（药物化学专业论文）2乙基吡啶衍生物的合成.pdf

2 一乙基吡啶衍生物的合成 中文摘要 吡啶及其衍生物是医药、农药的重要基础原料，应用范围很广，涉及医药、 医药中间体、农药、农药中间体、饲料原料以及其他许多领域。 本文报导以2 一乙基毗啶为原料，合成1 5 种新化合物。2 一乙基吡啶用过氧化氢 氧化制得2 一乙基吡啶一卜氧化物( 1 ) ，化合物( 1 ) 在发烟硝酸和发烟硫酸中制得2 一 乙基一4 一硝基吡啶一1 一氧化物( 2 ) ，化合物( 2 ) 分别与三氯氧磷三乙胺作用得到2 一 ( 卜氯乙基) 一4 一硝基吡啶( 3 ) ；与三氯化磷作用得2 一乙基一4 一硝基吡啶( 4 ) ；与乙酰 氯作用得4 一氯一2 一乙基吡啶一卜氧化物( 5 ) ；与铁粉、盐酸作用得4 一氨基一2 一乙基吡 啶( 6 ) 。化合物( 3 ) 分别与甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠发生 w 儿 i a m s o n 反应，制得相应的2 一烷氧基一4 一硝基吡啶( 7 1 1 ) 。化合物( 6 ) 与酰氯 进行酰基化反应，制得2 一乙基一4 一乙酰胺基吡啶( 1 2 ) 、2 一乙基一4 一丙酰胺基吡啶 ( 1 3 ) 、2 一乙基一4 一苯甲酰胺基吡啶( 1 4 ) 、3 一苯基一( 2 e ) 一丙烯酰( 2 乙基一4 一吡啶) 胺 ( 1 5 ) 。 t 新化合物( 1 1 5 ) 的结构经红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析所确证。 关键词：2 - 乙基吡啶；合成：光谱 堑i 蕉兰堑i ! 丝! 墼苤 墓盈煎垂 s y n t h e s i so f2 一e t h l p y r i d i n ed e r i v a t i v e s a b s t r a c t t h ep y r i d i n ea n di t sd e r i v a t i v e sa r et h ei m p o r t a n ta n df o u n d a t i o n a lr a wm a t e r i a l r i a lo fm e d i c i n e sa n da g r o c h e m i c a l s p y r i d i n e sa r ew i d e l yu s e di nt h ea r e ao fm e d i c i n e s ， m e d i c i n e s ，a g r o c c h e m i c a l s ，i n t e r m e d i a t e so f m e d i c i n e s o ra g r o c h e m i c a l s ，a n dt h ea n i m a l a n i m a lf e e dr a wm a t e r i a le t c t h i sp a p e rw eh a v es y n t h e s i z e d15n e wc o m p o u n d sf r o m2 - e t b y i p y r i d i n e 2 - e t h y l p y r i d i n e 1 一o x i d e ( 1 ) w a sp r e p a r e db yt h eo x i d a t i o no f2 - e t h y l p y r i d i n ew i t hh y d r o g e n p e r o x i d e t h ec o m p o u n d1 w a sn i t r a t e db yo l e u ma n dn i t r i ca c i d ( f u m i n 曲t oo b t a i n 4 - n i t r o - 2 一e t h y l p y r i d i n e 一1 一o x i d e ( 2 ) t h ec o m p o u n d2r e a c t e dw i t hp h o s p h o r u so x y c h t o r i d ei nt h ep r e s e n c eo ft r i e t h y l a m i n et og e t2 - f l c h l o r o e t h y l ) - 4 一n i t r o p y r i d i n e ( 3 ) ， w i t hp h o s p h o r u st r i c h l o r i d et og e t2 - e t h y l - 4 一n i t r o p y r i d i n e ( 4 ) ，a n dw i t ha c e t y lc h l o r i d e t og e t4 - c h l o r o - 2 一e t h y l p y r i d i n e 一1 一o x i d e ( 5 、r e s p e c t i v e l y t h ec o m p o u n d2w a sd e o x i - d i z e db yi r o na n dh y d r o c h l o r i ca c i dt oo b t a i n4 - a m i n o 一2 一e t h y l p y r i d i n e ( 6 ) t h ec o m p o u n d 3r e a c t e da sw i l l i a m s o ns y n t h e s i so fe t h e rw i t hs o d i u mm e t h o x i d e ，s o d i u me t h o x i d e ， s o d i u mp r o p o x i d e ，s o d i u mi s o p r o p o x i d eo rs o d i u mb u t o x i d e ，w ec o r r e s p o n d i n g l yg o t 2 - a l k y l o x y l 一4 一n i t r o p y r i d i n e ( 7 1 1 ) t h ec o m p o u n d6c a nb ea m i d a t e db ya c i dc h l o r i d e t og e tn 一( 2 - e t h y l p y r i d i n 一4 - y 1 ) a c e t a m i d e ( 1 2 ) ，n - ( 2 - e t h y l p y r i d i n 一4 - y 1 ) p r o p i o n a m i d e ( 1 3 ) ， n - ( 2 - e t h y l p y r i d i n 一4 - y 1 ) b e n z a m i d e ( 1 4 ) ，a n dn 一( 2 - e t h y l p y r i d i n - 4 - y 1 ) c i n n a m i d e ( 1 5 ) t h es t r u c t u r e so f t h ec o m p o u n d s ( 1 1 5 ) w e r ec o n f i r m e db yi r ，h n m rs p e c t r u m a n de l e m e n t a r ya n a l y s i s k e yw o r d s ：2 - e t b y l p y r i d i n e ；s y n t h e s i s ；s p e c t r u m 一2 堑女毯堂堑圭丝趁尘 虚毒 第一章前言 吡啶及其衍生物是合成医药、农药的重要基础原料，应用范围很广，涉及医 药中间体、农药中间体、饲料原料、香料新型高分子材料等许多领域。吡啶类化 合物用途不断扩大，受到广大化学界的注目。 毗啶主要衍生物产品有2 甲基毗啶、3 甲基吡啶、4 甲基毗啶、氯代吡啶等。 吡啶本身除可合成上述衍生物外，还是重要的溶剂，可用于制备维生索、中枢神 经兴奋剂、抗菌素及一些高效医药、农药、还原染料和重要的杂环化合物哌啶等 括j 广泛的天然产物中有很多含吡啶环的化合物，大多数是以生物碱的形式存 在。1 9 6 6 年首次从喜树根皮中分得的有较强抗癌活性的成分喜树碱 ( c a m p t o t h e c i n e ) ，d - 喜树碱已被全合成，我国学者以3 氰基一4 甲基6 一乙氧甲酰基一 2 - ( 1 h ) 毗啶酮为原料成功地合成出消旋喜树碱，它有抗肿瘤、抗病毒等药理活 性“”。 c a m p t o t h e c i n e 存在于石杉科蛇足石杉里的天然生物碱石杉碱甲( h u p e r z i n e ) 为一种高效乙 酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗老年性痴呆。l a n g l o i s 在1 9 9 7 年用2 - 甲氧基5 甲基 吡啶为原料合成了石杉碱甲的中间体1 3 酮酯，产率较高”1 。 。u “3 b 酮酯 堑垫苤堂堑圭丝丝童 虚孝 苦参中的苦参碱如金雀花碱( c y t i s i n e ) 含吡啶酮结构，是新型铁离子螯合 剂，也可做呼吸兴奋剂“1 。b y e c t a y l o r 等”1 从蓖麻中的成分3 甲基吡啶1 一氧化物 进行了活性探讨，合成出一系列衍生物。 吡定衍生物又是很多抗癌类药物的中间体。如抗h i v 的药物、对淋巴性白血 病有作用的化学成分也都含有毗啶结构”3 。苯并吡啶即喹啉衍生物化合物( i ) 有 抗乳房肿瘤作用。1 。j k h a l a f y 等把化合物( i i ) 做为抗癌药物的前提物做了进一 步的结构修饰“。以丙烯酰胺或氨基连接的吡啶化合物( e 1 ) 进行烃化后也可对 肿瘤细胞有抑制作用1 。 l儿 2 甲基毗啶用于合成2 烯基吡啶、氨丙嘧毗啶、长效磺胺、扑尔敏、局部麻 醉剂，在医药： 业上还用于制备磺胺、青霉素、金霉素、维生素a 、可的松、驱 虫药、局部麻醉剂和泻药；也可用于胶片感光剂等的添加剂、氮肥增效剂和除草 剂等。2 甲基吡啶还可用于生产萘啶酸一环己哌啶、乙硫异烟酸等。这类化合物具 有更高的生物活性，可用于血管扩张、降低血脂等药物的制造。因此这类吡啶中 间体得到了迅速发展，市场前景也看好。 毗啶的氯化物是重要的合成农药的中间体。由于氯代毗啶具有杂环的特殊结 构，因而表现出许多特殊的化学性质和较好的生理活性，成为合成新型农药的重 要原料。如吡虫啉是一种新型的杀虫剂，高效、广谱、内吸性好、残效期长、具 有胃毒和触杀作用“。氯代吡啶类还有2 氯吡啶、2 ，6 二氯吡啶、2 ，3 ，5 三氯 吡啶、2 ，3 ，5 ，6 - 四氯吡啶是一类重要的有机化合物，重要的合成中间体，可用 来合成除草剂、杀虫剂、杀菌剂、植物生长调节剂以及医用药剂等“”。 4 一氨基吡啶又称对氨基毗啶，是医药、有机合成和染料合成等的重要中间体 ”，i 临床用作钾通道抑制剂“，用于治疗神经方面的疾病，如重症肌无力等。在 环保等”7 | 领域也有重要作用。4 一氨基吡啶是合成抗生素药物4 一乙酰基吡啶醋酸盐 等的重要中间体，也是制备强心剂、灭菌剂、抗心律失常药、抗溃疡药的中间体 ”“。吡啶类n 一氧化物可作为催化剂而广泛应用于各种反应中，如先锋霉素的扩 堑垫蕴堂缝兰堂丝丝空 虚言 环催化剂“。4 一硝基一2 ，3 ，5 - 三甲基吡啶一n 一氧化物是合成奥美拉唑及一系列新 型抗溃疡药物的重要中间体1 。 毗啶醚类2 一氨基一5 一甲氧基吡啶化合物衍生的药物是重要的医药中间体，对多 种疾病有着显著治疗。如吡罗昔康是高效的消炎药，对关节炎有特效”。3 一吡啶 基醚类化合物是神经型乙酰胆碱n 。b 。受体的高选择性和高亲和性的配体，在神 经退化性疾病方面有重要药理学应用潜力”“。 现有很多苯环的研究应用于吡啶衍生物的合成。如铟试剂不仅对苯环连接的 n 一氧化物有脱氧作用”“，也对各种吡啶衍生物的n 一氧化物也有脱氧作用，且收率 高”“。f r a n c i s c oa l o n s o 等研究出用n i c l 。2 h 。0 一l i - d t b b 试剂作为催化剂在温和 的条件下合成出芳香族含氮类衍生物o 。 虽然对吡啶衍生物的研究很多，但仍存在一些问题。如环上的亲电取代反 应，由于吡啶环中氮原子的存在，使环上电子云密度降低，因而亲电取代比苯要 难以进行。吡啶b 一位进行直接硝化，据文献报道多以采用n 2 0 。s 0 2 法，此法的关 键在于p h 值和反应温度，若要用h n o 。h 。s o , 或k n o 。h 。s o 。法时，需要高温且反应时 间长。前一种方法条件虽然不剧烈，但所需反应条件苛刻，而且产率低“6 “。 对2 一位吡啶侧链的衍生物研究有很多报道。如i v a n o v 等从2 一吡啶乙醇得到 了2 一乙烯吡啶，烯烃进一步加成得出各种吡啶乙基的伯、仲胺类衍生物。o h k i 等从2 一吡啶乙醇合成了3 一( b 一二乙氨乙基) 氢化喹啉o “。 综上所述，我们对吡啶环和侧链进行了活性探讨，这样可对以后毗啶取代基 ， 上的结构修饰与构效关系的研究奠定基础，并丰富了吡啶类化合物的中间体。 5 堑垫苤堂堑逖堑苤甚必 第二章实验部分 2 1 目标化合物的设计 一般而言，含n 、0 等杂原子的芳香环结构具有优异的热稳定性、化学稳定 性，有的具有优良的极性和介电性能，吡啶是一个刚性的芳香环分子，具有良好 的耐热性及化学稳定性。 毗啶分子中的环氮原子，有一对未成键的电子，很容易被氧化成n 一氧化物吡 啶系列化合物，后者的性质很特殊。毗啶分子中环氮原子的未成键的电子对不宜 构成大n 键，使得它如同胺一样，很容易被氧化生成n 一氧化物。吡啶n 一氧化物与 吡啶不同，进行亲电取代反应比较容易，反应主要在v 位。4 一硝基毗啶一n 一氧化物 的4 位硝基很活泼，它不仅容易被还原，还易于被亲核基团取代。以它为原料可 以制备4 一氨基吡啶，4 一氯吡啶，4 一羟基吡啶，4 一苄氧基吡啶等。而这些含官能团 的物质又可以产生一系列反应，能合成出许多其他产品，这是一个理想的制备吡 啶系列4 位化合物的方法。 2 ，4 ，6 位烷基毗啶的侧链ah 比苯环侧链nh 活泼，从这种意义上来说，烷 基吡啶的侧链dh 是酸性的，其酸性与甲基酮的ah 相似。因此可在活泼的dh 上 进行合成。 基于上述设计思想，在吡啶环的4 位与侧链oh 上设计出了一系列化合物。 2 2 合成路线的设计 2 2 1 2 - 乙基一4 一硝基毗啶一卜氧化物及其中间体的合成 ( 一) 2 一乙基一4 一硝基吡啶一1 一氧化物的制备 按照文献的方法制取”，以2 一乙基吡啶为原料，在乙酸存在的条件下用过氧 化氢氧化。得到2 一乙基毗啶一1 一氧化物，再用发烟硫酸和发烟硝酸硝化，得到2 一 乙基一4 一硝基吡啶一1 一氧化物。 - 6 - 堑垫左竺堑美堂壁丝苤苤墅塑壁 囝告咿 i 得。 按照文献的方法制取“，化合物( 2 ) 在三氯氧磷和三乙胺存在下回流制 i 9 2 ( 三) 2 - 乙基一4 一硝基吡啶的制备 在三氯化磷条件下回流，使氧化胺还原成胺”“。 1 0 2 ( 四) 4 - 氯一2 一乙基吡啶一卜氧化物的制备 用乙酰氯”把硝基取代成氯。 2 ( 五) 4 - 氨基一2 一乙基毗啶的制备 采用铁粉盐酸法“。 4 l e 堑丝查塑圭丝丝苤塞l 盈丝 2 2 2 22 一( 卜氯乙基) - 4硝基吡啶衍生物的制各 各种醇先制成醇钠盐后与化合物( 3 ) 用w i l l i a m s o n 法”5 1 制得5 种衍生物。 2 2 3 4 - 氨基一2 一乙基吡啶衍生物的制备 各种酸用二氯亚砜制成酰氯后与4 一氨基一2 一乙基吡啶反应制成4 种酰胺1 。 - 8 电“ 一一“o “ j。 吼 “ 计。兰 丝垫左芝堑圭堂笪丝苤塞墅童墅 一一 一 a c c l f e h c j 4 5 2 6 9 n h c o r 7 r = m e 8 r = e t 9 一r = p r 1 0 - r = i - p r l l r = b u 1 2 - r = m e 1 3 r = e t 敬篓戈r n 10 o j o 2 3 合成实验 2 3 1 化学试剂 2 乙基吡啶产于n e wj e r s e y ，u s a ，其他试剂均为市售化学纯或分析纯。 2 3 2 仪器设备 核磁共振仪( b r u k ea v - 3 0 0 型，t m s 为内标) 元素分析仪( p e r k i ne l m e r2 4 0 0 型) 红外光谱仪( f t i r l 8 0 1 型，液膜法) 熔点用b 型管测定，温度未经校正。 层析及显色方法：检测反应用薄层色谱法( t l c ) ，薄层层析用硅胶g f 2 。，常 压柱层析用1 0 0 2 0 0 目硅胶，均为青岛海洋化工厂生产。检测手段为紫外显色、 碘熏等。 2 3 3 实验操作、结果及数据 一4 - 硝基一2 一乙基毗啶- 1 - 氧化物及其中间体的合成 1 2 一乙基毗啶一1 一氧化物( 1 ) 的合成 向5 0 0 m l 干燥回流装置中加入4 0 9 ( 0 3 7 3 3 m 0 1 ) 2 - 乙基吡啶，3 0 0 m l 乙酸， 3 8 m l3 0 过氧化氢，在8 0 。c 下反应，每隔3 h 加入3 0 m l3 0 过氧化氢，共反应 1 2 h 。冷水冷却，减压蒸去溶剂，再补加7 0 m l 水，再次减压蒸至约l o o m l 。加氢氧 化钠中和至碱性，加三氯甲烷提取3 次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液浓缩得到淡黄色液体4 4 1 6 9 ，收率9 6 。 i r ( a m l ) ：3 0 7 3 ( v 。) ，2 9 7 2 ( v 。) ，2 9 5 6 ( v 。一) ，1 4 8 9 ( v c ：c ) ， 1 4 4 0 ( v p c ) ，1 2 3 7 ( 6 。一) ；1 h n m r ( 3 0 0 h z ，c d c l3 ) ：61 2 8 8 4 ( t 。3 h ， c i t 。) ， 2 9 2 7 9 ( q ，2 h ，c h z ) 。7 0 8 8 3 7 1 9 7 8 ( m ，3 h ，a r h ) ，8 2 2 5 9 ( d ，1 h a r h ) 2 2 一乙基一4 一硝基吡啶一1 一氧化物( 2 ) 的合成 向l o o m l 干燥回流装置中加入2 4 2 9 ( o 1 9 6 5 m 0 1 ) 2 - 乙基毗啶一卜氧化物，冷 水冷却下小心加入6 3 m l 发烟硝酸，1 8 m l5 0 发烟硫酸，8 7 r a l9 5 硫酸。慢慢 升温至1 2 8 。c ，同流3 5 h 后冷却，慢慢倾入碎冰中，用饱和碳酸钠溶液中和至有 堑垫煎兰盟圭鲨监苤丝丝蕴l坌 固体产生为止。抽滤，滤液用三氯甲烷提取3 次，合并有机层，加入无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色片状物3 4 9 ，收率6 0 。 m p ：9 2 9 4 ：i r ( c m - ) ：3 0 5 3 ( v 。) ，2 9 9 2 ( v 。，。) ，2 9 6 7 ( v 一* ) ，1 5 2 3 ( v 。) ，1 4 8 6 ( v 。) ，1 3 4 1 ( v 。) ，1 1 7 9 ( 6 。+ ) ；1 h n m r ( 3 0 0 h z ，c d c l 。) ：6 1 3 4 4 4 ( 。t ，3 h ，c h 。) ，2 9 5 5 4 ( q ，2 1 ，c h 2 ) ，7 9 9 9 4 ( d ，1 h ，a r h ) ，8 0 9 5 8 ( s ，1 h ，a r h ) ，8 3 1 2 ( d ，1 h ，h r h ) ：c 7 1 8 n ：0 。元素分析实测值：c5 0 1 6 ，h 4 9 2 ，n1 6 4 1 ，理论值：c5 0 0 0 ，h4 8 0 ，n1 6 6 6 。 3 2 一( 卜氯乙基) 一4 一硝基吡啶( 3 ) 的合成 向带有磁力搅拌的l o o m l 干燥回流装置中加入0 3 9 ( 1 7 8 4 m m 0 1 ) 2 - 乙基一4 一 硝基吡啶一1 一氧化物，并在圆底烧瓶上连接y 型管，y 型管的两个口中各加恒压滴 液漏斗，各滴入用2 m l 三氯甲烷溶解的1 1 l g ( 7 2 4 m m 0 1 ) 三氯氧磷和0 7 9 ( 6 9 1 8 r e t 0 0 1 ) 三乙胺。此反应在冰浴中边搅拌边加入三氯氧磷和三乙胺。先把 1 5 量的三氯氧磷滴入后，以相同速度滴入两种试剂，约用3 0 m i n 中。滴完后室温 下搅拌l o m i n 中，改用7 0 c 水浴中回流并搅拌1 5 m i n 。冷却后倒入7 9 碎冰中，用 2 9 氧氧化钠中和，产生大量固体，抽滤，滤液用三氯甲烷提取3 次，合并有机 层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析分离( 洗脱 剂：三氯甲烷) ，得到o 1 9 9 红棕色液体，收率5 7 。 i r ( a m l ) ：2 9 5 5 ( v 。) ，2 8 8 5 ( v * ) ，1 5 3 7 ( v 。) ，1 3 5 5 ( v 。) ，7 5 0 ( 6 m ) ；1 h n m r ( 3 0 0 h z ，c d c 。) ：61 9 4 2 2 ( d ，3 h ，c h 。) ，5 2 6 9 4 ( q ，1 h ，c 1 c h ) ， 7 9 7 8 5 ( d ，l h ，a r h ) ，8 2 7 ( s ，1 h ，a r h ) ，8 8 8 ( d ，1 h ，h i 一i ) 4 2 - 乙基一4 一硝基吡啶( 4 ) 的合成 向带有磁力搅拌的5 0 m l 干燥回流装置中加入0 1 m l ( 1 1 4 6 m m 0 1 ) 三氯化磷， 加入l m l 三氯甲烷后装置放于冰水中冷却的条件下滴入0 0 5 9 ( 0 2 9 7 m m 0 1 ) 化合 物2 。冰浴改成6 5 c 水浴后回流并搅拌3 h ，冷却后倒入冰水中用饱和氢氧化钠调 p h 至9 1 0 ，用三氯甲烷提取3 次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析分离( 洗脱剂一乙酸乙酯：石油醚= 1 ：2 ) ，得 到0 0 4 9 黄色液体，收率8 8 。 i r ( c m l ) ：2 9 2 0 ( v ) ，2 8 5 0 ( v ) ，1 5 3 5 ( v 。：) 。1 3 5 5 ( vn 0 2 ) 。7 5 0 堑垫丕堂鲤兰兰丝丝苤蒸墅童塑 ( 6a 一) ；h n m r ( 3 0 0 h z ，c d c l 。) ：61 3 9 2 5 ( t ，3 h ，c h 3 ) ，3 0 1 1 8 ( q ，2 h ，c h 2 ) 7 8 6 1 2 ( d ，1 h ，a r h ) ，7 9 0 4 2 ( s ，1 h ，a r i t ) ，8 8 3 7 8 ( d ，i h 。h r h ) 5 4 - 氯一2 乙基吡啶一1 一氧化物( 5 ) 的合成 向5 0 m 干燥回流装置中加入0 1 7 9 ( 1 0 1 l m m 0 1 ) 化合物2 ，滴入新蒸馏的乙 酰氯l m l ，振摇。5 0 。c 水浴中回流l o m i n 后，冷却，倒入碎冰中用氢氧化钠调p h 至l o 1 1 ，用三氯甲烷提取3 次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液浓缩得到0 1 9 淡黄色固体，收率6 3 9 6 。 ( 因固体不稳定未测m p 和元素分析。) i r ( c m l ) ：2 9 2 1 ( v 一。) ，2 8 5 】( v 。一) ，1 4 6 6 ( v 。c ) ，1 2 3 4 ( 6 。) 。6 7 6 ( 6 一一) ；1 h n m r ( 3 0 0 h z ，c d c l 。) ：51 2 7 9 6 ( t ，3 h ，c h 。) ，2 9 2 0 7 ( q ，2 h ，c h 。) ， 7 1 2 6 ( d ，l h ，a r h ) ，7 2 2 4 0 ( s ，1 h ，a r h ) ，8 1 7 1 4 ( d ，1 h ，a r h ) 6 4 - 氨基一2 一乙基吡啶( 6 ) 的合成 向带有磁力搅拌的5 0 m l 干燥回流装置中加入0 2 3 9 ( 1 3 6 8 m m 0 1 ) 化合物2 和 1 2 m l 乙酸，水浴温度边升边分批加入l g ( 1 7 9 0 5 m m 0 1 ) 还原铁粉，浴温一直升到 9 0 。c ，加铁粉时一直强力搅拌，回流并搅拌2 h 后停止反应。冷却，加5 m l 水后加 入氢氧化钠调p h = 1 1 左右，有大量灰绿色固体析出，因难以抽滤，直接用三氯甲 烷提取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品用硅胶 柱层析分离( 洗脱剂一三氯甲烷：甲醇= 1 0 ：3 ) ，得到0 1 5 9 淡黄色油状物，收率 9 0 。 i r ( c m 。1 ) ：3 3 4 0 ，3 2 1 3 ( v 。) ，2 9 9 8 ( v c h 。) ，2 9 6 9 ( v 。一) ，1 6 0 6 ( v 。) ， 9 9 2 ( 6 一) ；1 h n m r ( 3 0 0 h z ，c d c l 。) ：61 2 5 8 3 ( t ，3 h ，c h 3 ) ，2 6 7 9 5 ( q ，2 h ， c h z ) ，4 1 8 3 ( 宽，2 h ，n h 2 ) ，6 3 6 0 8 ( d ，1 h ，a r h ) ，6 3 9 9 2 ( s ，i h ，a r h ) 。 8 1 3 3 ( d 1 h 。a r h ) 二 2 一( 卜氯乙基) 一4 - 硝基吡啶衍生物( 7 1 1 ) 的合成 ( 一) 五种醇的干燥 甲醇：取适量甲醇加入无水硫酸镁后过夜，过滤，滤液蒸馏，收集沸点为6 4 的干燥甲醇，密封。 正丁醇：同上法，收集沸点为1 1 8 。c 的干燥正丁醇，密封。 堑丝2 巡差篮丝苤i 耋墅堑坌 正丙醇：2 0 m l 正丙醇中加入3 5 9 钠使之完全溶解后，蒸馏，收集沸点为9 7 的干燥正丙醇，密封。 异丙醇：2 0 m l 异丙醇中加入3 3 9 钠，有少量钠溶解不完全，在8 0 。c 油浴中 回流使钠完全溶解后蒸馏，收集沸点为8 2 的干燥异丙醇，密封。 乙醇：3 0 m l 乙醇中加入0 4 9 钠，放置过夜，加入丙二酸二乙酯1 3 m ，回流 l o m i n 后蒸馏，收集7 8 c 的干燥乙醇，密封。 ( 二) 化合物( 7 1 1 ) 的合成 1 2 一( 卜甲氧基) 乙基一4 一硝基吡啶( 7 ) 的合成 向2 5 m l 干燥回流装置中加入2 m l 干燥甲醇和0 1 5 9 ( 6 5 2 5 m m 0 1 ) 钠，使钠溶 解后再加入0 6 9 ( 3 2 1 6 m m 0 1 ) 化合物3 和5 m l 干燥苯，装置放入4 5 水浴中反 应1 6 h ，不断振摇，下层有深棕色固体产生。冷却，倒入l o g 冰水中溶解固体，分 出苯层，水层用三氯甲烷提取3 次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液浓缩得到的粗品用硅胶柱层析分离( 洗脱剂：三氯甲烷) ，收集第二流份， 浓缩得到0 ，3 l g 棕色油状物，收率5 3 。 i r ( a m l ) ：2 9 7 6 ( v 。) ，2 9 3 7 ( v 。) ，1 5 9 8 ( v 。：。) ，1 5 6 9 ( v 。= 。) ，1 3 0 7 ( v ) ，1 0 3 6 ( 5 n ) ：1 h n m r ( 3 0 0 h z ，c d c l 。) ：51 8 4 6 3 ( d ，3 h ，c h 。) ，3 8 4 8 4 ( s ，3 h ，o c t ) ；5 0 7 4 6 ( q ，1 h ，0 c h ) ，6 7 3 0 5 ( d ，1 h ，a r _ h ) ，6 9 9 1 4 ( s ，1 h ， a r h ) ，8 3 6 7 6 ( d ，1 1 1 ，a r h ) 2 2 一( 卜乙氧基) 乙基一4 一硝基吡啶( 8 ) 的合成 取2 m l 干燥乙醇，同上法制得红棕色液体，收率3 3 。 i r ( a m 。1 ) ：2 9 8 3 ( v ) ，2 9 5 6 ( v 一) ，1 5 9 7 ( v 。；c ) ，1 5 7 8 ( v c ：c ) ，1 3 0 7 ( v 一一) ，1 0 4 3 ( 6 - c h ) ：h n m r ( 3 0 0 h z ，c d c l 。) ：5 1 4 7 ( t ，3 h ，c f i 3 ) ，1 8 7 1 6 ( d ，2 h ，c h 3 ) ，4 1 2 2 5 ( q ，l h ，c h 。) ，5 0 9 4 6 ( q ，1 i ，o c h ) ，6 7 2 8 3 ( d ，1 h a r h ) ，7 0 1 5 5 ( s ，1 h ，a r h ) ，8 3 8 0 5 ( d ，1 h ，a r h ) 3 2 一( 卜正丙氧基) 乙基一4 一硝基毗啶( 9 ) 的合成 取2 m l 干燥正丙醇，同上法制得黄棕色液体，收率4 0 。 堑垫查堂! 鲤圭堂笸趁立苤l 童丝 i r ( c m “) ：2 9 6 0 ( v 。 ( v 一) ，9 9 6 ( 6 一) ； 5 h ，c h 3 ：c f t 。) ，3 9 9 4 2 ( a r h ) ，7 0 0 3 6 ( s ，1 h ， ) ，2 9 3 0 ( v 。) ，1 5 9 8 ( 1 i t n m i ( 3 0 0 h z ，c d c l 。) ：61 t ，2 t t ，o c 心) ，5 0 8 8 7 ( a r h ) ，8 3 7 2 3 ( d ，1 h ， v 。) 1 5 7 0 ( 0 5 5 6 ( t ，3 h ， q ，1 h ，o c h ) ， a r - h ) v c ) 1 3 l o c h 3 ) 1 8 4 1 ( 1 1 1 6 7 2 7 3 ( d 1 t l 4 2 一( 卜异丙氧基) 乙基一4 一硝基吡啶( 1 0 ) 的合成 取2 m l 干燥异丙醇，同上法制得淡棕色液体，收率4 2 。 i r ( c m 。) ：2 9 7 9 ( v 。n ) ，2 9 2 9 ( v 。) ，1 5 9 6 ( v c - c ) ，1 5 7 6 ( v c - 。) ，1 3 0 5 ( v ) ，1 1 l o ( 6 ”) ；1 i f n m r ( 3 0 0 h z ，c d c l 。) ：6 1 3 8 5 4 d 16 f f ，一( c h ) 2 ，1 8 7 ( d ，3 h c h a ) ，4 6 7 5 ( 1 1 1 ，1 h ，o c h ) ，5 0 8 9 2 ( q ，1 h ，c h ) ，6 7 1 6 6 ( d ，l h ，a r h ) 6 9 8 8 ( s ，1 1 t ，a r h ) ，8 3 7 0 9 ( d ，1 t t ，a r h ) 5 2 一( 卜正丁氧基) 乙基一4 一硝基吡啶( 1 1 ) 的合成 取2 m l 干燥正丁醇，同上法制得棕色液体，收率4 1 。 i r ( c m - 1 ) ：2 9 6 0 ( v ) ，2 9 3 4 ( v - c n 2 一) ，1 5 9 6 ( v 。) ，1 5 6 8 ( 、惋) 1 3 0 7 ( v m ) ，1 0 2 8 ( 6 一) ：1 h n m r ( 3 0 0 h z ，c d c l 。) ：60 9 9 1 9 ( t ，3 1 t ，c h 。) 。 1 5 0 5 4 ( m ，2 h ，c h 。) ，1 7 4 8 2 1 8 1 9 5 ( m ，2 h ，c h 。) ，1 8 6 9 2 ( d ，3 t i ，c h 。) 4 0 3 5 6 ( t ，2 1 t ，o c i t 2 ) ，5 0 8 6 7 ( q ，1 t t ，c h ) ，6 7 2 1 8 ( d ，1 h ，a t - i t ) 。7 0 0 7 8 ( s ， 1 h ，a r h ) ，8 3 6 7 9 ( d ，1 h ，a r h ) 三4 一氨基一2 一乙基吡啶衍生物( 1 2 1 5 ) 的合成 ( 一) 酰氯的合成 乙酰氯的合成：向2 5 m l 干燥回流装置中加入各用3 r n l 三氯甲烷溶解好的乙酸 0 3 9 ( 4 9 9 6 m m 0 1 ) 和新蒸的二氯亚砜0 6 5 9 ( 5 4 6 4 m m 0 1 ) ，有气体产生，放入 8 5 油浴中回流3 0 m i n 。 丙酰氯、苯甲酰氯、3 苯基一( 2 e ) 一丙烯酰氯与上述的相同方法制备。 ( 二) 化合物( 1 2 1 5 ) 的合成 1 2 - 乙基一4 一乙酰胺基毗啶( 1 2 ) 的合成 向2 5 m l 干燥回流装置中加入0 0 5 9 ( o 4 0 9 m m 0 1 ) 4 - 氨基一2 一乙基毗啶和2 m 1 - 1 4 r 一 筵：垫盔堂堑圭堂蕉丝室烂l l 丝 油浴中回流3 h 后冷却。加入5 氢氧化钠溶液2 5 m l ，使反应物呈碱性，用三氯甲 烷提取3 次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到的粗品用 硅胶柱层析分离( 洗脱剂一三氯甲烷：甲醇= 1 0 0 ：3 ) ，得到3 0 m g 淡黄色油状物， 收率4 5 。 i r ( c i i l l ) ：3 2 5 1 ( v * ) ，1 7 0 4 ( v 。o ) ，1 6 8 5 ( v 。) ，1 6 0 0 ( v 。) ，1 0 0 2 ( 6 。) ：1 h n m i ( 3 0 0 h z ，c d c l 。) ：61 2 8 5 4 ( t ，3 h ，c h ，) ，2 2 1 8 4 ( s ，2 h ， o c c h 。) ，2 7 8 8 1 ( q ，2 h ，c h 2 ) ，7 3 3 5 2 ( d ，1 h ，a r 一1 t ) ，7 4 8 3 6 ( s ，l h ，a r h ) ， 8 3 7 6 1 ( d ，l h ，a r i t ) ，8 4 4 9 8 ( 宽，l h ，n h ) 2 2 - 乙基一4 一丙酰胺基吡啶( 1 3 ) 的合成 用丙酰氯同上法制得无色油状物，收率：4 1 。 i r ( c m 。1 ) ：3 2 7 0 ( v 一。，) ，1 7 0 8 ( v 。o ) ，1 6 0 0 ( v 。) ，1 2 1 3 ( 6 口) ；h n m r ( 3 0 0 h z ，c d c l 。) ：61 2 0 8 7 1 2 9 7 6 ( m ，6 h ，c h 。) ，2 4 3 6 ( q ，2 1 t ，o c c 也) ，2 7 8 0 6 ( q ，2 f i ，c h 。) ，7 3 2 6 6 ( d ，l i t ，a r h ) ，7 5 1 3 3 ( s ，l h ，a r h ) ，8 3 5 9 8 ( d ，l h ， a r i t ) ，8 4 6 6 8 ( 宽，1 h ，n h ) 3 2 - 乙基4 一苯甲酰胺基吡啶( 1 4 ) 的合成 用苯甲酰氯同上法制得淡黄色油状物，收率：5 4 。 i r ( c m l ) ：3 2 9 9 ( v m ) ，1 6 8 5 ( v 。o ) ，1 6 6 6 ( v c 。) ，1 6 0 0 ，1 5 8 5 ( v 。一。) ，7 0 7 ( 6 。一) ；h n m r ( 3 0 0 h z ，c d c l3 ) ：6l r2 7 8 8 ( t ，3 t t ，c h ，) ，2 7 9 1 ( q ，2 h ，c h 2 ) ， 7 4 4 4 6 7 4 6 5 1 ( m ，2 h ，p h h ) ，7 5 3 9 3 ( m ，1 h ，p h h ) ，7 6 0 8 6 ( s ，i n ，a r h ) 7 8 8 4 ( d ，2 h ，p h h ) ，8 1 0 8 9 ( d ，1 h ，a r h ) ，8 4 0 9 8 ( d ，1 h ，a r h ) ， 8 6 9 9 6 ( 宽，l h ，n | i ) 4 3 - 苯基一( 2 e ) 一丙烯酰( 2 一乙基一4 一毗啶) 胺( t 5 ) 的合成 用3 一苯基一( 2 e ) 一丙烯酰氯同上法制得黄色油状物，收率：4 0 。 i r ( c m - 1 ) ：3 2 6 0 ( v * ) ，1 6 9 0 ( v c ；。) ，1 6 2 9 ( v c = c ) ，1 5 9 8 ，1 5 8 3 ( v 。：。) ， l i 9 0 ( 6 m ) ，9 7 0 ( 6 _ c h _ ) ；1 i t n l v l r ( 3 0 0 i t z ，c d c l 。) ：6 1 3 1 1 ( t ，3 h ，c t t 。) 2 8 2 8 3 ( q ，2 h ，c i t a ) ，6 6 8 3 7 ( d ，j = t 5 5 ，1 h ，c h = c i t ) ，7 3 9 2 ( m ，3 h ，p h h ) ，7 4 5 9 7 ( d ，1 1 t ，a r - u ) ，7 5 2 9 7 ( i n ，2 1 f ，p hh ) ，7 6 4 2 3 ( s ，1 t ，a r m ) ， 一1 5 堑i 丛堂堑兰兰丝丝苤 基墅塑型 l f ) ，7 4 5 9 7 ( d ，1 h ，h r h ) ，7 5 2 9 7 ( m ，2 h ，p h h ) ，7 6 4 2 3 ( s ，1 t ，h r h ) ， 7 7 9 9 3 ( d ，j = 1 5 5 ，1 h ，c h = c h ) ，8 4 0 9 4 ( d ，1 h ，a r h ) ，8 4 7 6 1 ( 宽，l h ， n h ) 1 6 堑垫盘芏鲤兰差丝照生缢苤皇! 萤 第三章实验结果与讨论 从吡啶环的结构中可看出它的氮原子是以三级胺的形式存在。三级胺被过氧 化氢、烷基过氧化氢或酸氧化产生的氧化胺，可以用来做各种合成的有用中间体 ”1 。三级胺氧化反应的机制是过酸转移一个氧原子到胺上的亲电进攻过程，所以 三级胺连接的基团有给电子取代基，或过酸分子具有吸电子基者，均能增加反应 速率。 毗啶环不宜发生亲电取代反应，但吡啶n 一氧化物进行亲电取代反应比较容 易，反应可以在d 位与y 位发生，但主要在y 位，更何况本实验所用的是2 一乙基 吡啶。n 一氧化物亲电取代反应在a 位与y 位发生，原因是亲电试剂如在n 位或y 位进攻，所有原子全部满足八电子构型的共振式参与共振，这是最稳定的共振 式，而在b 位进攻没有这种稳定的共振式，故亲电反应在a 位或y 位发生。吡啶 n 一氧化物不仅能进行亲电取代反应，也能进行亲核取代反应，反应也在n 位或y 位。 9 | 1 0 1 1 0 h e 本文中的硝基取代反应也可用五氧化二氮法，但国内尚未销售五氧化二氮， 且该试剂受热易分解，难以保存，所以采用混酸法。混酸可以防止副反应的进 行，并且可以大大地增加许多种有机化合物的溶解度。此反应的硝化剂为硝基正 离子( n 0 2 + ) ”“。 h n 0 3 + 2 h 2 s o 一一h 3 0 + + n 瓯+ + 2 h s 0 4 该合成若用普通的浓硫酸与浓硝酸因浓度低，反应未成功，要用发烟硫酸与发烟 硝酸。 硝基吡啶n 一氧化物与酰氯可发生亲核取代反应。硝基被氯取代后很不稳定， 易水解。 堑垫杰堂堑兰堂照丝苤筮星皇! 堑 l i o + n u + i o u l i o 2 一位烷基吡啶的侧链nh 活泼，且n 一烷基吡啶盐的侧链ah 更活泼。在三氯氧 磷与三乙胺的存在下硝基吡啶n 一氧化物又可使毗啶侧链的ah 被氯基取代。其机 理为： 、 0，i + n n h p o c l 2 矿 。丫+ 融 卤代物可与醇钠做亲核取代反应( s n 。) 。w i l l i a m s o n 反应关键在于要保证无 水条件下完成反应，否则醇钠盐遇水易分解，得不到目的产物。 还原硝基化合物常用的方法有活泼金属还原法、硫代物还原法、催化氢化 法、复氢化物还原法以及c o 选择性还原法。在酸性条件下，活性金属铁是常用的 还原剂，由于价廉易得，在工业生产中，铁更为常用。该反应是被还原物在铁表 面进行电子得失的转移过程，铁粉为电子供给体，将硝基化合物转变成亚硝基化 合物及芳基羟胺。 a r n 0 2 一a r - n o a r r n h o h a r n l l 2 所以该反应需要过量的铁粉。反应中产生的铁盐粘稠性大，难以搅拌，因此要补 加乙酸，这样同时也保证了反应在酸性条件下进行。 氨基化合物可制备酰胺。把酸先制成酰氯，制酰氯时三氯甲烷为溶剂，酸和 二氯亚砜以1 ：1 1 比率加入，若要用二氯亚砜为溶剂，产