冠心病新危险因素研究进展.doc

冠心病新危险因素研究进展 陈学明1褚娜2 1.山东省枣庄市市中区人民医院，山东枣庄277100；2.山东省枣庄市市中区疾控中心，山东枣庄277100 摘要冠心病是多因素共同作用的疾病，除传统的危险因素外，近年的研究发现还与一些新的危险因素相关，如内脂素、脂联素、抵抗素、同型半胱氨酸、胱抑素C、脂蛋白等，在此将这些新的危险因素对冠心病的发病机制进行简要的论述。 关键词冠心病；新危险因素；研究进展 R541.4A1672-5654（xx）12（a）-0196-03 作者简介陈学明（1983-），男，山东枣庄人，硕士，主治医师，研究方向：内科学。 冠心病（CHD）是最常见心血管疾病之一，它严重危害了人类的健康，影响了人们的生活质量。众所周知，冠心病是多机制、多因素参与的复杂过程，目前公认的两大发病机制为：脂质代谢紊乱和免疫炎症学说1。且提出的冠心病危险因素多达200多种，包括已知的传统危险因素，如年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常等，其中年龄、性别为无法改变的危险因素，随着年龄的增长，其发病率也在升高，但目前冠心病的发病有年轻化趋势；在我国，男女患病比例约为21，但是随着女性雌激素水平的下降，其发病率明显升高，绝经后发病率超过男性，也有研究表明，冠心病在女性单病种死亡原因中排第一，许多国家每年死于冠心病的女性数量超过男性。而且67%的女性猝死患者生前未曾发现冠心病2。随着冠心病研究的逐步深入，研究发现其中有15%20%的冠心病患者和25%的早发冠心病患者不具有传统危险因素3。在无传统危险因素的冠心病患者中，研究发现一些新的危险因素与之相关，如脂肪组织分泌的内脂素、脂联素和抵抗素、同型半胱氨酸、胱抑素C、脂蛋白等，现将上述危险因子的研究进展综述如下。 1内脂素（Visfatin） 内脂素(Visfatin)又称尼克酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）、前B细胞克隆增强因子(PBEF)，是由脂肪细胞分泌的一种细胞因子。从冠脉粥样斑块的形成与进展，到易损斑块的破裂均有炎症介质的参与4，而且许多炎症因子与心血管事件密切相关。有研究表明，内脂素可通过抑制半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶8和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3的活性抑制中性粒细胞的凋亡，从而起到延长中性粒细胞生存时间的作用；内脂素可在白脂肪组织中的巨噬细胞中高度表达，而后者作为主要成分参与了炎症反应过程；内脂素表达不足可影响T淋巴细胞和B淋巴细胞的产生，还能减弱细胞抗御遗传毒性、氧化应激的能力，很多研究均表明内脂素是一种重要的促炎性因子。研究表明5，内脂素参与了冠状动脉粥样硬化的形成，其机制可能为：内脂素作为重要的促炎性因子，促进血管炎症反应的发生与延长；内脂素能调节体内某些酶的活性，使血管平滑肌细胞的成熟速度加快，导致血管增生、内皮功能紊乱；在脂肪组织的分化与合成过程中，内脂素能调节脂肪细胞的生长周期和脂质代谢，有导致脂代谢紊乱的作用；近年来发现基质金属蛋白酶（MMP）能使粥样斑块的纤维帽变薄，促使斑块的不稳定发展，MMP高表达可导致斑块破裂、出血、血栓形成等急性心血管事件的发生6，Adya等7发现内脂素能减少MMP组织抑制因子（TIMP）-1和TIMP-2的合成，促进（MMP）-2和MMP-9的合成。更有研究发现，抽吸急性心梗患者冠脉内的血栓或破裂的斑块，对其进行免疫染色，镜下可发现大量的内脂素8。这些研究均提示：在冠状动脉粥样硬化的形成及斑块的不稳定发展的过程中，都有内脂素的参与。 2脂联素（Adiponectin，APN） APN是一种由脂肪细胞分泌具有生物活性的蛋白质因子，大量存在于血液循环中，APN作用于血管内皮细胞，隔断单核细胞和内皮细胞间的粘附，作用于平滑肌细胞，减低粘附分子的分泌9；APN可通过减少巨噬细胞A-型清道夫受体的表达来降低巨噬细胞对脂质的吸收，从而阻止巨噬细胞向泡沫细胞的转变。另外，APN还能减少血管平滑肌细胞DNA的合成，进而起到减少血管平滑肌细胞增殖和迁移的作用。因此，脂联素对血管内血栓形成有直接抑制作用，在冠心病的发病中起到保护作用。脂联素也可能通过多种路径保护心肌梗死后的心肌，有研究10显示，微血管内皮细胞和心肌细胞局部产生的APN可提高缺血/再灌注状态下心肌的存活，改善心功能。研究发现，冠状动脉病变患者的血清APN水平明显低于冠状动脉正常者11。APN水平与冠心病发病呈负相关，APN水平每升高5ug/mL，冠心病的发病风险下降11%12。国内外研究都提示：低APN水平很有可能增加粥样硬化斑块的易损性13-14。也有研究显示：通过外源性补充APN，对冠心病的预防和治疗起积极作用，这是因为用外源性APN来提高其在血浆中的浓度，使心肌细胞内的NO含量增高，进而增强腺苷酸活化蛋白激酶的活性，达到治疗缺血性心血管疾病的目的。目前，人们对APN的结构、生物学作用及人体内的表达已渐渐阐明，但对其浓度控制机制、人体内的确切生物学作用仍不清楚，随着对APN研究的不断深入，APN可能会成为预防和治疗冠心病的有效方法。 3抵抗素(Resistin，RETN) 有研究发现早发冠心病患者血浆中的RETN含量明显升高，且血浆RETN升高的个体早发冠心病的风险也更高，血浆RETN水平每升高10mg/mL，早发冠心病的发生风险增加80%15。其致冠心病的机制仍不明确，可能为：高RETN血症有抵抗胰岛素的作用，使血糖升高，还能刺激脂肪细胞增殖，导致肥胖，间接导致冠心病的发病；高RETN血症可促进血管黏附分子-1及单核细胞趋化因子-1的表达，再通过炎性反应来导致冠心病的发生；高RETN血症可增加血管内皮释放内皮素-1及其mRNA的表达，致血管内皮损伤，从而加快动脉粥样硬化的发生、发展16。但国外学者亦有相反的报道，一项长达4年的前瞻性研究报道，血清RETN与冠状动脉粥样硬化及未来心血管事件的发生无相关性17。RETN与冠心病的关系已越来越引起重视，RETN能否作为冠心病的独立危险因素，仍有待进一步研究。 4同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) Hcy是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，有研究表明，高Hcy血症介导氧化应激和炎性反应机制，参与了动脉粥样硬化的发生及发展。国内外研究均表明，高Hcy血症是导致心血管疾病的一个独立危险因素18-19。女性血浆Hcy含量增高与CHD具有相关性，男性则无相关性；在女性人群中，Hcy水平增高与心血管事件、脑梗死及继发的死亡率均有高度的相关性20-22。进一步研究发现血液中Hcy浓度每增加5mmol/L，其患冠心病的风险增加近20%23，高Hcy血症致冠心病发病的机制可能为：Hcy通过自身氧化作用，产生具有细胞毒性的自由基如：羟自由基、过氧化氢自由基、氧自由基等，这些自由基能损伤血管内皮细胞结构，造成内皮细胞功能紊乱，还能诱导内皮细胞凋亡；对于血管平滑肌细胞来说，Hcy是一种强烈的促细胞分裂剂，因此，高Hcy血症有促进血管平滑肌细胞增生的作用；高Hcy血症可破坏血小板的结构，加快血小板的聚集和粘附，同时，它能增强凝血因子、的活性，便于血栓在冠脉中形成，而且高Hcy血症可降低抗凝血酶活性，减少血栓溶解24-26。同时，当高Hcy血症合并其他危险因素时，血管的破坏效应将会放大27。目前学者普遍认为Hcy升高的原因可能有以下几种：遗传因素：由于基因缺陷或者突变导致Hcy代谢必需的酶缺失。营养因素：人体如果摄入维生素B6、维生素B12、叶酸等不足。肾功能因素：如果肾脏功能不全或衰竭，Hcy排泄减少。药物疾病因素：如异烟肼、卡马西平等药物或如恶性肿瘤、银屑病等，干扰Hcy代谢。因此，通过积极改变生活方式，合理膳食，适量补充维生素降低炎症及Hcy水平，对防治动脉粥样硬化更有意义。 5胱抑素C（cystatinC，CysC） 新近研究发现CysC与CHD的发生、发展具有相关性，其机制与抗炎、抑制激素前体与酶原的活性等有关。在炎症介质的刺激下，血管平滑肌细胞分泌的组织蛋白酶增加，组织蛋白酶具有促进弹性组织解离的作用，它在动脉弹力蛋白损伤处过度表达。生理条件下的CysC可以降低内源性半胱氨酸蛋白酶的活性，并参与血管壁基质的重构，而血管壁重构过程的功能紊乱是AS发生发展的重要机制。有研究表明冠心病CysC水平低于无冠心病者28，呈负相关，但也有研究显示CysC水平与CHD的发病成正相关，虽然在炎症的发生过程中CySC的表达增加了，但对于粥样斑块组织蛋白酶表达的增加，CySC水平是降低的29。近几年有研究证实，在动脉粥样斑块、腹主动脉瘤组织中CySC的含量明显的减少，但组织中蛋白酶S及K的表达则明显增加。这一结果证实CySC的缺失和蛋白水解酶以及CysC抑制剂在血管壁上的平衡被打破了，这可能就是动脉粥样硬化进展、斑块不稳定的病理机制30。因此，认为CysC对AS有一定的保护作用。CysC水平的变化对冠脉粥样硬化的影响还需进一步的研究。 6脂蛋白（a）lipoprotein（a），LP（a） LP（a）水平的升高是冠心病发病的独立危险因子，并且与冠脉病变程度有关31，有研究认为血清Lp(a)水平增高导致冠状动脉粥样硬化的发生发展，主要是干扰脂质代谢与纤溶系统，具体的机制可能包括：LP（a）能穿过血管壁内皮，并在内皮下沉积，破坏血管内皮的舒张功能，使血管内皮功能失调；内皮细胞及血管平滑肌细胞能促进LP（a）形成氧化的LP（a）Ox-LP（a），巨噬细胞吞噬了Ox-LP（a）后可转变为泡沫细胞32，致使平滑肌细胞增殖和脂肪斑块形成；LP（a）可促进斑块炎症的发生，影响斑块的稳定性33；LP（a）的结果与纤溶酶原（Plasminogen，PLG）的结构相似34，可竞争性结合PLG受体，减少纤溶酶原向纤溶酶的转变；从而减少血浆中纤溶酶的含量，使血栓溶解速度减慢35，并参与血栓形成。有研究发现当LP（a）0.3g/L时AS危险性上升2倍36，10年来的研究表明LP（a）的水平主要由遗传因素决定，几乎不受性别、年龄、饮食和物理因素的影响，近年来的一项大规模、前瞻性的关于LP（a）与冠心病危险性的研究发现，人群中的LP（a）水平和未来冠心病发病危险呈独立、持续相关，基线LP（a）水平与已知心血管危险因素的关联很小或无关37。监测LP（a）水平的变化，对于CHD的高危人群来说，可阻断重大冠脉事件的发生。 7展望 综上所述，冠心病的发病是多种危险因素共同作用的结果，对新危险因素的探讨，有利于对冠心病进行早期诊断、危险评估和干预治疗。但这还需要在大规模临床试验中进一步的证实。相信随着冠心病新风险因素的不断发现与研究，会不断出现新的预防策略和治疗方法。 参考文献 1ManfredoR，JelenaKS，KasparB，etal.Atherogenicdyslipidemiaandoxidativestress:anewlookJ.TranslationalResearch,xx,153(5):217-223. 2MoscaL，AppelU，BenjaminEJ，eta1Evidence-basedguidelinesforcardiovasculardiseasepreventioninwomenJCirculation，xx，109(5)：672-693. 3郭东梅.冠心病新的危险因素研究进展J.重庆医学，xx，40（24）：2642-2645. 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