e ，m a t e r i a lr a t i o ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n ds oo n ，t h e o p t i m i z e dr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r eg a i n e d ；t h er e s u l t i n gp r o d u c ty i e l dw a s 9 4 1 2 k e yw o r d s ：4 - e t h y l 一1 - c h l o r o f o r m y l - 2 , 3 一d i o x o p i p e r a z i n e ， t r i p h o s g e n e ， a c y lc h l o r i n a t i o n ，g a sc h r o m a t o g r a p h y ， c h e m i c a la n a l y s i s i v 声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在指导教师的指导下， 独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文 不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究 做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的 法律责任由本人承担。 论文作者签名：超丛日期：丝1 2 ：皇：翌2 关于学位论文使用权的说明 本人完全了解太原理工大学有关保管、使用学位论文的规定。其 中包括：学校有权保管、并向有关部门送交学位论文的原件与复印 件；学校可以采用影印、缩印或其它复制手段复制并保存学位论文； 学校可允许学位论文被查阅或借阅；学校可以学术交流为目的， 复制赠送和交换学位论文；学校可以公布学位论文的全部或部分内 容( 保密学位论文在解密后遵守此规定) 。 签名：盔堑鱼整 日期： 丝12 ：! ：翌 导师签名：堡垒! 堂 日期： 主竺z ! ：兰! 太原理工大学硕士研究生学位论文 1 课题背景 第一章绪论 4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯是头孢菌素的中问体，广泛应用于抗菌素药物的生 产。从二十世纪末三十年代初，英国的a f l e m i n g 发现了含有金黄葡萄球菌的培养基平 板上污染上了青霉素后，在青霉菌菌落周围不能生长的现象，他把这个青霉素分离出来 并加以培养发现其培养液能抑制多种细菌的生长，且经动物试验没有毒性，根据产生 p e n i e i l l i u m 的名字把其中的活性名字命名为青霉素。 从二十世纪四十年代初，英国人将青霉素制成为成品用于临床后，证明它是一个有 效的抗菌物质。在第二次世界大战中，美国开发青霉素的生产，建立了适于工业应用的 深层发酵技术，采用x 射线照射方法诱变菌种l l 】，提高其产生青霉素的能力，使用玉米 浆培养基进行发酵，从而获得青霉素工业生产的成功，从此开创了药物发展史上的抗生 素时代，揭开了抗生素的序幕。 随着抗生素的研究和开发的进展，其定义不断扩大，作用对象不仅是微生物，还包 括肿瘤寄生虫等，后来又延伸到微生物产生的次级代谢产物，但为了增强它的抗生活性， 扩大抗菌谱和改善理化及生物学性能，对其化学结构加以修饰而发展起来的半合成抗生 素也被包括在定义范围中。从抗生素的应用来看，它还广泛用于家畜和农作物的防病治 病，又称为农用抗生素。至今不局限于微生物次级代谢产物而发展到半合成和全合成的 类似物及衍生物。因此，抗生素为某些细菌放线菌真菌等微生物的次级代谢产物或化学 方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原菌性微生物有选择性灭杀抑 制作用而对宿主不产生毒性的药物。 抗生素发展到六十年代，英国人利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素g 制成6 - 氨基青 霉烷酸( 6 a p a ) ，后来从6 - a p a 合成了苯乙青霉素，以后又合成了耐青霉素酶的甲氧 西林，接着合成了耐酶可供口服和注射的苯唑西林和抗菌谱广的氨苄西林，广泛地用于 临床。从此半合成抗生素诞生了，而真正将半合成抗生素推向黄金时代的是半合成头孢 菌素。 六十年代在半合成青霉素发展的启发下，g l a n x o 公司从低活性的头孢菌素c 经化 学裂解得到7 氨基头孢烷酸( 7 a c a ) 母核，从此半合成头孢菌素的工作开始活跃起来， 太原理工大学硕士研究生学位论文 先后合成了如头孢噻吩( c e f o t a x i n e ) 、头孢唑林( c c f t a z i d i m e ) ( 第l 代) 和头孢噻肟 ( c e f o t a x i m c ) 。头孢他啶( c e f t a z i d i m c ) ( 第3 代) 等许多抗菌活性较强的头孢菌素，还从 青霉素g 经化学括环等一系列反应后制成7 氨基去乙酰基头孢烷酸( 7 a d c a ) 再由此 母核半合成了可供口服的头孢氨苄等头孢类药物，由于头孢菌素母核比青霉素母核可供 化学修饰的部位多，且对青霉素稳定，因此半合成头孢菌素的工作比半合成青霉素更活 跃。 1 9 6 2 年m o r i n 在无水甲醇中以亚硝基酰氯与头孢菌素c 反应裂解了头孢菌素的母 核，即7 一氨基头孢烷酸( 7 a d c a ) 。以后便逐步开拓了头孢菌素的半合成工作。 2 我国头孢类化合物的研究情况和展望 由于1 3 内酰胺类抗生素具有广阔的市场，推动了青霉素类和头孢类中间体产销两 旺，特别是头孢菌素所需侧链成为国际市场上的热门产品。目前世界上5 0 8 0 的头孢 菌素侧链产于欧洲，规模较大的头孢菌素侧链供应商有荷兰的d s m 公司，西班牙 d e r i v a d o s 公司和我国台湾的中国樟脑公司。上述三家公司的各种头孢菌素侧链的产量 占世界市场的8 0 。而国内所需的上述中间体则大多依赖进口，近年投产的几个大宗品 种，在质量上也不能满足需要，所以国内的中间体生产商必须加大产品的开发力度，寻 求具有竞争力的生产工艺，直接参与国际经济，在我国加入世界贸易组织之后，使国内 的医药中间体产业保持强大的竞争力。此外，中间体厂商要与药品生产企业共同努力， 把国外先进的抗生素引进国内消费市场，以创造巨大的经济效益和社会效益。 二十世纪六十年代，由于头孢菌素l 的成功应用头孢素化学勃然兴起，而且发展极 为迅速，由于头孢菌素具有高效，广谱，低毒，耐酶等优点，到1 9 9 7 年为止已开发了 四代，5 8 个品种( 不包括酯衍生物及其制剂) ，其品种，数量居各种抗生素之首。 头孢菌素类抗生素按其发明的年代的先后和抗菌作用的不同可分为四代，第一代抗 革兰氏阳性菌作用最强，第三代抗革兰氏阴性菌作用最强，第二代介于第一与第三代之 间，第四代兼有第二，三代的特性，随着对头孢菌素研究的不断进展，新概念的第五代头 孢菌素也相继问世，保持了第三代头孢菌素的特点扩大了抗菌谱，增强了对耐药菌株的 作用能力。 我国头孢类抗生素兴起于二十世纪八十年代初，二十世纪九十年代发展迅猛，到了 二十一世纪仍然保持旺盛发展趋势，尤其是头孢类抗生素制剂在市场销售方面占据各类 2 太原理工大学硕士研究生学位论文 抗生素的首位。 今后我国制药企业在头孢菌素药物的研发与生产领域，将面临以下问题：要采用高 新技术优化菌种与工艺完善与提高7 - a c a ，7 - a d c a 工艺水平，探索研究发酵法生产 7 - a c a ，7 一a d c a ，提高头孢类抗生素的合成收率、节能将耗、降低产品成本，积极开 发新的头孢类中间体g c l e 。另一方面可着重研发头孢符合制剂，为日后创造具有自主 知识产权的品种做准备。虽然中国头孢菌素是引进和仿制的，但可以在此基础上进行改 进提高。如广东白云山制药厂头孢他啶采用独特工艺，收率比国际上采用7 - a c a 工艺 路线提高2 0 以上，大大降低了成本。 尽管中国头孢类抗生素产量逐年扩大，如头孢噻肟2 0 0 2 年比2 0 0 1 年增长3 0 4 0 5 头孢哌酮增长1 0 0 ，但品种逐年增加，但与国外相比仍然有一定差距，毕竟是仿制是 没有自主知识产权，受国外专利法限制。入世后，要进一步加强国际国内技术经济合作 与交流，特别要学习国外先进经验，加快发展中国头孢类抗生素的生产应用与新品种开 发，使中国头孢类抗生素的生产更上一层楼。 3 头孢类药物中间体状况 药物中间体，一般而言是指那些专门用来生产药物的关键原料。如用来生产头孢菌 素的关键中间体6 - a p a ( 6 氨基青酶烷酸) ，7 a c a ( 7 - 氨基头孢烷酸) ，7 - a d c a ( 7 氨 基脱乙酰氧基头孢烷酸) ，各种头孢菌素侧链，以及用于喹诺酮类药品生产的哌嗪及其 衍生物等，而不包括那些用于药物生产的基本化工原料，如乙醇，乙酸等。 由于医药中间体是主要用于各种药物的生产，所以种类繁多。药物中间体合成所涉 及到的化学反应较多主要是有机化学的各类反应，而且包括天然提取物和生物化工产 品，如6 a p a 现在就主要采用发酵的方法。 药物品种繁多，生产工艺复杂，医药行业对各种原料和中间体需求品种较多，由于 医药中间体是一类专门用于药物生产的化工产品，其发展的快慢取决于医药工业的发 展。近年来，国外发达国家，如欧盟等地区随着生活水平的不断提高对药品的数量和质 量都提出了更高的要求，而且随着科学技术的进步，对新药的开发周期大大缩短。另外， 随着各种新疾病的出现，细菌耐药性的不断增加也要求人们不断开发新的药物，随着新 药的不断开展，每年上市的新合成药物很多，因而所需的原料和中间体的品种相当多。 欧美发达国家，由于其较高的生活水平和较高的科技实力使其在医药中间体工业十 3 太原理工大学硕士研究生学位论文 分发达。如美，日，德等国家的医药中间体工业具有坚实的基础，国外一些较大的化工 企业凭借自身拥有生产初级化工产品的能力，形成独具特色的医药，中间体的企业。他 们拥有先进的技术，稳定的质量，较低的价格，从而垄断了世界医药行业原料和中间体 的供应，也获得了良好的经济效益。我国的医药行业自改革开放以来，发展较快，已经 从依靠进口转向自给自足的方向发展，在新的国际竞争环境中，就要求我们尽快开发与 国内制药行业配套的医药中间体，为开发更多的新药，加快我国医药行业的快速发展提 供充分的条件。 由于药物是一特殊的产品，是专门用于人类的卫生与健康的，所以其专用性强，但 品种多，剂型也多。这必然要求所需的医药中间体也具有上述特点，即专用性强，产品 质量要求高，每一品种的需求量小。但所需品种繁多。另外药物的长期使用会导致细菌 耐药性的增加和毒副作用的增加，所以更新换代快，这也要求医药中间体工业的发展趋 势不外乎要与科学研究相适应，为提高药效而科学筛选所需的侧链，充分挖掘天然产物 和生化产品的潜力。毫无疑问，医药中间体的开发速度会更快，竞争会更激烈，同时其 附加值会更高，回报更大。 头孢菌素类药物的研究开发及更新换代主要是在不改变其母核结构7 氨基头孢烷 酸( 7 - a c a ) 的前提下，对7 位氨基侧链及3 位侧链进行各种结构修饰，从而达到提高 抗菌活性，改善药物动力学及药效学性质，提高b 内酰胺酶稳定的目的。 1 7 位酰氨基的取代是抗菌谱的决定基，可扩大抗菌谱，并提高活性 2 7 位氢原子以甲氧基取代可憎加b 内酰胺环的稳定。 3 3 位取代基即能提高活性，又能影响药物代谢动力学性质。 头孢类抗生素药物中间体有7 氨基头孢烷酸( 7 a c a ) ，3 - 卤代甲基3 头孢烯酸 ( g c l e ) ，7 - 氨基脱乙酰氧基头孢烷酸( 7 a d c a ) 等 7 - a c a 是生成许多半合成头孢菌素的中间体，因此将头孢菌素c 裂解为7 a c a 是 半合成的基础，其裂解方法有两种，化学裂解和酶水解，化学方法比较复杂且收率低， 酶解法难度较大，尽管其原理和青霉素裂解原理相似，但由于头孢菌素侧连结构的特点， 使其不易被酶所水解，目前，主要是采用化学方法裂解。7 - a c a 为结晶体，熔点大于 3 0 0 ，在温度较高时易变色也易分解。 3 - 卤代甲基3 头孢烯酸( g c l e ) 中间体是由头孢菌素头孢菌素头孢改造的，头孢菌素 c 3 位的改造一直受到人们的重视，合成了许多具有生理活性和临床有效的物质，其中 4 太原理工大学硕上研究生学位论文 重要的一类是3 位为杂原子取代的甲基，目前上市的3 位功能化的头孢菌素类药物大多 是这种结构 例如第一代头孢菌素头孢唑林( c e f a z o l i t i n ) ，第二代头孢菌素头孢呋( c e f u r o x i m e ) ， 第三代头孢菌素头孢它啶( c e f l a z i d i m e ) 以及第四代头孢菌素头孢匹罗( c e f p i r o m e ) 等都 是这一类c 3 位功能化的产物。目前这类化合物中新开发出了具有双重活性的连有喹诺 酮类的头孢菌素，具有较好的抗菌活性。 3 卤代甲基3 头孢烯酸酯是大多数c 3 位功能化产物的关键中间体，不但可直接与 各种杂原子取代基缩合生成3 位为杂原子取代的甲基头孢菌素而且可通过反应获得3 位 为烯烃，炔烃类取代基的衍生物。 总之，3 卤代甲基3 头孢烯酸( g - c l e ) 中间体的研制开发是当前抗生素工业的热点之 一，这对我国民族医药工业的发展意义重大。 7 氨基脱乙酰氧基头孢烷酸是合成头孢菌素抗生素的重要中间体。目前，( 7 a d c a ) 的合成主要有两种方法；一种是由头孢菌素c 制的7 氨基头孢烷酸( 7 - a c a ) 还原制各， 另一种是以青霉素g 钾盐为原料将其转化为相应的亚砜酯，然后扩环重排为7 一苯乙酰 氨基头孢烷酸，最后采用化学或酶水解的方法制得7 - a d c a ，由于头孢菌素c 的产率比 青霉素低，目前以第一种为主。鉴于国内7 - a d c a 的低水平生产状况，优化生产工艺， 提高产品质量，对我国抗生素生产有重要意义。 随着制药业的飞速发展，药物合成的关键原料药物中间体对于制药业的发展是十分 重要的，现己成为制药业高速发展的保证，但是由于我国制药工业与国际发达国家的差 距，尤其是对药物中间体的重视不够，使我国在药物中间体工业上与国际发达国家的差 距更大，如大量用于大宗的药物中间体的生产在国内得不到解决，如大量用于喹喏酮类， 头孢类药物生产的无水赈嗪，7 - - a d c a ，g c l e ，2 - 氰基吡嗪，对羟基苯甘氨酸，l - 苯 丙氨酸，吡啶衍生物等药物中间体直到2 0 世纪9 p 年代才陆续在国内建立了生产装置， 但采用工艺仍较落后，产品低，品种少，生产工艺不尽合理，生产成本高，产品质量差， 难以满足国内制药工业发展的需要。 44 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯的研究现状 4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯是合成抗生素哌拉西林、头孢哌酮等药物的一个重 要前体。生产厂家均以4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪与氯甲酸三氯甲酯在二氯甲烷反应后， 5 太原理工大学硕士研究生学位论文 使用4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪基羰酰氯的二氯甲烷反应液直接进行下单元相应的反应， 这样就不可避免地将前一步反应中的副产物带入后面的反应，影响产品质量等【2 4 1 。近 些年许多厂家利用三光气生产4 一乙基2 ，3 一双氧哌嗪酰氯，基本的反应过程为： 5 三光气在氯甲酰化的应用 三光气，化学名称为双( 三氯甲基) 碳酸酯 b i s ( t r i c h l o r o m c t h y l ) c a r b o n a t e ， t f i p h o s g e n g ，简称b t c ，是重要有机合成原料光气的固体替代品f 删。1 分子三光气可 以定量地转化为3 分子的光气门。三光气是一种白色结晶状固体嘲，具有室温下稳定、 毒性低、可以准确计量1 9 】且便于使用、运输和储存的特点。近年来受到广泛关注，被 用来合成许多重要的有机化合物。三光气不仅具有反应条件温和、选择性好、收率高的 优点【l o l ，而且在多数情况下只需使用1 3 当量的三光气反应即可完成【l l 】。因此，无论从 绿色。化学还是从原子经济的角度来考虑，三光气都被证明是光气的理想替代品。 5 1 三光气的反应机理 三光气在辅助亲核试剂n u 作用下，发生亲核取代反应：c o t a r e a 【1 2 】等提出了以下的 循环路径反应机理： 6 。= h 蛰 眺怒 峨。 移 菡慧a i | 墓蛰 太原理工大学硕士研究生学位论文 o i i 1 3c b c o c _ 一。一c c b + 2 卜n u个 “射c 1 3 g = = 0 + 0 = = 啡卵) + 2 l _ n u 1 3 ( c = o + a p o + 忙+ c l e ) 塑a 一尸。 如 。a 。墨墨e m 黼 另外，l u c i a 等的研究表呼1 3 1 ：在催化剂量( 3 5 ) 的氯离子存在下，三光气可 0 j 面 0 呼d 几c 。+ 一卜 叶一且a 一一 c r 一卜寸一嘞 氯离子在一定的反应条件下，作为一种强的亲核试剂进攻三光气的羰基碳原子释放 出双光气和光气；然后，双光气和氯离子反应释放出两分子的光气。由于氯离子在整个 反应过程中没有消耗故只需催化剂量即可。 5 2 三光气与仲胺的氯甲酰化反应 三光气可与仲胺反应生成氯甲酰化衍生物【1 4 1 ，由双( 2 氯乙基) 胺盐酸盐与1 3 e q 的 三光气在5 0 c 反应制得的n 氯甲酰基衍生物，产率8 5 ，曾被用作合成抗癌剂的中间 体；以( e ) 丁烯2 醛和苄胺为起始原料，经去水缩合，硼氢化钠还原成胺，再用三光 气邝比啶进行氯甲酰化反应制得的n ( t 烯- 2 醛基) - n 苄基氨基甲酰氯是合成百- 内酰胺 类抗生素( ) 硫霉素的中间体【15 1 。 7 太原理工大学硕士研究生学位论文 三光气与吗啉、哌嗪、双氧哌嗪等环状仲胺反应可制得高产率的酰氯【1 6 1 。这些酰氯 可用于合成安眠药( z o p i c l o n e ) 、抗菌素阿唑西啉( a z l o c i l l i n ) 、哌拉西啉、头孢哌酮等【1 7 1 。 64 一乙基一2 ，3 - - 双氧哌嗪酰氯合成概述 通过文献查新，合成4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯的方法主要有如下几种： 方法一1 1 川：在配有电动搅拌，温度计和滴液漏斗的5 0 0 m i 三颈瓶中，加入三氯甲烷 3 0 0 m l ，4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪2 8 8 9 ( o 2 m 0 1 ) ，搅拌使之溶解，室温下加三甲基氯硅 烷3 2 5 5 9 。搅拌l o 分钟，冷却到一1 0 c ，滴加三乙胺2 4 9 ( 0 2 3 m 0 1 ) ，此时反应液中有白 色结晶析出，在此温度下反应l 小时后冷却蛩j - 3 0 ( 2 滴加双光气2 3 8 9 ( o 1 2 m 0 1 ) ，在2 0 分钟内滴完。升温到一2 0 ，反应l 小时。滤去不溶物，计量滤液体积后并冷却到1 0 ，量取滤液体积l 2 的正己烷滴加到滤液中，加入约一半正己烷时，既有少量结晶 析出，慢加正己烷缓缓冷却到一5 ，此时既有大量晶体析出。继续滴加剩余的正己烷， 加完后搅拌2 小时再冷却到一i o c 过滤，滤饼用少量冷正己烷洗涤，在4 0 * ( 3 5 0 c 真空 干燥3 小时，得白色晶体3 2 3 5 9 。 方法二【1 9 】：在干燥反应瓶中，加入4 - - 乙基一2 ，3 - - 双氧哌嗪1 1 4 9 ( o 0 8 m 0 1 ) 二氯 甲烷l l o m l ，冷却至一i o c ，滴加三甲基氯硅烷1 3 o g ( o 1 2 m 0 1 ) ，加完搅拌1 0 分钟，同 温度下滴加三乙胺1 2 9 ( o 1 2 m 0 1 ) ，滴完后，此温度下反应1 小时。冷却蛩j - 2 0 c ，滴 加双光气1 1 9 9 ( o 0 6 m 0 1 ) ，在2 0 分钟加完，反应液由红变褐，加完后，在一2 0 反应2 小时。过滤除去不溶物，滤液计量9 0 m l ，冷却至一1 0 ( 2 ，滴加正己烷4 5 m l ，加入约三 分之一的正己烷时既有结晶析出，加完后，保温反应o 5 小时。过滤，滤饼用少量冷的 正己烷洗涤，在4 0 ( 2 5 0 1 2 真空干燥得淡黄色针状结晶1 3 8 9 ，收率8 4 ，熔点9 4 c 9 6 。 方法三【2 0 】：在8 9 ( 0 0 5 6 m 0 1 ) 4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪和5 9 ( o 0 4 9 m 0 1 ) - - - 乙胺的 l o o m l 无水四氢呋喃溶液中，在室温下滴加6 9 ( o 0 5 6 m 0 1 ) = q j 基氯硅烷，滴加完后在一 定温度下反应2 0 小时，除去三乙胺盐酸盐。滤液在0 c 5 c 滴到溶有1 0 9 ( o 0 3 3 m 0 1 ) 三光气的l o o m l 四氢呋喃的反应液中，滴加完毕后，反应液在l o 1 5 反应3 小时， 随后四氢呋喃和过量三光气减压蒸馏，除去得到l l g 油状4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰 8 太原理工大学硕上研究生学位论文 氯溶液。 方法四【2 0 l ：在2 5 0 m l 三口烧瓶中加入4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪7 1 9 和1 5 0 m l 二 氧六环搅拌，室温滴加7 9 的三甲基氯硅烷，然后用冰浴冷却后再加上8 3 m l 的三乙胺， 在室温下反应2 0 小时，过滤除去三乙胺盐酸盐。 在另一2 5 0 m l 三口烧瓶中加入三光气7 9 和四氢呋喃1 0 0 m l 搅拌，冷却到5 c 1 0 ，滴加上面反应好的滤液。保持此温度反应1 小时，然后自然升温至室温下，反应2 小时，然后减压蒸馏，得到产品。 方法五【2 ：在配有电动搅拌，温度计和滴液漏斗的5 0 0 m l 三颈瓶中，加入三氯甲 烷3 0 0 m l ，4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪2 8 8 9 ( 0 2 m 0 1 ) ，搅拌使之溶解，室温下加三甲基氯 硅烷2 3 9 ( 0 2 m 0 1 ) 。搅拌l o 分钟，冷却到一1 0 。c ，滴加三乙胺2 4 9 ( 0 2 3 m 0 1 ) ，此时反应 液中有白色结晶析出，在此温度下反应l 小时后冷却n - 3 0 * c 滴加双光气2 3 8 9 ( 0 1 2 m 0 1 ) ， 在2 0 分钟内滴完，反应液由红变褐，升温n - 2 0 * c ，反应l 小时。滤去不溶物，计量 滤液体积后并冷却到1 0 * c ，量取滤液体积l 2 的正己烷滴加到滤液中，去不溶物，计 量滤液体积后并冷却到1 0 。c ，量取滤液体积l 2 的正己烷滴加到滤液中，加入约l 3 正己烷时，既有少量结晶析出，结晶温度控制在一1 0 加入反应液体积1 2 的正己烷， 然后再缓缓降温到_ 二1 5 c ，加完剩下的正己烷，在一1 5 。c 搅拌0 5 小时，过滤，滤饼用 少量冷正己烷洗涤，在4 0 * ( 2 5 0 c 真空干燥3 小时，得白色晶体。 综上所述，4 乙基2 ，3 双氧哌嗪酰氯的合成存在以下问题： ( 1 ) 产品收率较低，有的方法得不到产品； ( 2 ) 多数方法整个反应过程需在低温下进行( - 2 0 1 5 ) ，设备复杂、能耗大、 成本高、操作困难；， ( 3 ) 产品后处理复杂； ( 4 ) 有的方法使用了毒性和刺激性大的光气、双光气和p c l 3 等为酰氯剂。 因此，有必要对4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯的合成进行研究。 74 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯的分析概述 4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯是新抗生素制备过程中的关键中间体之一，由于它 不稳定，为了简化工艺，在合成过程中不将其结晶析出，而制成它的有机溶剂的溶液， 9 太原理工大学硕士研究生学位论文 直接参加以后的缩合反应。在这种情况下，如何对4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯进行 定量分析，以保证合成过程的顺利进行就显得更为重要。 近年来，有关酰氯的分析测定方法的报道比较多【2 2 3 酊，常见的分析方法有化学分 析方法和色谱法，本论文针对不同的酰氯分析方法和4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯的 特点，结合生产实际需要，有必要建立一种快速、简便的酰氯中控分析方法。 7 1 化学分析法 7 1 1 中和法【2 2 】 呱诲h 一一饧如嚣b 岫 n a o h + h c i n a c l + h 2 0 分析过程：准确称量定量的酰氯l g ( 精确至o 0 0 0 1 9 ) 与有回流装置的2 5 0 m l 锥形 7 1 2 硫化钠法【2 3 1 哦捧h s 一眺- - 蛰n n - - i c 一砒叭s i o 太原理t 大学硕士研究生学位论文 分析过程：准确称量定量的酰氯l g ( 精确至0 0 0 0 1 9 ) ，配成2 5 0 m l 的丙酮溶液， 7 1 3 银量法【2 4 】 跳- - - 。h h , k _ _ n 一8 c - - c l + g n a 0 h 嘞。- - - - n j - - 目c 一扣 例如，蒋云菊【2 5 】等就采用银量法将n 丙基- n - 2 ( 2 ，4 ，6 三氯苯氧基) 乙基】氨基 甲酰氯与醇、胺等反应生成相应的酯和酰胺，氯原子脱离有机分子转变为氯离子进入溶 液，用硝酸银对n 丙基- n 【2 ( 2 ，4 ，6 三氯苯氧基) 乙基】氨基甲酰氯，杨志祥【2 6 】在 碱性条件下水解后得到氯离子再用标准硝酸银进行滴定分析间甲氧基苯磺酰氯。 7 2 色谱法 7 2 1 气相色谱法 气相色谱法l z 7 j 是一种高效能、选择性好、灵敏度高、操作简单、应用广泛的分析、 分离方法。近几年有好多人把把该方法应用的酰氯的测定中，如张明时1 2 a j 用苯胺作衍生 反应试剂，使丙烯酰氯与苯胺定量反应生成n 苯基丙烯酰胺，氯化氢与过量的苯胺生 成氯化苯胺沉淀，从而消除了游离氯化氢对仪器的腐蚀和给操作带来的不便，再以邻苯 二苯甲酸酯为内标，经o v - 1 7 柱分离，f i d 检测器测定，实现了丙烯酰氯的无腐蚀简便 快速气相色谱分析；魏天俊i z w 介绍了用无水乙醇作衍生反应试剂，采用5 p e g 1 2 0 0 0 填充柱和f i d 检测器，对三氯乙酰氯的衍生物进行分离，一草酸二乙酯为内标物，进行 了内标法定量，实现了三氯乙酰氯的简便、快速、无腐蚀气相色谱分析；向元英l j u j 、何 太原理工大学硕士研究生学位论文 红东【3 1 1 、商永嘉【3 2 1 、g g , 波t 3 3 1 等都介绍了用苯胺或醇类作为衍生化试剂对氯乙酰氯进行 气相分析。 。 7 2 2 高效液相色谱法 高效液相色谱法( h p l c ) 是2 0 世纪6 0 年代初发展起来的一种新型分离分析技术， 随着实验技术的改进和发展，现已成为应用极为广泛的化学分析分离的重要手段。高沸 点、热稳定性差，摩尔质量大的物质，目前主要采用高效液相色谱法进行分离和分析。 2 0 世纪9 0 年代，随着高效液相色谱法的不断完善i 川，有关运用高效液相色谱法检 测酰氯的文献也有报道【3 5 3 6 1 ，例如测定有机中间体2 萘磺酰氯的方法，王学杰用萘磺 酰氯试样先与过量二丁胺在室温下磺酰胺化反应，再用反相高效液相色谱法分析，以 h y p e r s i l b d s c 1 8 ( 4 0 m mx2 0 0 r a m , s u m ) 为色谱柱，以6 7 乙腈水溶液，加1 二丁胺 并用磷酸调节p h 值至6 5 为流动相，以2 4 4 n m 为检测波长测定；戴永军，孙绪兵等采 用反相高效液相色谱法，对三氯乙酰氯进行衍生化处理后，以甲醇+ 水为流动相，用c i b 柱和紫外检测器分离测定三氯乙酰氯。 综上所述，在有关酰氯测定上，属于容量分析方法的银量法操作简单且有较高的精 密度和准确度，可用于4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯的质量监控。而色谱中的气相色 谱法的分离度高，灵敏度好，样品用量少，重复性好，直接气相法时，需要很高的汽化温度， 在此温度下4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯很容易分解，但采用衍生化法，先将4 一乙 基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯与胺反应生成稳定的酰胺，再进行液相色谱分析，就能避免直 接气相法的缺点。 8 选题意义 4 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯是合成第三代头孢霉素( 头孢哌酮) 的重要中间 体，对第三代头孢菌素类药物的发展具有重要意义。在合成4 一乙基一2 ，3 一双氧哌 嗪酰氯的原工艺中一直采用p c i 5 、p o c l 3 、双光气和光气等作为酰氯化剂，这些酰氯 化剂存在毒性大、刺激性强和操作危险的缺陷。传统工艺中不将酰氯中间体分出，而 是连续进入后续合成，所得的产品量少，杂质多，副反应多，给分离带来困难，从而 增加了分离装置成本，也会影响产品的质量。近年来，用三光气代替气态光气制备4 1 2 太原理工大学硕士研究生学位论文 一乙基一2 ，3 一双氧哌嗪酰氯的研究以及寻找一种合理的酰氯分析方法引起了人们极 大的关注【3 7 39 1 。因此，改进工艺，提高收率，选取合适的催化b 发剂，使反应速率 加快，降低经济成本，并建立了适合生产需要的理想分析方法，将是新技术发展的必 然趋势。 9 研究思路和主要研究内容 本论文的研究目的是克服传统工艺中存在的诸多问题，推出一条新的工艺。新工艺 具有反应条件温和、毒性小、反应安全、收率高等优点。在合成4 一乙基一2 ，3 一双氧 哌嗪酰氯的实验中发现如直接用三光气代替光气和氧哌嗪反应，4 一乙基一2 ，3 一双氧 哌嗪酰氯的收率极低。如在三光气溶液( 或反应体系) 中加入引发剂，常见的引发剂如 三乙胺、吡啶等碱性亲核试剂，使三光气在引发剂作用下不断分解，成为一个稳定的光 气源，且用三甲基氯硅烷做保护基，发生酰氯化反应，几乎可定量地得到4 一乙基一2 ， 3 一双氧哌嗪酰氯。 所以，本课题研究的具体内容为： 1 比较已有工艺路线，对其优缺点作出综合分析； 2 在分析结果基础上选取合适的催化剂，并考察其最佳用量： 3 考察溶剂种类和用量、反应温度、反应时间等因素对合成e o c p 的影响； 4 通过正交实验，确定最佳和最经济的实验方案； 5 选取合适的分析方法，对e o c p 产品进行定性定量的分析： 6 对e o c p 的合成进行综合评价。 太原理工大学硕士研究生学位论文 第二章4