（物理化学专业论文）有机化合物的弱相互作用及定量结构活性相关qsar研究.pdf

摘要 近年来，弱相互作用的研究受到了广泛的重视，其中二级化学键( s e c o n d a r y c h e m i c a l b o n d s ) 是新发现的一种非相邻原子间的具有某些化学键性质的弱相互作 用。本论文以金属有机汞化合物为研究体系，应用分子图形学、分子力学 mmx 和半经验量子化学方法对二级化学键进行了研究，从能量和稳定构象的角度进行 计算和比较，证明了在这类金属有机化合物中存在着二级化学键，并且二级化学 键对分子的结构有重要的影响。 随着近代结构化学和计算化学理论、方法和工具的丰富以及计算机技术的迅 猛发展， 使得合理药物分子设计有了巨 大的发展。 在2 d - q s a r研究中， 人工神经 网络方法被证明是较为有效的方法之一。本论文编写了人工神经网络中的误差反 传( b p ) 模型的程序，并且提出了 批处理算法和改变学习速率的方法以加快收敛。 针对人工神经网络中的过拟合问 题， 在三个方面进行了 研究: ( 1 ) 对网络输入变量 进行筛选，提出了两种方法，即将人工神经网络的输入与多元线性回归分析相结 合;将人 l _ 神经网 络同主成分分析相结合。 ( 2 ) 网 络合理结构的建立， 确定隐含层 节点数。 ( 3 ) 交叉 验证法训练网络。通过对单环芳香化合物的结构与生物降解性的 定量关系、神经网络预测含硫芳香族化合物的水解速率常数、磺酞脉类除草剂的 结构与活性相关三个体系的计算，得到了合理而可靠的预报结果，验证了以上方 法是非常有效的。 关键词: 弱相互作用，二级化学键， 误 差 反 藻法 ， 变 颤哒 丫、 / 定量构效关系，人工神经网络，主成分分析， abs tract t h e r e s e a r c h o f w e a k i n t e r a c t i o n s h a s b e e n w i d e l y s t u d i e d i n r e c e n t y e a r s . s e c o n d a r y c h e m i c a l b o n d i s a k i n d o f w e a k i n t e r a c t i o n o c c u r r i n g b e t w e e n a t o m s , w h i c h a r e n o t l i n k e d b y n o r m a l c h e mi c a l b o n d s , b u t h a s s o m e c h a r a c t e r i s t i c s o f c h e m i c a l b o n d s . u s i n g m o d e r n t h e o ry o f c h e m i c a l b o n d a s w e l l a s t h e c a l c u l a t in g m e t h o d s o f c o m p u t e r m o l e c u l a r g r a p h i c s ( p c mo d e l ) , m o l e c u l a r m e c h a n i c s mm x a n d s e m i - e m p i r i c a l q u a n t u m c h e m i s t r y ( a m1 , p m3 ) , s e c o n d a r y c h e m i c a l b o n d , w h i c h e x i s t s i n o r g a n o m e r c u r y c o m p o u n d s , w a s s t u d i e d . f r o m c a l c u l a t i n g a n d c o m p a r i n g w i t h t h e e n e r g y a n d s t a b l e c o n f o r m a t i o n s o f d i ff e r e n t m o l e c u l a r p a ir s , i t w a s c o n c l u d e d t h a t s e c o n d a r y c h e m i c a l b o n d s a r e f o r m e d a n d h a v e a n i m p o r t a n t e f f e c t o n t h e s t r u c t u r e s o f t h e s e c o m p o u n d s . wi t h t h e a c c u m u l a t i o n o f t h e o r i e s , m e t h o d s a n d t o o l s o f m o d e rn s t r u c t u r al c h e m i s t r y a n d c o m p u t a t i o n a l c h e m i s t r y , it i s g r e a t d e v e l o p e d o n r e a s o n a b l e d r u g d e s i g n . a n n ( a rt i f i c i a l n e u r a l n e t w o r k ) i s p r o v e d t o b e a n e f f i c i e n t t o o l i n 2 d - q s a r ( q u a n t i t a t i v e s t r u c t u r e - a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p ) s t u d y . i n t h i s t h e s i s , p r o g r a m o n b p ( b a c k - p r o p a g a t i o n ) m o d e l w a s d e s i g n e d . t h e c o n v e r g e n c e s p e e d c a n b e i n c r e a s e d w i t h n e w c o n t r o l s c h e m e o f l e a r n i n g s t e p a n d b a t c h p r o g r a m a l g o r i t h m . i n o r d e r t o a v o i d t h e o v e r f i t t i n g p r o b l e m , t h r e e a s p e c t s a r e s t u d i e d : i v a r i a b l e s e l e c t i o n in a n n b y c o m b i n i n g a n n w i t h ml r ( m u l t i v a r i a t e l i n e a r r e g r e s s ) a n a l y s i s a n d p c a ( p r i n c i p a l c o m p o n e n t a n a l y s i s ) . 1 i t h e o p t i m a l s t r u c t u r e o f n e u r a l n e t w o r k . t h e n o d e s o f t h e h i d d e n l a y e r a r e d e t e r mi n e d . i i i c r o s s - v a l i d a t i o n ( l e a v e - o n e - o u t ) p r o c e d u r e t o t r a in t h e n e u r a l n e t w o r k . a p p l i e d t o t h r e e s y s t e m s , t h e r e s u lt s i n d i c a t e d t h a t a g o o d p r e c i s i o n o f p r e d i c t i o n w a s g i v e n b y t h e a b o v e m e t h o d s . k e y w o r d s : w e a k i n t e r a c t i o n , s e c o n d a r y c h e m i c a l b o n d , 2 d - q s a r , a n n , b p , p c a , v a r i a b l e s e l e c t i o n 第一章 绪 论 第一章 绪 论 1 . 1 弱相互作用及二级化学健的 研究 近年来， 随着科学技术的发展， 化学领域的深入研究， 大量的实验事实表明， 分 子中除存在相邻原子间较强相互作用，即化学键 ( 共价键、离子键、 金属键)，以及 较弱相互作用氢键、范德华作用之外，在许多化合物的分子内还存在着一种新的键 型，这是一种非相邻原子间具有某些化学键性质的较弱的相互作用。1 9 7 2年， n . w.a l c o c k在大量实验研究的基础上，将这种新型的键型命名为 “ 二级化学键” ( s e c o n d a r y b o n d s ) i1 1 ， 并 在以 后的 工 作中 对其 进 行了 一 系 列 的 研 究 2 一， 3 1 o2 -1 3 1 在研究大量的非金属化合物的晶体结构时，n .w.a l c o c k指出，分子内的弱相互 作用， 即所定义的二级化学键， 其接触距离介于单键和范德华半径之和之间。 这种较 长的键曾经认为是原子间的静电相互作用而进行过讨论，但n .w.a l c o c k 用三中心四 电 子 ( 3 c - 4 c ) 分子 轨 道理 论 对 其 进 行了 满 意 的 描 述 2 .3 1 。 以p h 2 l x ( x = c 1 , b r . 1 ) 化 合 物 x 为例: i p h i 测定化合物的晶体结构表明，这是通过卤原子桥连起来的中心对称的平面型二聚体。 其中 所有的i - c键的 键长几乎相等( 2 .0 9 ,4 ) ，而且i 一 间的距离介于单键的 键长和二 者的范德华半径之和，反c - i . . - x角接近 1 8 0 0 。他认为这种y - a . . . x体系中，y -a 是正常的 化学键， a . . . x是一个二级化学键， 并且y -a . . . x键角近乎于1 8 0 。 a l c o c k 提出两种等价的模式来解释这种新的键型。一种是x上的孤对电子进入到y -a键 的 犷轨道上 ; 另一 种是作 为一 个不 对称的 三中 心体系， y , a , x各 提供一 个 6 轨 道， 这三个。 对称的原子轨道相互作用， 产生了一个定域在a和y之间的充满的成键分子 轨道，一个定域在a和x之间的充满的非键或者说弱键分子轨道，一个空的反键轨 道。 总体上说， 整个的体系构架与mo所描述的氢键是完全相同的。 利用这种三中心 二级化学键理论， a l c o c k 很好地解释了 一系列化合物的晶 体和分子结构 1 4 - 1 5 1 在研究过程中，a l c o c k发现几乎所有包含三价碘的有机化合物中，碘原子同其 它原子形成三个共价键， 均构成轻微变形的t形几何结构， 含有五对电子对。 实际上 第一章 绪 论 在所有已 知的结构中， 除了共价键以外， 都包含有弱的分子间和分子内的配位键。 这 些配位键在碘的周围有值得注意的固定取向， 这些配位作用的距离小于有关原子的范 德华半径之和， 并可以被称为二级化学键。 碘的全部几何结构可以 被描述为由三个强 的 共 价 键 和两 个 弱的 二 级 化 学 键 组 成的 五 角 型 平面 16 1 。 例 如， 在化 合 物 ( c h 3 c 0 2 h p h 1 和b i - ( c h c 12 c 0 2 ) 2 p h i 中， 基本 的 几何 构 型是 三 价 碘所 形成 的 熟 悉 的t 形 结 构， 其中 一个共价键和苯环结合，另两个和酸根基团里的氧原子结合。另外， 在许多t e ( i i ) 和 x e ( i v ) 化合物中， 也存在着由 三个主 要的 化学键和两个二 级化学 键组成的五角形平 面。 例如， 化合 物 x e f 3 s b f 6 ， 其 中 x e f 3 + 阳 离子 含 有两 个 轴向x e - f 键和 一 个 较 短的平伏的x e - f 键构成的t形结构，同时x e 还与伟 b f 6 r 中的f 进一步形成x e . . . f 接触 ( 2 .4 9 a和2 . 7 1 a )，并且与原有的x e - f 键共平面 1 7 1 a l c o c k 认为i . . . 0和t e . . s 的弱相互作用可以 用二 级化学键来描述。 在其标准的 线型y - a . . . x体系中， 被解释为基本的y - a键的了轨道与一孤对电子的重叠，但是 在五角形平面的例子中， 若要距离较长的分子内接触与基本的共价键共直线， 那么其 作用距离就太远了， 而且0 -i . . . q , c i-1 . 1 . 0或s -t e . . . s 的角度在 1 4 0 - 1 5 0 0 之间变 化，偏离 1 8 0 。 较远。为了解释这种几何构型，a lc o c k在原有的二级化学键模型的基 础 上， 又 提出了一 种三中 心重叠 理论 1 8 1 。 他认为i - c 键的 了轨道不单与一 个孤对电 子 轨道重叠， 而且与两个孤对电子轨道重叠， 形成三中心体系。 这种模型可以说明所有 x e f 3 s b f 6 这一 类分子 中的成键情况， 而且可以很好的解释许多分子中的距离较大 的弱相互作用。 综上所述， a l c o c k在研究非金属有机化合物的过程中，为了解释某些分子的结 构特异性， 提出除去基本的键型以外， 分子中还存在着一 种弱的相互作用即二级化学 键， 并且认为这是一 种三中心体系， 包括直线型和非线型两类。 其本质都是基本的共 价 键的 6 # 轨道与 孤对电子 轨道 重叠， 并且 这种二 级 化学 键具有很强的 方向 性， 在中心 原子周围所成的 键通常有固定的取向，构成直线型、平面四方型及平面五角型等。 在国内， 早 在6 0 年代初期 12 1- 2 2 1 ， 赖城明 教授等 在研究 有机汞 化合 物的反 应 性能 及光谱时就曾指出，在芳基汞化合物中，汞原子可与相邻的共辊体系形成含汞空 p 轨 道在内 的 更 大的 共 扼 体系， 如c 6 h 妇9 c 6 h ， 为r n 1u 0 八十年代以来， 有机汞化学家吴养洁教授对有机汞化合物的合成、 反应、 光谱等 进行了 进一步 研究 2 9 .2 9 。 尽 管汞原 子比 一 般过渡金属原子的配 位能力较弱， 但因 有空 2 第一章 绪 论 的6 p 轨道， 因 此在有机汞化合物中， h g 原子能和具有孤对电 子的原子产生弱相互作 用， 形成二 级化学键3 0 ,3 1 1 。 实验结果表明， 这些化合物的许多性质都与分子中的二级 化学键密切相关。 例如， 吴养洁教授在研究芳汞基苯基硫的紫外光谱时发现，当与汞 原子相连的苯环邻位引入取代基时，紫外最大吸收波长发生红移，但 入 小于相应的 对位取代的化合物。这主要是由于某些取代基，如一 c 0 2 e t 、- n 0 2 与汞原子之间形成 了二级化学键，千扰了取代基与苯环间正常的共扼效应所致。 在大环配合物中也存在着二级化学键的作用。 例如， 用x - r a y 衍射测定喳琳基 四 氮杂环十四烷铜配合物的晶 体结构时， 发现大环配体与 金属离子c u ( i d 配位近乎在 一 个平面上 ， 两个哇琳侧臂分布在大环平面上下， c u ( i i ) 与两个哇琳上的n的距离分 别为2 . 8 0 a和2 .6 8 a ， 小于c u ( i i ) - n的范德华半径之和( 2 .9 4 a ) ， 它们之1(h7 形成弱的二 级化学键 3 2 1 。其它过渡金属氮杂环配合物中 也有类似的情况。对大环化合物结构与 性能， 大环配位规律及配合物进行深入的研究， 就必须进一步研究这些配合物的成键 j情况以及分子中的二级化学键。 另外， 在配合物， 特别是在混配型配合物中，由于两种或更多的配体同时配位在 一 个金属离子上，同时它们在空间上彼此靠近，因而可能发生各种各样的相互作用。 目 前己 知生物体内金属离子实现其生物功能时， 除与配位体的配位作用有关外， 配体 的非配位基团间的弱相互作用 ( 疏水作用、 静电 作用、 氢键、 芳环堆砌等) 往往在决 定酶催化反应专一性和高效性方面起关键性作用。 研究混配配合物中配体间的弱相互 作用， 不仅对理解金属离子如何参与生命过程有实际意义， 也是配位化合物形成超分 子体系的决定因素 3 3 1 。 可以 说， 配合 物分子内 和分子间的 弱相互作 用是从配位化学 到超分子化学的桥梁。在过去的2 0 年里，分子水平上的研究和发展已引起了许多化 学领域的巨大发展， 它的一个必然结果就是如今的化学家更多地去探索复杂体系和相 互作用。因此， 研究一些特定分子的分子内和分子间的弱相互作用， 对研究其结构和 性能的关系有着非常重要的意义。 基于三级化学键对于化合物性质的影响， 可以采用相应的实验方法进行测定。 测 定 方 法 有 多 种 ， 包 括x - r a y 衍 射 3 4 1 . n m r 3 5 1 、 电 子 光 谱 2 8 - 2 9 1 、 核 四 极 共 振 谱 3 t- 3 7 1 化学反应3 8 等多种判别及测定方法。 最基本的手段是x - 射线晶体衍射法。 通过测定 化合物的晶体结构， 可以了解原子在空间的相对位置， 直接给出二级化学键存在的证 据。 利用n mr核磁共振谱的化学位移也可以了解分子中存在的弱相互作用。 吴养洁 第一章 绪 论 教 授通 过 对1 0 0 多 种 希夫 碱 型、 含s - h g , o - h g 键 芳 基汞 核二 茂 铁汞 化 合 物的 合成 与h , c , 9 h g n m r 测定， 以 及x 一 射线晶 体 结 构 分 析 均 确 证有 分子内 配 位存 在， 取得了 规律性的结构2 9 , 3 9 1测定化合物的电子光谱，根据紫外吸收波长的 位移也可 来判定二级化学键的存在。可以将以上儿种方法综合利用，在用 x - 射线衍射确定晶 体结构的基础上， 再采用n m r 、 核四 极共振谱( n q r ) , 1 r , u v 、 质谱等研究手段进 一步研究相互作用的电子的精确结构，利用一些光谱特征来确定二级化学键的存在。 形成二级化学键的充分条件是提供空轨道的金属原子与各个提供配位原子之间 需要有一定的几何适配性， 而两者间趾离应小于金属原子与配位原子二者的范德华半 径之和， 刁 一 能保证有弱的轨道重叠而成键。 二级化学键可以分为分子内和分子间二级 化学键两类， 形成分子内二级化学键后， 化合物呈现出包括此二级化学键在内的环状 结构，这主要取决于形成爪级键的原子间相邻的化学键数日口 前人的工作主要是总结实验数据， 应用近代结构化学和计算化学理论进行研究的 比较少。 结论是否可信需要从能量上进一步加以论证。 为此， 本文分别应用分子力学 方 法和半 经验量子化学方 法 ( m o p a c软件包中 的a m 1 , p m 3方法) 两 个不同 精 度层 次，对二级化学键的生成从能量上加以计算和证明。 1 .2 定t结构一 活性相关( q s a r ) 研究 有 机 化合 物结 构 与 活性 定 量 相关 ( q u a n tit a t iv e s t r u c t u r e - a c t iv it y r e la t io n s h ip ) ， 简 称q s a r ， 其研究最初作为定量药物设计的一个研究分支领域， 是为了 适应合理设计 生物活性分子的需要而发展起来的。特别是近2 0多年来，山于计算机技术的发展和 应用， 使q s a r研究提高 到了一 个新的 水平， q s a r的研究日 益成熟， 应用范围 也迅 速扩大。 应用计算化学方法和分子图形模拟技术结合结构化学理论， 进行计算机辅助药物 分子设计， 加快新药发现的速度， 提高新药筛选的成功率，己成为药物研究和整个生 命科学所面临的富有挑战性的课题，q s a r己 成为定量药物设计的一种重要方法。 许多环境科学研究者通过各种污染物结构一 毒性定量关系的研究，建立了多种具 有毒性预测能力的环境模型， 对已经进入环境的污染物及尚未投放市场的新化合物的 生物活性、 毒性乃至环境行为进行了 成功的预测、 评价及筛选。 q s a r在环境领域中 己经显示出极其广阔的应用前景。 第一章 绪 论 在药物和环境研究 领域中， q s a r 分析具 有如 下两方 面的 功能: 根据所阐明的构效关系结果， 为设计、 筛选或预测任意生物活性的化合物指明 方向; 根据己有的化学反应知识， 探求生理活性物质与生物体系的相互作用规律， 从 而推理生物活性所呈现的机制。 1 .2 . 1 二维定量结 构 、 活 性相关 ( 2 d - q s a r ) 的 发展 关 于q s a r 可 以 追 溯到 一i 九 世 纪 14 0 -4 1 , 1 8 6 8 年 ， c r u m - b r o w n 和f r a s e r 发 表 了 下 面的 方 程， 这 是q s a r 方 面 的 第 一个 方 程 14 2 1 : 生理 活 性 。 可 表示 为 化学 结 构c 的 函 数 小 = f ( c ) 几i 年后， r i c h e t 14 3 1 . m e y e r 和o v e r to n (4 4 咯自 独 立 地 发 现了 亲 脂 性( 可 用 溶 解 度 或 油水分配系数表示)和生物效应， 如毒性和麻醉活性之间的线性关系，f u h n e r 发现， 同系 物的麻醉活性随分子体系的增大而增大， 即1 : 3 : 3 2 : 3 3 , 。 许多其它的实验 进 ， 步证实了 各 种亲脂 参数与非 特异 性生 物活 性的 线性关 系。 f e r g u s o n 观察到了 有些 分子的生物活性并非与其亲脂性成线性关系，并用热力学知识解释了这种关系。但 是，这些早期研究比 较分散， 没有得到普遍重视。 q s a r的 研究从1 9 6 2 年真正开 始。 h a n s c h 和f u j i t a 用回归的 方法 把活性 物的 物 化性质和其生物效应结合起来，建立了h a n s c h 方程，开始了 超热力学方法研究。同 时， f r e e - wi l s o n也用数学的方法研究了化合物上的不同取代基对其活性的影响，超 热力学方法成功地阐述了活性物的生物反应的机制， 并且能够辅助设计新的药物。 1 . h a n s c h - f u j i t a 模型 h a n s c h - f u j i ta 方 法 也 称 超 热力 学 参 数 方 法。 h a n s c h - f u j it a 于1 9 6 3 14 年 提出 如 下 假设: 取代基对分子生物活性的影响是由于电 性、 立体性和疏水性或分子整个物理化 学性质的变化引起的， 并进一步假设: 取代基对生物活性的电性影响、 立体影响以及 疏水性影响是彼此独立的。在此基础上建立了著名的h a n s c h 方程 14 5 1 : lo g ( / c , ) 二 a 7r x + b 。 二 + c e ,x + d 式中 ， c是 生 物活 性，ir ， 是 疏 水 基团 参 数，。 二 是h a m m e t t 电 效 应 参 数，e 。 是 取代基团x 的t a f t 众体效应参数，a , b , 。 和d 是多元回归方程系数。 检验方程可靠性 的标准可以是置信度、标准偏差、相关系数或f 检验值等。h a n s c h 方程的提出为人 们定 量研究活性物质的结 构与 活性的 关系 指明了 一 条 道路， 是经典的q s a r 研究方 5 第一章 绪 论 法之一。 2 . f r e e - w i l s o n 模型j4 6 1 f r e e 和wi l s o n 于 1 9 6 4 年提出f r e e - wi l s o n 方程，该方程基于如下假设:同源化 合物上具有多个取代位点，其中某取代位点上取代基的影响与其它位点的是独立的， 它总是以等量改变相对活性的对数值。 l o g ( 1 / c ) 二 a + 艺艺g ,f x a 式中， a 为 基准 化合 物的 理 论 活 性的 对数 值， g 。 为 取 代基i 在 第j 位 置上 的 贡献， 凡 为取代基i 在第j 位置上存在( = 1 ) ， 或不存在( = 0 ) o 用最小二乘多 元回归 法将数据拟 合成上述方程式加以计算。 这种方法不需要使用物化参数， 是数学模型， 可用来预测 活性物的生物活性，但其结果不能解释药物的作用机理，因此不能设计新的化合物。 3 . 非线性模型 实际应用中发现， 生物活性与疏水性间的非线性关系比较普遍， 这与生物系统中 药物传输动力学和药物在生物系统不同部位的不同分布有关。 随着研究的深入， 人们 发现有很多药物的生物活性与l o g e 不符合线性关系。当化合物的i o g p 值较小时， 其 生 物 活 性与l o g e 成正 相关， 但当 物 质的l o g e 值 升 至一 定 值 后， 药 物的 生 物活 性随 其 l o g e 值增大而减小。 h a n s c h 提出了 抛物线模型以 用来描述这种非线性关系14 7 -0 s 1 l o g ( 1/ c ) = a ( l o g p ) a + b l o g p + c q 式中，c是生物活性，尸为正辛醇一 水的分配系数，a 为电性参数。 f r a n k e 14 9 发展了另 外一 个 经验模型来弥 补非线 性关系 和线性模型之间的 差 距， 他 提出用分段函数来描述线性部分和非线性部分。 a l o g p+ c a ( l o g p ) z + 刀 l o g p + y 了.j、eseseses 一 l o g ( / c ) 式中 值。 c是生物活性，尸为正辛醇一 水的分配系数 ( l o g p l o g 只) l o g e是由线性转为非线性的临界 o c, p ,y 是常数。 随后， k u b i n y i 于1 9 7 7 年提出 双线性模型: l o g ( 1 / c ) = a l o g p + b l o g ( j6 p + 1 ) + c 式中，p 为取代基常数。 自从h a n s c h 把多元线性回归方法运用于q s a r研究中之后，陆续又有许多统计 方法也得到应用， 如逐步判别分析、 主成分分析、因子分析和聚类分析， 特别是模式 6 第一章 绪 论 识别方法和人工神经网络方法被应 用于 q s a r研究中， 均为分析多变量与活性之间 的关系提供了很好的途径。 人工神经网络是一种新型信息处理系统和计算系统。 它是在现代神经科学研究成 果的基础上， 对生物神经系统的结构和功能进行数学抽象、 简化和模仿而逐步发展起 来的。1 9 4 3年mc c u l l o c h等根据神经细胞的结构与功能的知识， 提出了人工神经元 模型。1 9 4 4年，h e b b 提出了改变神经单元间连接强度的h e b b规则，赋予神经网络 以 学习的能力。g r o s s b e r g的自 适应共振理论、 k o h o n e n的自 组织映照理论、 we b o s 的反向 传播 ( b a c k p r o p a g a t i o n ) 理论的 提出， 充实了 神 经网 络研究的内 容， 为 此后发展 奠 定 了 基 础。 1 9 8 2 年， h o p f i e ld s o 1将 物 理 力 学 的 分 析 方 法 引 入 神 经网 络的 研 究， 给出 了网络稳定性的判据，开拓了神经网络用于联想记忆和优化计算的新途径。1 9 8 6年 r u m e l h a r t 等人提出了b p 算法模型， 解决了多层网 络的训练问 题， 扩大了 应用范围， 使许多复杂的信息处理问 题如模式识别、 预测、图象处理、函数拟合、 优化等， 都可 以用多层人工神经网络解决。 人_ 神经网络用于化学领域的研究是最近十年的事情，1 9 8 9年底，t h o m s e n等 人发表了 有关人工神经网络在化学中 应用的简短报告5 ， 作为一个试探性的工作， 他们利用b p 模型识别了六个糖类化合物的氢核磁共振谱图， 初步结果表明了人工神 经网络在化合物谱图识别中的前景。1 9 9 1 年，a n d r e a 等人用 b p模型对2 5 6 种抑制 二氢叶酸还原酶的5 一 苯一 2 ,4 一 二氨基一 6 , 6 一 二甲 基双氢二嗦类化合物作了 研究， 结果证明 人工神经网络方法在预测分子活性， 揭示生物活性非线性地依赖于化合物的结构与理 化性质等方面都优于经典的多元回归分析方法5 2 1 近几年来， 我国科学工作者用人工神经网络方法对化学杂交剂、 杀虫剂、 除草剂 等开展了 构效关系研究5 3 - 5 5 1 ;此外， 还应用人工神经网络方法成功地预测了核普及 核酸碱基的 疏水分配系数和离子交换分配系数5 6 - 5 7 1 针对神经网络中出现的过拟合问题， 许立等人提出用交叉验证方法来确定网络的 最 佳构 型， 并 进一步 考 虑 神 经网 络算 法与正 交展 开 相结 合， 1 。 另 外 把遗 传 算法 用于 人工神经网络的训练可以避免 b p网络的局部最优问题，能有效地跳出局部极小点 5 9 遗传算法作为一种模拟生物进化过程的非数值并行计算方法， 近年来日益受到人 们的重视， 它能有效的解决多维空间的最优化问题。 周家驹等将进化算法引入定量结 第一章 绪 论 构一 活性关系研究中，以解决变量挑选的难题，并对杀幼虫剂和磺酞脉除草剂两个体 系 进 行了 应 用 研 究 i . r o g e r s 等 将遗 传算 法 应 用于q s a r研 究中， 利 用 遗 传算 法 进行变量的优选，得到了一系列高质量q s a r回归方程。 人工 神经网 络方法在许多领域优于经典统计分析和模式识别， 是 q s a r研究中 种很有前途的方法。 1 .2 .2 三维定 量结构 活性 相关 ( 3 d - q s a r ) 的 发展 八十年代初以来， 随着分子生物学和计算机技术的迅速发展， 在 q s a r研究领 域中，陆续出现了几种考虑生物活性分子与受体结合时的三维结构性质的研究方法， 被称为三维定量 一结构活性相关( 3 d - q s a r ) 方法， 这使q s a r研究迈上了一个新的台 阶。 借助计算机强大的图形功能， 我们可以 直观地在三维空间中 观测药物分子的结构 特征， 对药物与受体间的 作用进行模拟， 以 最终实现全新药物分子的设计。 3 d - q s a r 与 h a n s c h途径 q s a r的最大不同， 就在于它们考虑了生物活性分子的三维构象性 质， 在q s a r 中 引 入 与生 物 活性 分 子三 维 结 构 信息 有关 的 al 作为 变元 ( d i s c r ip t o r ) 。 与 h a n s c h途径相比，这些方法能精确地反映生物活性分子与 受体作用的真实图象，更 深刻地揭示药物一受体相互作用的机理，因而逐渐引起了药物化学家的重视。其中， h o p f i n g e r 等 发 展 起 来 的 分 子 形 状 分 析 (6 2 1 ( m o l e c u l a r s h a p e a n a ly s i s , m s a ) , c r ip p e n 等 发 展 起 来 的 距 离 儿 何 学 方 法 16 3 -6 1( d i s t a n c e g e o m e t r y 3 d - q s a r , d g ) 以 及由 c r a m m e r 等 发 展 起来的 比 较 分子 场分 析 ( c o m p a r a t iv e m o le c u la r f ie l d a n a ly s is , c o m f a ) 是三 种 典型的3 d - q s a r 方法， 它 们都成功 地得到了 一些有 意义 的q s a r 关系， 为 设计高 效 生物活性分子提供了许多有益的参考。其中，以c o m f a方法最具代表性。 将m s 人 、 d g和c o m f a为 代表的3 d - q s a r方法和传统的以h a n s c h 模型为代 表的2 d - q s a r 方法相比 较， 它们都是不同 程度地考虑了 药 物分子在与 受体作 用时的 三维构象性质，比2 d - q s a r更能形象地揭示药物一受体作用机理， 更易于推测受体 的 性质， 并且能 够处理结构非同系类化合物的q s a r关系。 但是这三种方法有一个 共同 特点是，它们在进行 q s a r分析前都需要确定各化合物的药效构象，药效构象 及重叠 方式的 确定是影响q s a r研究 结果的 关 键之一。 在目 前 还没有完善的 方法， 能够保证在没有药物一受体结合物晶体结构的情况下，所推测的药效构象的正确性。 因此， 对结构柔性较大的化合物， 2 d - q s a r方法仍将发挥重要作用， 而且在2 d - q s a r 中所用的物化参数还包含了药物的体内 运输和分配因素， 3 d - q s a r ， 尤其是 d g和 8 第一章 绪 论 c o m f a方法，目前基本上没有考虑这些因素， 而侧重于研究药物与受体间的直接相 互作用。 c r a m m e r 6 6 1 , g r e c o j6 7 1 等 分别 用c o m f a研 究了 不同 类 型 药 物的 定 量 构效 关 系， 他们的结果证明c o m f a模型不仅能很好地解释己 有数据，而且具有很强的预测性， 对认 识药物一 受体作用的机理也有很大的帮助o c o m f a方法完全摆脱了 经验的物化参 数， 用能够反映分子整体性质和它们与受体作用本质的各种作用势场的空间分布与生 物活性相关联， 物理意义非常明显。 随着分子周围势场分布计算日趋精确全面和统计 方法的发展， c o m f a将为3 d - q s a r的 研究开辟更广阔的前景。 总 之，定量结 构 一活性相 关( q s a r ) , e- 是 一个 相当活 跃的研究领域， 成为 药物 化学、环境化学、计算化学中的一 个 前沿课题。 第二章金属有机汞化合物中的二级化学键 第二章 金属有机汞化合物中的二级化学键 2 . 1引言 在有关汞有机化合物的生理作用研究方面，人们对汞的中毒机理与解毒方法的 研究一直十分重视四。汞化合物的毒性在于它与机体蛋白 质 ( 含琉基的酶类)间有 很强的亲和性，导致细胞功能降低以至内脏功能减弱，由 此对生物体产生较大的致 毒作用(7 2 1 。一 般认为， 汞化合物与蛋白 质的 一 s h结合， 形成硫醇盐， 使酶系统的 一 s h 失活，这是发生汞中毒的原因之一。 汞解毒是基于因亲和力不同而发生的如下交换反应: r - h g - s r + r - s h = 二 二 =r - h g - s r+ r - s h 如果r s h是非机体所必须的硫醇类物质，且对汞的亲和力较强，就可以阻止汞盐对 细胞发生有害作用，而且还可以将己经与体内组织结合的汞争夺过来，使之排出体 外。己 经证明，含琉基的化合物与汞生成的络合物涉及分子内弱相互作用(7 3 1 近年来用微生物进行重金属解毒的研究己有报道，而且有关汞解毒，即酶催化 汞解毒是一个重要的方面17 4 1 ， 有机汞裂解酶( m e r b ) 对汞有机化合物有如下的作用机 理 7 5 j, 有机汞a 先与酶活性中心 a ) 的一个或两个亲核基团配位形成酶一 底物络合物 ( b ) , b h可能为一琉基丙氨酸残基提供催化过程( b -+ c ) 中所需质子，经三配位汞络 合 物， 催 化c - h g 键断 裂 而 产生 酶 - h g ( i i ) 络合 物 ( d ) ， 进 一步 与 外 源硫 醇 类 物 质 交换 而释放酶( a ) ,继续f 一 个催化循环。 ab s h shs , ps i h g - r 象引刊日汁 备 r h g x h g(s r )2抓_ 1 卜 r s h - 一 r f i g u r e l : d c p r o p o s e d s e 2 m e c h a n i s m f o r c a r b o n - m e r c u r y b o n d c l e a v a g e b y me r b 第三章金属有机汞化合物中的二级化学键 可以 看出， 无论是 酶 ( m e r b ) 催化c - h g 键断 裂形 成络合物 ( d ) ， 还是 硫醇类物质 r - s h与汞化合物发生交换反应形成( r s ) z h g ， 均涉及分子内弱相互作用。因此，对 有机汞与某些底物形成含有分子内弱相互作用的化合物进行广泛而深入的研究，将 有利于理解汞等重金属的解毒机理，为有目的地设计某些适用于汞等重金属有机化 合物解毒的分子提供依据，因而具有重要的理论和实际意义。 前人的工作主要是总结实验数据，应用近代结构化学和计算化学理论进行研究 的比较少。结论是否可信需要从能量上进一步加以论证。为此，本文分别应用分子 力学m m x和半 经验量子化学方 法( a m1 和p m3 ) 两个不同 精度层次，从能 量和稳定 构象的角度进行了计算和比较，证明在这类金属有机化合物中的确存在着二级化学 键的作用，而且二级化学键对分子的结构有重要的影响。 2 .2计算方法介绍 为解决结构优化和研究分子性质而应用的分子力学方法和量子化学方法，其目 的是通过优化来得到分子的优势构象、能量以及表征分子特征的某些重要结构参数， 这是研究二级化学键的主要手段。其中，分子力学是应用经验势函数来模拟分子的 结构， 计算分子的 性质; 计 算量子化学方法则 是以 求解s c h r o d i n g e r 方 程为核心，因 为从原则上说，s c h r 6 d i n g e r 方程的全部解保证了多电 子体系中电 子结构与相互作用 的全面描述。根据求解方程时不同程度的近似，又可将量子化学方法主要分类为从 头计算( a b i n i t i o ) 方法和半经验( s e m i - e m p i r i c a l ) 方法， 论文主要选择目 前半经验方法 中 较为先进且普遍接受的a m1 和p m 3方法，在m o p a c ( 7 .0 ) 软件包中 就提供了 这 两种方法。通常是先应用分子力学作初步结构优化，获得一个较合理的构象，然后 在此基础上，选择某种计算量子化学方法再做优化，以 得到期望的优势构象和各种 结构性质的表征参量。 2 .2 . 1分子力学方法 1分子力学基础7 3 .7 5 1 分子力学( m o l e c u l a r m e c h a n i c s ) 方法是利用力场函数计算分子的能量和构象， 它 可以较为精确地计算若干体系。由于计算中是利用经典力学中的力场函数，而其中 的力 常数参数则由 实验资料来校正，因此， 有时也叫做经验力场计算( e m p i r i c a l f o r c e 1 1 第二章金属有机汞化合物中的二级化学键 f i e ld c a l c u l a t i o n ) 。 分子力 学 计 算 方法的 基 础是 基于 分子内 各 原 子 之间的 键合 相互 作 用和非键的范德华( v d w) 等相互作用使分子处于相对稳定的平衡状态，从而确定分 子的能量和构型。因此，它可以较为精确地计算出分子的张力能，并可用来描述分 子相对于 “ 无张力”分子的 “ 形变”程度。 分子力学计算把分子内各原子之间的键合相互作用看作是符合 h o o k e定律的谐 振运动。最简单的分子力学的力场函数可用下式表示: e ., = 艺e 、 十 艺e ， 十 艺e 、 十 艺e ，十 艺e dip + 其中e ,. = 工 k , ( 1 一 1 ) z 2 瓦 ， 是键伸缩能，k ， 是键 伸缩力常 数，l 是 键长，1 。 是 无张力的 理想键长。 : 。 一 合 k e(b 一 ” 。， e , 是键角曲 变能，k ; 是键角曲 变力 常数，b 是键角，b 。 是无张力的理想键角。 : 。， 一 s 警 ，一 。 ， e ,， 是二 面角 扭曲 能，v , 是二 面角 旋 转能垒，山 是相 邻 键连的