（有机化学专业论文）巴洛沙星的合成及质量研究.pdf

摘要 喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广，抗菌力强， 结构简单，给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性等优势，成为世界各国竞争 生产和应用的热点药品。 巴洛沙星是最新一代氟喹诺酮类广谱抗菌药新品种，由日本中外制药与韩国 c h o o n g w a c 制药联合研究开发的新型广谱高效抗菌素，化学名为1 一环丙基一6 一氟一 7 一( 3 一甲胺基一l 一哌啶基) 一8 一甲氧基一4 一氧代一1 ，4 二氢喹啉一3 一羧酸二水 合物。本品抗菌谱广，口服吸收好，耐药性好，毒副作用小，具有很好的临床应用前 景。鉴于国内尚无该产品上市，开发本品不仅可为广大的该类疾病患者带来福音，而 且可以创造巨大的经济效益。 本文综述了近年来喹诺酮类抗菌药物的研究进展和构效关系，总结了巴洛沙星的 合成方法，在此基础上，本论文设计合成巴洛沙星的新颖合成路线：用螯合法把化合 物1 一环丙基一6 ，7 一二氟一1 ，4 二氢一8 一甲氧基一4 一氧代一3 一喹啉羧酸乙酯 ( d f q - e t ) 螯合制得硼螯合物( 1 一环丙基一6 ，7 一二氟一1 ，4 二氢一8 一甲氧基一4 一 氧代一3 一喹啉羧硼二乙酯) 【d f q b ( o a c ) 2 ，再与侧链3 一甲胺基哌啶缩合，水解得 到巴洛沙星。同时，通过元素分析、红外光谱、紫外吸收光谱、核磁共振氢谱、核磁 共振碳谱、粉末x 射线衍射谱、差热分析、热重分析等分析手段，对本品进行了结构 表征。 本文对巴洛沙星的理化性质( 熔点、溶解度、紫外吸收等) ，纯度检查( 水分、 灼烧残渣、重金属、有关物质检查、有机溶剂残留量) ，含量测定，稳定性等进行了 研究。 参考英美药典，结合本品合成工艺及质量研究结果，拟定了本品质量标准。 关键词：喹诺酮；巴洛沙星；合成；结构表征；质量研究 a b s t r a c t s i n c e 1 ed i s c o v e r yo fn a l i d i x i ca c i di n1 9 6 2 ，t i l eq u i n o l o n ea n t i b a c t e r i a la g e n t sh a v e e m e r g e da sam a j o rc l a s so fa n t i i n f e c t i v ea g e m s e x t e n s i v ev 撕a t i o no ft h er i n gs u b s i t u e n t s a i l d r i n gs y s 拙nh a s r e s u l t e di nt 1 1 ei d e n t i 蠡c a t i o no ft h e n u o r o q u i n o i o n e s ，ag r o u po f b r o a d s p e c t r u ma m i b a c t e r i a la g e n t st h 砒a c tb yi 1 1 l i i b i t i n g 也es u b u n i ta o fd n a g y r a s e b a l o n o x a c i n ，l c y c l o p m p y l - 6 - n u o r 0 1 8 一m e t h o x y 7 - ( 3 - n l e t l l y l 锄i n o ) p i p c r i d i n - 1 一y l 】一 4 一d i h y d r o 3 q u i r l o l i n e c 盯b o x y l i ca c i dd e h y d r a t e s ，i san e wn u o m q u i n o l o n ea m i b a c t e r i a l p r o d r u g ，w h i c hh a db e e ns y n t h e s i z c db yt h ec h u g a ip h a r i l l a c e u t i c a lc o m p a l l yo fj 印a i la l l d c h o o n g w a ep h a n n a c e u t i c a lc o m p a n yo fk o r e a ；t h ea c t i v em e t a b 0 1 i t es 1 1 0 w sb r o a d e r s p e c m l i i lo fa c t i v i t y 趾ds u p e r i o rp a t i e mt o l e r a n c e mt h i sp a p e r ，m es t m c t u r e a c t i v i t yr e l a t i o n s h i po ft h eq u i n o l o n ea i l dt h et ”i c a l s y n m e t i cm e m o d s0 fb a l o n o x a c i nw e r er e v i e w e db a s e do n 血el a t e s ta d v a n c e si nm i s f i e l d ，a n dan o v e ls y n t l l e t i c r o u t eo fb a l o f l o x a c i nw a sd e s i 印e d ；b a l o n o x a c i nw a s s y n t h e s i z e d 谢t h d f q b ( 0 a c ) 2 a 1 1 d 3 - m e m y l a i i l i n o p i p e r i d i n e t h es y r 浊e s i s o f d f q b ( 0 a c ) 2 丘o md f q e tw e r ey i e l d c db ym e a n so f m eb o r a t ec h e l a t ei n 也i sp a p e r t h er e f i n e dp r o d u c tw a sc h 盯a c t e r i z e d b yi n 纳e ds p e c t r u i i l ( i r ) ，u l t r av i o l e t s p e c 仇皿( u v ) ，t h ee l e m e m a la n a l y s i s ，1 h n m r ，1 3 c n m r ，x r a yd i f h a c t i o n ( x r d ) ，t g a ，e t a l t h er c s l l l t ss h o w e dt h a tt 1 1 es t n l c t u r eo f 恤ep m 血c tw a sm es 锄et om et h e o r e t i c a ls 仃l l c t u r e o f b a l o f l o x a c i l l i nt h em e a n t i m e ，w em a k eas t u d yo nq u a l i t yo f b a l o n o x a c 协i no r d e rt om a k e t 1 1 eq l l a l 毋s t a l l d a r do f b a l o n o x a c i n k e yw o r d s ：q u i n 0 1 0 n e ；b a l o n o x a c i n ；s y n t h e s i s ；s m l c t u r a lc h a r a c t e r i z a t i o n ； s t u d yo nq u a l i t y i i 第一章文献综述 第一章文献综述 第一节喹诺酮类抗菌药的发展概况及动向 一喹诺酮类抗菌药的发展概况及展望 喹诺酮类抗菌药是目前临床应用较广泛的抗生素之一，是一类以原核生物d n a 促 旋酶和拓扑异构酶为作用靶点的合成抗菌药1 捌。此类药物对细菌的选择性高，对人的 安全性大，因而其发现和发展，开创了合成抗菌药的新时代口1 4 】。自1 9 6 2 年美国 s t e r k l i n g w i n 衄o p 研究所的l e s h e r 等发现第一个含有4 - 喹诺酮母核的抗菌药物一萘啶 酸( n a l i d i x i ca c i d ) 以来，此类药物发展极为迅速，已经成为仅次于b 内酰胺抗生素的 抗菌药物。根据其发明先后及其抗菌作用和临床应用的不同，喹诺酮类药物现已发展到 一、二、三、四代( 亦称研究的四个阶段) ： 第一代( 1 9 6 2 1 9 6 9 年) ：以萘啶酸( n a l i d i x i ca c i d ) 、恶喹酸和毗咯酸( p i m m i c l i c a c i d ) 为代表。其特点是只能单一抗革兰氏阴性菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯氏菌、 少数变形杆菌，对革兰氏阳性菌几乎无作用，抗菌谱窄，口服吸收差，在体内易被代谢 失活，副作用大，易产生耐药性，现已不用。 第二代( 1 9 7 0 1 9 7 9 年) ：以奥索利酸( o x 0 1 i n i ca c i d ) 、西诺沙星( c i n o x a c i n ) 、 吡哌酸( p i p e m i d i ca c i d ) 、吡咯米酸( p i r o m i d i ca c i d ) 为代表药物。由于在其分子中 引入对d n a 促旋酶有亲和作用的哌嗪基团，使其抗菌活性大大增加。抗菌谱也从革兰氏 阴性菌扩到阳性菌，并且对绿脓杆菌也有活性，药代动力学性质也得到改善，耐药性低， 毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻感染。 第三代 ( 19 8 0 1 9 9 6 年) ：在其药物分子中引入氟原子使其抗菌谱和药物代谢动 力学性质达到极佳，除抗革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌以外，对军团菌、支原体和衣原 体及分枝杆菌也有作用，拓宽了抗菌谱，而且使用方便，成本低廉，疗效显著，不良反 应小。在除脑组织和脑脊液外的各种组织和体液中均有良好的分布，因此，应用范围从 泌尿道和肠道，扩大到呼吸道感染、皮肤感染、骨和关节感染、腹腔感染、胃肠道感染、 伤寒、败血症、淋病等，最令人可喜的是象斯帕沙星。1 ( s p a r f l o c a c i n ) 等新的喹诺酮 类药物对结核杆菌显示强大的抑制作用。而且一些药物的药效可与头孢菌素相媲美。主 要代表药物有诺氟沙星”( n 0 r f l o x a c i n ) 、环丙沙星( c i p r o f l o x a c i n ) 、氧氟沙星州 ( o f l o c a c i n ) 、左氟沙星8 3 ( l e v o f l o x i c i n ) 、洛美沙星( l o m e f l o x a c i n ) 、依诺沙 1 第一章文献综述 星1 ( e n o x a c i n ) 、托氟沙星“3 ( t o s u f l o x a c i n ) 、司帕沙星“2 1 ( s p a r f l o x a c i n ) 等。 本代药物的分子中引入了氟原子，因此又称氟喹诺酮( f l u o r o q u i n o l o n e ，简称f 。) 。氟 喹诺酮类药物的问世，翻开了磺胺类药物之后全合成抗感染药物的新篇章。 第四代( 1 9 9 7 年至今) ：以加替沙星( g a t m o x a c i n ) 、格帕沙星【1 4 1 ( g r e p a n o x a c i n ) 、 阿拉曲沙星( a l a 廿o f l o x a c i n ) 、帕珠沙星3 ( p a z u f l o x a c i n ) ，莫西沙星 ( m o x i n o x a c i n ) 、吉米沙星( g e m i n o x a c i n ) 、曲伐沙星( t m v a n o x a c i n ) 、普卢利 沙星 1 9 】( p n l l m o x a c i n ) 、巴洛沙星【2 0 ( b a l o f l o x a c i n ) 为代表药物。还有报导完成与进 行i i 、i 期临床试验和颇有开发前景的包括克林沙星( c l i n a n o x a c i n ) 、氨氟沙星 ( a m i n o x c i n ) 、帕苏沙星1 2 5 1 ( p a z u n o x a c i n ) 、欧拉沙星( p a z i i t l o x a c i n ) 、帕珠沙星 i ；2 j ( o l 锄u n o x a c i n ) 、超威沙星 2 刀( 1 1 r o v a n o x c a c i n ) 、西他沙星( 冽( s i t a n o 妣i n ) 、a m l1 5 5 和d v 一6 8 5 9 等。这些新喹诺酮类药物的共同特点是，既保留了抗革兰氏阴性菌的高活 性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活性，并对厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体等显 示出较强的抗菌作用。与前三代同类药物相比，抗菌谱更广，抗菌活性高，组织渗透性 好，药代动力学特点是口服吸收快、体内分布广、血浆半衰期长，服用更方便，临床应 用范围广，不良反应低，特别是几乎没有光敏反应( 前三代喹诺酮类药物的光解产物都 表现出1 0 倍以上的细胞毒性) ，服用更安全可靠。其中最突出者为所谓“超广谱”的 克林沙星和“重磅炸弹”的d v 一6 8 5 9 ，其对金黄色葡萄球菌和链球菌的活性强度通常 是环丙沙星的1 6 6 4 倍，对肺炎支原体，人型支原体的活性很强1 2 1 ”j 。 在当今国际市场上，喹诺酮类药物占抗感染药物市场份额的1 5 左右，并继续以惊 人的速度增长，1 9 8 5 年世界喹诺酮类销售额仅1 0 4 亿美元。1 9 8 8 年上升到l o 亿美元， 1 9 9 2 年达到2 2 亿美元，1 9 9 6 年上升至6 0 亿美元，2 0 0 0 年达到8 0 亿美元，2 0 0 3 年升 至1 0 0 亿美元左右，业内人士预计未来几年全球氟喹诺酮类药物销售额仍将保持年均 5 8 的速度增长。而且近年来国外加大了对氟喹诺酮类药物的研究开发，该类药物 成为抗感染药物中开发最活跃领域之一。喹诺酮类药物的迅速发展，改变了抗感染药物 的市场结构【1 5 。氟喹诺酮类药物成为2 1 世纪抗感染药物重点发展的产品之一，具有良 好的市场前景。我国科学工作者对氟喹诺酮类药物的研究开发已有2 0 多年了，积累了 大量的经验，取得了不少的成果。但在国内已有的氟喹诺酮类药物中，除氧氟沙星、环 丙沙星剂型比较齐全外，其它的品种的剂型均较单一，有待进一步开发。同时，随着中 国加入w 1 后，为了适应新形式的需要，开发具有自主产权的新氟喹诺酮类药物显得 越来越迫切。因此国内应加快新型氟喹诺酮类药物的开发，加大专利到期新型高效新氟喹 2 第一章文献综述 诺酮类药物的合成与研究，促进我国新氟喹诺酮类药物工业的稳定快速发展。根据国际新 型氟喹诺酮类药物发展的趋势【1 5 ，开发新型的氟喹诺酮类药物主要从以下几个方面着 手：( 1 ) 增强抗菌活性和拓宽抗菌谱：( 2 ) 改善其药代动力学，提高生物利用率，改 善其耐药性；( 3 ) 减少副作用，特别是减少光副作用和神经副作用，提高安全性。 二 当前喹诺酮类抗菌药研究的主要动向 l 、抗菌性能的进一步改善各国竞相研究开发的新喹诺酮有5 0 余种。 其中报道完成与进行i i 、i i i 期临床试验和颇具有开发前景的化合物见表1 表l完成与进行1 i 、i i i 期临床试验和颇具有开发前景的新喹诺酮类药物 这些新喹诺酮类药物的共同特点是既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强 了抗革兰氏阳性菌活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体等也有定作用2 9 q 3 1 。t l ，2 除帕 珠沙星为2 2 5 h 外，其余均在5 h 以上。西他沙星抗菌活性强，m i c 9 0 为葡萄球菌o 0 6 ug i i l l ，a 组与b 组链球菌o 1 2 5ug m l ，粪肠球菌lug m l ，屎肠球菌o 5ug l ， m r s a 为1ug l ，对临床分离的耐喹诺酮的铜绿假单胞菌的活性比当前应用的强的 多。西他沙星本身无抗真菌作用，但与两性霉素b 、氟康唑、咪康唑等抗真菌药有明显 的协同作用。例如，上述三个抗真菌药对白色念珠菌的m i c 依次为4 6 2 、2 5 和1 2 5u g m l ，加入西他沙星则m i c 下降到1 1 6 、o 3 和o 1 5ug m l ，有临床应用前景【2 5 ，2 9 1 。欧 1 第一章文献综述 拉沙星结构与西他沙星相似，抗菌活性亦相匹敌。吉米沙星抗革兰氏阳性菌的活性比环 丙沙星强8 6 4 倍，对环丙沙星耐药株也有一定作用，e d 5 0 金葡球菌感染为1 8 6m g 蝇 ( 环丙沙星为1 4 o m 埏) ，铜绿假单胞菌为2 1 m 眺g ( 环丙沙星为3 1 1m g ，k g ) 。d c 一7 5 6 抗菌活性与曲伐沙星相似。t 3 8 1 1 是六位去氟的新喹诺酮，具有良好的抗菌作用，抗 m r s a 、肺炎链球菌、化脓性链球菌与粪肠球菌活性比环丙沙星强3 2 、1 6 、8 与4 倍。 克林沙星m i c 9 0 为链球菌o 0 6 一o 5ug m l ，肠杆菌科细菌0 ，0 1 6 o 1 5ug m l ，粪肠球菌、 普罗威斯登菌、氟氏柠檬酸杆菌、粘质沙雷氏菌0 5pg m l ，对耐环丙沙星的m r s a 的 m i c 9 0 为l g m l 。对幽门螺杆菌的m i c 9 0 达o 0 2 5ug m l ，几乎与阿莫西林相同；对结 核杆菌与堪萨斯分支杆菌的m i c 9 0 达0 2pg m l 与o 7 8ug m l ：抗铜绿假单胞菌活性也 强于其他品种，已完成j i 期临床实验，因光毒性与低血糖等不良反应，停止上市申请【2 6 】。 帕珠沙星主核与左氧氟沙星相同，7 位以c c 键与环丙基相连，几乎无中枢神经毒性， 而巴洛沙星与d c 一7 5 6 等8 甲氧基喹诺酮大大降低了光敏反应1 2 0 ，2 9 1 。 2 、克服耐药性研究近年阐明喹诺酮类抗菌药耐药机制主要有三：( 1 ) d n a 促旋酶 亚基a 或拓扑异构酶变异；( 2 ) 外排体系增强：( 3 ) 外膜通透性下降。在克服耐药性 研究中最近有三项值得注意的发现：1 ) 非氟喹诺酮：6 位上无氟取代的8 。甲基喹诺酮 2 7 】、8 甲氧基喹诺酮与8 二氟甲氧基喹诺酮如p g e 9 2 6 2 9 3 2 、p g e 4 7 5 9 9 7 、 p e g 9 5 0 9 9 2 4 【2 8 3 ”、t 3 8 11 ( b m s 2 8 4 7 5 6 ) 【3 2 】等具有良好的抗菌作用，对喹诺酮 耐药的m r s a 、肺炎链球菌、粪肠球菌亦有较强作用：2 ) 2 p 类化合物：是作用靶位 不同的新d n a 旋转酶抑制剂，a b t 7 1 9 ( a - 8 6 7 1 9 ) 对耐环丙沙星的金葡球菌、表葡球 菌、肠球菌与m r s a 有很强活性，金葡球菌、p r s p 、耐环丙沙星的金葡球菌、耐环丙 沙星的铜绿假单胞菌、耐万古霉素的屎肠球菌与脆弱拟杆菌的m i c 9 0 依次为o 0 1 5 、0 0 3 、 o 2 5 、2 、o 5 与0 0 0 6ug m l 。动物实验显示非常好的疗效3 4 1 。正进行临床前研究的 还有a 1 7 0 5 6 8 等；3 ) 外排泵抑制剂( e m u xp u i n pi n l l i b i t o r ) ：最近发现喹诺 酮外排泵抑制剂m c 2 0 7 1 1 0 能使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8 倍。 3 、降低光敏反应和提高安全性如8 一位甲氧基的喹诺酮巴洛沙星、加替沙星、帕珠沙 星、a m 1 1 7 4 、c s 9 4 0 等。 4 、探索微生物产生的新喹诺酮发现假诺卡氏菌产生的c j 1 3 1 3 6 对幽门螺杆菌有极 强的选择性抗菌作用，m i c 与m b c 分别为0 1ug m l 与1 0 ug m l 。 5 、探索抗肿瘤与抗病毒药物如w i n 5 7 2 9 4 、w i n 一6 4 5 9 3 、a 一6 2 1 7 6 等具有抑制拓扑 异构酶活性，w i n 6 4 5 9 3 显示较强抗单纯疱疹病毒i ，i i 活性。 4 第一章文献综述 随着对喹诺酮类药物基础与临床研究的深入与扩展，对构效关系、作用机制、耐药 机制等的深化了解，在新化合物筛选方面除一般程序外，增加了抗生素后效应、细胞毒 性、光解产物以及药物相互作用有关的若干评价指标，并积极探索抗菌作用以外的新用 途。无疑会出现更好的新喹诺酮类药物1 4 小 。 第二节喹诺酮类抗菌药的分类 喹诺酮类药物按其母核的结构特征可以分为以下三类 1 萘啶羧酸类( n 印h t l l ”i d i m ca c i d s ) n o 萘啶酸依诺沙星托舒氟沙星 2 吡啶并嘧啶羧酸类( p y r i d o p y m i d i n ea c i d s ) o 吡咯米酸 3 喹啉羧酸类( q l l i n o l i n i ca c i d s ) 0 洛美沙星 0 f 吡哌酸 司帕沙星 c o o h 第一章文献综述 f o 普卢利沙星 0 加替沙星巴洛沙星 c o o h 第三节喹诺酮类抗菌药的构效关系及其研究进展 一喹诺酮类抗菌药的构效关系 喹诺酮类药物发展至今，人们对其结构与药效作用和不良反应的关系都有了较多的 了解。对喹诺酮的基本母核结构以及可变的各个取代位不同取代基与抗菌活性之间的关 系研究较多，根据药物化学家近年对喹诺酮类构效关系的大量有关资料研究【1 4 。1 8 1 ，将喹 诺酮类药物的结构通式构效关系可总结如下： c o o h r 5r l 吡啶酮酸的a 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3 位c o o h 和4 位c = o 与d a n 促旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。 ( 2 )b 环可作较大改变，可以是并合的苯环( x = c h ，y = c h ) 、吡啶环( x = n ， y = c h ) 、嘧啶环( x 奇4 ，y _ n ) 等。 6 r _ 1 一 _ n h 2 r + c o c h ( c o o e t ) 2 卫：! ! q 基 f 。磁如 f n j c ， 一丫洲 唧r 9 眦 第二章巴洛沙星的合成 在制备过程中用到i c h 规定限制使用的i i 类溶剂：二氯甲烷。质量检测报告： 熔点1 7 8 1 8 0 ，含量大于9 9 o ( h p l c 面积归一化法) ，有关物质小于1 o 。 侧链3 一甲氨基哌啶是一种有用的合成中间体，综合文献资料有如下的几种合成方 法： ( 1 )以3 一氨基吡啶为起始原料和原甲酸三乙酯回流反应，再经n a b h 。还原得3 一甲 胺基吡啶，催化加氢得3 一甲胺基哌啶。合成路线如下： 繁可誉9 釜e 9 罢 釜m e 1 6 第二章巴洛沙星的合成 n h m e m e 2 s 0 4 ，k 2 c 0 3 m e 2 c 0 c h 3 h h n h m e 第二节实验操作 一、主要原料及试剂 原料及试剂规格生产厂家 浓h c la r新乡化学试剂厂 浓氨水a r长沙市延丰化学试剂厂 乙醚a r天津市泰兴试剂厂 无水硫酸镁 a 凡长沙有机试剂厂 吡啶a r江阴市永达化工有限公司 化合物( 1 4 )工业级江阴市永达化工有限公司 3 一氨基吡啶工业级江阴市永达化工有限公司 对甲基苯磺酸酰氯 a r 中国医药集团上海化学试剂公司 硫酸二甲酯a r 成都市金山化学试剂厂 乙酸 c p 哈尔滨市化工试剂厂 乙酸酐 a r 北京化工厂 氢氧化钠 c p 哈尔滨市化工原料有限公司 二甲亚砜 c p 天津市化学试剂一厂 硼酸 c p 天津市化学试剂三厂 乙醇 c p 哈尔滨市化工化学试剂厂 注：化合物1 4 为1 一环丙基一6 ，7 一二氟一1 ，4 一二氢一8 一甲氧基一4 一氧代一3 一 喹啉羧酸乙酯 二、实验操作步骤 一如 可 了 第二章巴洛沙星的合成 1 、侧链：3 一甲胺基哌啶( 4 ) 的制备 1 1 、3 一氨基吡啶上氨基的保护 在5 0 0 m l 烧瓶中加入吡啶2 0 0 m l 、对甲基苯磺酸酰氯3 0 0 9 ( 1 6 m 0 1 ) 搅拌待完 全溶解后，再加3 一氨基吡啶1 4 1 9 ( 1 5 m 0 1 ) 加热搅拌恒温反应2 h ，然后把反应液倒 入水中，收集得到3 一( 对甲苯磺酰氨基) 吡啶粗产品，收率为9 1 2 ，经8 0 乙醇重 结晶得针状晶体，收率为8 7 3 ，熔点为1 9 2 1 9 3 4 。 1 2 、3 一( 对甲苯磺酰氨基) 吡啶上氨基的甲基化 取3 一( 对甲苯磺酰氨基) 吡啶往溶有n a o h 的水溶液逐渐加入，控温6 0 ，搅拌 下溶解，再用滴液漏斗逐渐加入硫酸二甲酯，保温6 0 反应1 0 h 左右，调p h 值1 2 ， 析出固体，过滤并用蒸馏水洗涤，干燥。 1 3 、3 一甲胺基吡啶的制备 取上述1 2 所得固体，加入6 0 0 m l 8 0 硫酸反应3 h ，用水稀释后用浓氨水进行碱 化，用乙醚萃取，留取乙醚层并用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，对余液进行蒸馏得3 一甲胺基吡啶，收率为7 1 2 ，其中3 一甲胺基吡啶盐酸盐的熔点为9 8 8 9 9 6 。 1 4 催化氢化制备3 一甲胺基哌啶 在反应釜中加入3 一甲胺基吡啶、钯炭催化剂和乙醇，检查各密封口，充氮气 2 0 k g c m 2 排除空气，通氢气4 0 k g ，c m 2 逐步至1 0 0 k g c m 2 以上。搅拌、升温。控制温度 1 8 0 2 0 0 ，反应至压力不再下降，约3 h 。自然降温至7 0 ，放空，充氮气l o 2 0 k g ，c i n 2 ，放空，出料过滤，滤液加入盐酸，搅拌，析出固体，过滤，干燥得3 一甲 胺基哌啶二盐酸盐，收率为8 0 1 ，熔点为9 7 8 9 8 9 。 2 、中间体1 一环丙基一6 ，7 一二氟一1 ，4 一二氢一8 一甲氧基一4 一氧代一3 一喹啉硼 二乙酯( 化合物1 5 ) 的制各： 向5 0 0 m l 干燥的反应瓶中，依次加入硼酸2 8 6 9 ( 0 4 6 m 0 1 ) 和乙酸酐1 5 5 m l ( 1 6 4 m 0 1 ) ，于1 1 0 1 2 0 搅拌反应2 h 。稍冷，加入乙酸1 5 5 n 1 l ( 2 7 1 m 0 1 ) ，同温 度下，搅拌1 h ，降温至8 0 以下，加入l 一环丙基一6 ，7 一二氟一l ，4 一二氢一8 一 甲氧基一4 一氧代一3 一喹啉羧酸乙酯( 化合物1 ) l o o g ( o 3 l m 0 1 ) ，于8 0 1 0 0 搅 拌反应5 h 。反应液减压蒸去部分混合溶剂，降至室温，将残余物倾入6 0 0 m l 冰水中， 继续搅拌1 h 。过滤，滤饼依次用大量水、少量乙醇洗，于室温下真空干燥过夜，得白 色固体1 2 0 。6 9 ，收率9 2 4 l 。m p ：1 1 3 1 1 7 。 t l c 展开剂：甲醇，r f = o 6 2 。 l8 第二章巴洛沙星的合成 3 、巴洛沙星的制备 向5 0 0 m l 干燥的反应瓶中，加入化合物1 51 0 0 9 ( 0 2 4 m 0 1 ) ，3 一甲胺基哌啶5 1 9 ( 0 4 5 m 0 1 ) ，三乙胺3 7 m l ( 0 2 7 m 0 1 ) ，二甲亚砜3 0 0 m l ，于5 0 6 0 反应2 4 h 。t l c 显示反应完毕( 展开剂，c 2 h 5 0 h ：n h 3 h 2 0 = 5 ：1 ，r f = 0 3 9 ) 。加入2 5 n a o h 的水 溶液2 8 0 m l ，加热至7 0 8 0 搅拌反应2 h 。t l c 显示反应完毕( 展开剂，c 2 h 5 0 h ： n h 3 h 2 0 = 5 ：1 ，r f = 0 3 6 ) 。向反应液中加入3 7 0 m l 水，搅拌下用2 0 乙酸调p h 至8 9 ，继续搅拌2 h ，过滤，依次用水、乙酸乙酯洗涤。真空干燥，得类白色粉末状固体1 1 4 。1 1 5 】 ( 粗品) 6 0 8 9 ，收率为6 0 4 7 。i n p ：1 2 0 1 2 3 ( 熔融) 。 4 、精制方法 参考文献h 洲，经过优化，确定用乙醇、水来精制巴洛沙星。具体操作为：将 上述粗品6 0 8 9 ，加入到乙醇水( 1 ：1 ，v v ) 混合液2 0 0 m l 中，加热溶解，加o 6 9 活性炭，加热回流脱色，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤，真空干燥，于潮湿空气中 露置2 4 h ，得类白色粉末状固体( 巴洛沙星二水物) 5 0 6 9 ，收率为8 3 2 2 。m p ：1 2 1 1 2 3 ( 熔融) ，含量：9 9 6 1 ( 疆l c 面积归一化法) 。 三、三废处理 1 、本品工艺中各步反应中所用的有机溶剂均可在反应后处理中予以回收，并可精馏提 纯，对环境不会造成污染。 2 、无机废液混匀，以石灰水中和，沉降，清液排放。 3 、废渣燃烧。 整个工艺过程中所产生三废经上述处理后，对环境基本不产生污染。 四、工艺特点与创新点： 1 合成工艺用三乙酰氧化硼作螯合剂，毒性小，价格便宜，收率高，适合工业化 生产。 2 自己设计合成了关键中间体3 一甲胺基哌啶，收率高，工艺条件温和，适合工 业化生产。 3 按设计工艺所得产品收率较高，纯度高，有关物质及有机溶剂残留量很小，符 合药用标准。 第三章巴洛沙星的结构表征 第三章巴洛沙星的结构表征 第一节巴洛沙星结构表征的方法 o f c o o h 2 h ，0 n h c h 3 1 _ 供结构确证用研制样品的纯度及精制方法 样品批号：0 3 1 2 0 0 0 0 2 r 精制方法：同制备工艺，用乙醇水( 1 ：1 ) 重结晶，得类白色粉末状固体。 仪器：a g “e n th p l1 0 0 型高效液相色谱仪。 纯度：9 9 6 1 ( h p l c 法) 。 2 理化性质 本品无臭，味苦，在冰醋酸中易溶，在乙醇中微溶，在水中或乙酸乙酯中不溶 在o 1 m 0 1 1 盐酸溶液中溶解，在甲醇或o 1 m 0 1 l 氢氧化钠溶液中略溶。 熔点：1 2 1 1 2 3 ( 文献值：1 2 2 1 2 4 ) 样品熔点与文献值“3 基本一致。 3 元素分析 ( 1 ) 碳、氢、氮的测定： 仪器型号：p e 一2 4 0 0 型元素分析仪 ( 2 ) 氟的测定： 测试方法：氧瓶法 ( 3 ) 测试结果：本品分子式为c 州。；f n 。o 。2 h 。o ，元素分析结果见表3 1 。 表3 1 样品元素分析结果 c ( )h ( )n ( )f ( ) 理论值 5 6 4 66 6 39 8 84 4 7 样品实测 5 6 5 96 6 59 8 44 4 0 值5 6 6 06 6 9 9 8 24 4 1 2 0 第三章巴洛沙星的结构表征 结论：样品的元素分析结果与理论值基本符合。 4 紫外吸收光谱 仪器：p e r k i n e l m e rl a m b d a l 7 紫外可见分光光度计 溶剂：水；甲醇；0 1 0 1 几盐酸溶液；0 1 m o l l 氢氧化钠溶液 ( 1 ) 样品紫外吸收光谱测定数据见表3 2 。 表3 2样品的紫外吸收光谱测定数据 九衄。( n m ) 茹长 m a x ( l m o l c m 一1 ) 峰归属 溶剂 水 3 2 9 91 1 1 0 4 共轭大键 2 8 8 62 5 1 0 4喹啉一4 一酮b 谱带 2 3 3 91 3 1 0 喹啉一4 一酮e ：谱带 2 1 2 31 2 1 0 4共轭甲酸结构k 谱带 甲醇 3 2 8 o5 0 1 0 3 共轭大键 2 9 1 81 2 1 0 3喹啉一4 一酮b 谱带 2 3 1 86 6 1 0 3喹啉一4 一酮e ：谱带 2 1 6 06 8 1 0 3共轭甲酸结构k 谱带 o 1 o l l 盐 3 2 3 16 2 x 1 0 3共轭大n 键 酸的溶液 2 9 3 1 1 8 1 0 3 喹啉一4 一酮b 谱带 2 3 3 38 7 1 0 3喹啉一4 一酮e 。谱带 2 1 5 58 2 1 0 3共轭甲酸结构k 谱带 o 1 m 0 1 l 氢 3 3 9 34 8 1 0 3共轭大n 键 氧化钠的溶液 2 8 9 99 7 1 0 3喹啉一4 一酮b 谱带 2 3 8 o5 4 1 0 3喹啉一4 一酮e 2 谱带 解析： ( 1 ) 在水溶液中， m a x = 3 2 9 9 n m 为巴洛沙星样品中喹啉结构与甲酸结构共轭大n 键 产生的吸收峰： m a x = 2 8 8 6 n m 为该样品中喹啉一4 一酮结构产生的b 谱带吸收峰； m a x = 2 3 3 9 m 为该样品中喹啉一4 一酮结构产生的e 2 谱带吸收峰；九m x = 2 1 2 3 m 为该 2 l 第三章巴洛沙星的结构表征 样品中共轭甲酸结构k 谱带吸收峰。 ( 2 ) 在甲醇溶液中，由于甲醇的极性比水弱，巴洛沙星样品中喹啉一4 一酮结构中烯酮 式结构的k 谱带发生蓝移，并带动该谱带附近的吸收峰蓝移， m a x = 3 2 8 o n m 为巴洛 沙星样品中喹啉结构与甲酸结构共轭大n 键产生的吸收峰；由于溶剂化作用， m a x = 2 9 1 8 n m 为该样品中喹啉一4 一酮结构产生的b 谱带吸收峰；九m a x = 2 3 3 2 n m 为该样 品中喹啉一4 一酮结构产生的e 。谱带吸收峰；由于溶剂化作用该样品中共轭甲酸结构k 谱带吸收峰红移到九m a x = 2 1 6 0 n 1 i 】。 ( 3 ) 在0 1 m 0 1 l 盐酸溶液中，在酸性溶液中，巴洛沙星样品中喹啉一4 一酮结构中的 氧原子上的孤对电子与氢离子结合，大n 键的共轭作用减弱，使该样品中喹啉结构与甲 酸结构共轭大n 键产生的吸收峰蓝移到 m a x = 3 2 3 i n m ；由于溶剂化作用，该样品中喹 啉一4 一酮结构产生的b 谱带吸收峰红移到九m a x = 2 9 3 4 n m ；九m a x = 2 3 3 3 n m 为该样品 中喹啉一4 一酮结构产生的e ：谱带吸收峰；由于溶剂化作用该样品中共轭甲酸结构k 谱 带吸收峰红移到九m a x = 2 1 5 5 n m 。 ( 4 ) 在o 1 m 0 1 l 氢氧化钠溶液中，在碱性溶液中，巴洛沙星样品中甲酸结构上的氢原子 上与氢氧根离子结合，加强了该样品中大n 键的共轭作用，并使所有吸收峰红移， m a x = 3 3 9 3 n m 为巴洛沙星样品中喹啉一4 一酮结构与甲酸结构共轭大键产生的吸收峰； m a x = 2 8 9 9 n m 为该样品中喹啉一4 一酮结构产生的b 谱带吸收峰； m a x = 2 3 9 2 n m 为该 样品中喹啉一4 一酮结构产生的e 。谱带吸收峰。 结论：样品紫外光谱的主要吸收光谱表明本品中可能含有喹啉一4 一酮结构、共轭甲酸 结构和烯酮式结构。 5 红外吸收光谱 仪器：美国b i o r a df t s 一4 0 型傅立叶变换红外分光光度仪 测试条件：k b r 压片 ( 1 ) 样品红外吸收光谱见附图3 1 。 ( 2 ) 测定数据见表3 3 。 表3 3样品的红外吸收光谱测定数据及归属 吸收峰( c m 。1 ) 振动类型基团吸收峰强度 3 3 9 7 v n h n h中强 3 0 1 9 vc - h 喹啉环c h 由 2 9 4 9 ，2 8 6 3 vc h c h ，- c h 2 - c h 3中强 第三章巴洛沙星的结构表征 2 4 2 2 v 0 h c 0 0 h强 1 6 2 7 vc = 0 酮c = o 、羧酸c = o强 1 5 8 1 ，1 5 5 0 vc = c 喹啉环c = c强 1 4 6 0 ，1 3 7 2 6c - h - c h 2 一c h 3强 1 3 2 7 vc n c n强 1 2 8 4 v c o a r o c强 8 2 3 ，7 3 6 6c h 喹啉环c h强 解析： a 、3 3 9 7c m 1 为胺基的n h 伸缩振动吸收，1 3 2 7 c m 为胺基的c n 伸缩振动吸收，说 明结构中含有胺基。 b 、1 2 8 4c m 1 为芳香醚的c 一0 一c 伸缩振动吸收，说明结构中含有芳香醚。 c 、1 6 2 7c m 。为酮c = 0 伸缩振动吸收，说明结构中含有酮羰基。 d 、2 4 2 2c m 1 处的宽峰为羧酸o h 的伸缩振动吸收，1 6 2 7 c m 为酸c = o 伸缩振动吸收， 说明结构中含有羧基。 e 、3 0 1 9c m 1 为喹啉环c h 的伸缩振动吸收，1 5 8 1c m ，1 5 5 0c m 1 为喹啉环的从c = c 双键吸收，8 2 3 c m 1 、7 3 6c m 。为喹啉环的c h 变形振动吸收，说明结构中含有 喹啉环。 f 、2 9 4 9c m 、2 8 6 3c m 1 分别为c h 的伸缩振动吸收，1 4 6 0c m 、1 3 7 2c m 。1 为亚甲 基、甲基c h 的变形振动吸收，说明结构中含有次甲基、亚甲基、甲基。 g 、该样品的红外光谱图特征与目标化合物的化学结构符合。 6 、1 h _ 核磁共振谱( 1 h 】q m r 、h h c o s y ) 、”c 一核磁共振谱( 1 3 c n m r 、h m q c 、h m b c ) 仪器型号：b n l k e rd p x 4 0 0 m 核磁共振仪 溶剂：c f ，c o o d ( 1 ) 1 玎n m 、h hc o s y 、1 3 c n m r 、h m q c 、h m b c 谱见附图3 2 ，3 3 a ，3 3 b ， 3 4 a ，3 4 b ，3 5 a ，3 5 b ，3 6 a ，3 6 b ( 内标：t m s ) 系歹0 9 l 谱。 ( 2 ) 测定数据见表3 4 和表3 5 。 第三章巴洛沙星的结构表征 4 3 n h c h t 2 1 l 表3 4样品的核磁共振氢谱数据及归属( c f 。c o o d 为溶剂) 化学位移质子多重性归属c o s y 位相关6 。 ( p p m )数 ( j h z ) ( p p ) 1 0 62s1 8 a 1 8 a 一h1 8 b 1 8 b 1 2 9 一h 1 2 92 m1 8 b 1 8 b 一h 1 7 ，1 8 a ， 1 0 6 ，4 3 5 1 8 a 一h 1 8 53m4 3 b h 3 a ，5 a ，5 b ，2 2 2 0 ，3 3 3 ， 一h3 5 1 2 2 01s3 a - h 3 b ，4 ，2 一h 1 8 5 ，3 5 l 2 8 43s1 一h 3 3 3lt5 b h5 a 4 一h3 5 l ，1 8 5 3 5 l3d 6 b ，5 a ，2 一h6 a ，5 b ，4 ，3 b 3 8 5 ，3 3 3 ， h1 8 5 3 6 8 3s1 3 一h 3 8 51 d6 a h5 a 2 一h3 5 1 4 3 51s1 7 一h1 8 b ，1 8 b 1 2 9 一h 7 9 21d1 1 一h 9 1 71s1 6 一h 解析： ( 1 ) h 谱显示有1 2 组氢，由低场到高场的积分比例为1 ：l ：1 ：1 ：3 ：3 ：1 ：3 ：l ： 3 ：2 ：2 ，与巴洛沙星的结构相符。 2 4 。鞍 n，旷儿 ，r 丫 第三章巴洛沙星的结构表征 ( 2 ) 69 1 7 处氢为一组单峰，质子数为1 ，归属为1 6 位氢。 ( 3 ) 67 9 2 处氢为一组二重峰，质子数为1 ；c o s y 谱中未发现相关氢，应为邻位碳上 氟原子的偶合所造成的裂分，其偶合常数j 为1 1 2 h z ，归属为1 1 位芳香氢。 ( 4 ) 63 6 8 处氢为一组单峰，归属为与氧相连的1 3 位甲基氢。 ( 5 ) 62 8 4 处氢为一组单峰，质子数为3 ，归属为与氮相连的1 位甲基氢。 ( 6 ) 64 3 5 处为一组多重峰，质子数为l ；c o s y 谱显示，该氢与1 2 9 氢相关，该饱 和次甲基碳相关，归属为1 7 位氢。 ( 7 ) 61 0 6 、1 2 9 处氢分别为一组多重峰，质子数都为2 ，c o s y 谱显示，这两组氢存 在相关关系，且61 2 9 处氢还与64 3 5 氢1 7 相关；h m b c 和h m q c 谱显示，这两 组氢与同一亚甲基碳相关因此，可把这两组氢分别归属为1 8 、1 8 位亚甲基上的 两个氢。 ( 8 ) 63 8 5 处氢为为一组多重峰，质子数为1 ；c o