（物理化学专业论文）手性对映体混合物的分子识别和拆分.pdf

堑坚叁兰鲨! ! j 兰羔兰_ 一 摘要 手- 陆化合物的制餐是当今化学领域研究的难点和热点之。手性化合物与生 命过程息息相关，如手性药物分子的立体构型与受体之间的相互作用，与药理和 药效之间存在密切的关系；生化反应过程的立体选择性与手性分予的立体构型有 关；各类天然有机手性分子的立体构型与它们表现出的 4 - - 物活性有关；还有高分 子制料的立体构型与性能之间的关系。然而，人工合成的手性化合物大多却以消 旋体的形式存在。因而，消旋体的手性分离具有十分重要的理论和实际意义。 单一手性物质的获得方法有三种：1 ) 手性源合成法：是以手性物质为原料合 成其他手性化合物的方法。2 ) 不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得 到过最的带一对映体化合物的方法。3 ) 外消旋体的拆分：是在手性助剂的作用 下，将外消旋体拆分为纯对映体的方法。其中最后一种方法已被广泛的使用，大 约6 5 的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物的拆分得到。外消旋体的拆分 又可分为化学拆分法，酶或微生物法，色谱拆分法，其中尤以化学拆分法易于工 业化，应用最为广泛。近年来，在分子识别原理的指导下，共结晶分离手性异构 体的方法得到了进一步的发展。本论文用分子识别原理对手性化合物分离的方法 进行了研究，目的在于开发分离手性异构体更为有效的方法，并揭示手性拆分的 某些规律，研究小分子手性识别的机理。 本论文以扁桃酸和某些氨基酸外消旋体为研究对象，进行手性异构体的分离 研究。具体的研究体系如表1 。 t a b l e1 扁桃酸和氨基酸的拆分体系 拆分剂外消旋体 l 丙氨酸 l 一苯丙氨酸 l 一半胱氨酸 l 甲硫氨酸 d 。樟脑酰胺酸 d l 一扁桃酸 d l 扁桃酸 d l 扁桃酸 d l 扁桃酸 d l 扁桃酸 浙江大学礴- 上学位谚文 d 扁桃酸 l 扁桃酸 d 樟脑酸 d 一扁桃酸 l 一扁桃酸 d 一扁桃酸 d l 苯丙氨酸 d l 一苯丙氨酸 d l 苯丙氨酸 d l 丙氮酸 d l 一丙氨酸 d l 一甲硫氨酸 通过手性拆分剂和手性异构体作用生成非对映异构体复合物，利用非对映异 构体复合物溶解度的差异。复合物结晶先后从溶液中析出，可使手性异构体得到 了分离。1 h n m r 法研究拆分过程所形成的复合物晶体在溶液中的存在状态，以 及x 射线单晶衍射等方法来研究复合物的固体结构的结果，揭示了复合物是以 超分子的结构形式存在的，手性拆分剂是依靠分子间的非共价键作用力如氢键等 的作用，对手性异构体分子产生了识别并形成了超分子复合物。 对以上的复合物体系的研究，得到了以下的结果： 1 手性异构体的分离 ( 1 ) 通过l 丙氨酸分子识别扁桃酸手性异构体形成共结晶的方法，得到了 l 丙氨酸和d 扁桃酸以及l 丙氨酸和l 一扁桃酸两种复台物。复合物 的析解，分别得到d 扁桃酸( 收率：6 3 4 ) 和l 扁桃酸( 收率：3 5 8 ) 。 ( 2 ) 通过l 一苯丙氨酸分子识别扁桃酸手性异构体形成共结晶的方法，得到 了l 苯丙氨酸l 扁桃酸复合物。复合物的析解，分别得到l 一扁桃酸 ( 收率：5 1 ) 。 ( 3 ) 通过l 半胱氨酸分子识别扁桃酸手性异构体形成共结晶的方法，得到 了l 一半胱氨酸和l 扇桃酸复合物。复合物的析解得到l 一扁桃酸( 收 率：5 7 ) 。 ( 4 ) 通过l 一甲硫氨酸分子识别扁桃酸手性异构体形成共结晶的方法，得到 了l 一甲硫氮酸和d ，扇桃酸复合物，复合物的析解，得到d 扁桃酸。 ( 5 ) 通过l - 扁桃酸和d 一扁桃酸分子分别识别苯丙氨酸手性异构体形成共 结晶的方法，得到了d 扁桃酸和d 一苯丙氮酸以及l 扁桃酸和l 苯丙 氮酸两种复合物。 浙江大学簿一l 受位论文 ( 6 ) 通过l 扁桃酸和d 一扁桃酸分子分别识别丙氨酸手性异构体形成共结 品的方法，得到了d 扁桃酸和l 丙氮酸以及l 一扁桃酸和d 一丙氨酸两 种复合物。 ( 7 ) 通过d 扁桃酸分子识别甲硫氨酸手性异构体形成共结晶的方法，得到 了d 扁桃酸和d 甲硫氮酸复合物。 ( 8 ) 通过d 樟脑酸分子识别苯丙氨酸手性异构体形成共结晶的方法，得到 了d 一樟脑酸和d 一苯丙氨酸复合物。 2 手性复合物的晶体结构 制各了手性复合物的单晶，通过对这些复合物单晶结构的x 衍射的分析， 研究了可能的手性拆分的机制。以下是手性拆分过程中所得到的复合物单品 ( 见表2 ) 。 t a b l e2 手性复合物的超分子单晶 【，一丙氨酸和d 扁桃酸复合物 l 一丙氮酸和l 一扁桃酸复合物 d 扁桃酸和d 苯丙氨酸复合物 l 一扁桃酸和l 苯丙氨酸复合物 d 一扁桃酸和d 一甲硫氨酸复合物 扁桃酸和d 樟脑酰胺酸复合物 通过研究这些手性复合物的单晶结构，发现了手性拆分过程中的一些复杂因 素： ( 1 ) d 一樟脑酰胺酸作为手性拆分荆对外消旋扁桃酸的部分拆分中，揭示了体 积相似的基团表现的低拆分效率和氢键在手性异构体分离中的作用。 ( 2 ) 在完全拆分的实例中，分子间所有的优良的质子给体和质子授体都参与 了氯键的形成，说明了氢键在分予识莉中的重要作用。 ( 3 ) 在d 一扁桃酸对外消旋的甲硫氨酸的拆分中，发现以三个拆分剂分子识 别一个手性异构体的手性识别现象。 ( 4 ) 在完全拆分的实例中，手性拆分剂分子的大小和被拆分的对映异构体的 新江大学博十学位论文 分子相符合。 ( 5 ) 在l 一丙氨酸对扁桃酸的拆分中，以两个l 丙氨酸和一个溶剂水分子对 两个d 一扁桃酸的方式进行识别，说明溶剂对拆分的作用。 这些新的研究结果丰富了超分子的理论，为人们更深刻认识手性分离的 本质，提供了有用的判掘。 堑里查堂塑兰垡堡兰 一 a b s t r a c t p r e p a r a t i o no fc h i r a lc o m p o u n di sn o w a d a y st h ed i f f i c u l tp o i n ta n do n eo ft h e h o t e s tp o i n t si l lc h e m i s t r yf i e l d c h i r a lc o m p o u n di sv i t a l l yr e l a t e dt ol i f ep r o c e s s ，s u c h a si n t e r a c t i o no fc h i r a l d r u g a n d r e c e p t o r r e l a t e dt o p h a r m a c o l o g y a n d p h a r m a c o d y n a m i c s t h es t e r e o s c o p i cs e l e c t i v i t y i nt h e p r o c e s s o f b i o c h e m i s t r y r e a c t i o ni sr e l a t e dt o s t e r e o s c o p i cc o n f i g u r a t i o n t h es t e r e o s c o p i cc o n f i g u r a t i o no f v a r i o u sn a t u r a l o r g a n i c m o l e c u l e sw a sr e l a t e dt ov a r i o u s b i o l o g i c a l a c t i v e e f f e c t s s t e l e o s c o p i cc o n f i g u r a t i o no fp o l y m e ri sa l s or e l a t e dt oi t sf u n c t i o n h o w e v e r ，c h i r a l c o m p o u n ds y n t h e s i z e da l w a y se x i s t s i nt h ef o r mo fr a c e m i cm i x t u r e t h e r e f o r e ，i ti s i m p o r t a n t t os i n d yt h er a c e m i cr e s o l u t i o ni nt h e o r i e sa n d p r a c t i c e t h e r ea r et h r e ek i n d so fm e t h o d st oo b t a i no p t i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d s ：1 ) c h i r a l s y n t h e s i s ：c h i r a lc o m p o u n d sw e r ep r e p a r e db yu s i n go t h e rc h i r a lc o m p o u n d sa sr a w m a t e r i a l ；2 ) a s y m m e t r ys y n t h e s i s ：c h i r a lc o m p o u n d sw e r e o b t a i n e dw i t he x i s to f c a t a l y s t s o r e n z y m e sa n d3 ) r a c e m i cr e s o l u t i o n ：c o m m o n l yt o s e p a r a t e r a c e m i c m i x t u r e si n t ot h e i re n a n t i o m e rb yu s i n gc h i r a l a g e n t s n o wa b o u t6 5 o fs y n t h e t i c c h i r a ld r u gw e r eo b t a i n e db yr a c e m i cr e s o l u t i o n ，t h e r ea r et h r e ek i n d so fm e t h o d so f r a c e m i c r e s o l u t i o n ：c h e m i c a l ，e n z y m eo rm i c r o b i a la n dc h r o m a t i cr e s o l u t i o n c h e m i c a l r e s o l u t i o nw a st i l e m o s tc o m m o nw a yi ni n d u s t r i a l i nr e c e n t y e a r s ，w i t ht h e d e v e l o p m e n to fm o l e c u l er e c o g n i t i o nt h e o r y , c o c r y s t a l l i z a t i o nm e t h o do fr a c e m i c s e p a r a t i o nh a sd e v e l o p e dr a p i d l y t h i sp a p e rs t u d i e dr a c e m i cr e s o l u t i o n b yu s i n g m o l e c u l er e c o g n i t i o np r i n c i p l ei no r d e rt of i n da ne f f e c t i v em e t h o da n d s o m e p a t t e r no f r a c e m i cr e s o l u t i o n ， i nt h i sp a p e r , t h er a c e m i cm i x t u r e so fm a n d e l i ca c i da n ds o m ea m i n o a c i d sw e r e u s e di nt h ee x p e r i m e n t s r e s e a r c hs y s t e mi sl i s t e di nt h et a b l et i nt h i sp a p e r , t h em e t h o do f s e p a r a t i n gar a c e m i cm i x t u r ei n t oi t se n a n t i o m e r si s t h r o u g h t h ef o r m a t i o no fd i a s t e r e o m e r i e c o m p l e xb yr e a c t i n g w i t hc h i r a l a g e n t b e c a u s et h es o l u b i l i t yo ft h ec o m p l e xf o r m e dw i t ho n ee n a n t i o m e ri s d i f k r e n tf r o m t h a tw i t ho t h e re n a u t i o m e r , t h e yc a l lb ei s o l a t e dt h r o u g h t h ew a y o f c r y s t a l t i z a t i o n 堑鋈查兰堡圭兰丝j 竺兰二一 t a b l e1t h es e p a r a t i o ns y s t e mo f m a n d e l i ca c i da n da m i n oa c i d s 一一 c h i l a la g e n t r a c e m i cm i x t u r e l 、a l a n i l l e d l m a n d e l i ca c i d l - p h c n y l a l a n i n e d l m a n d e l i ca c i d l c y s t e i n d l ，m a n d e l i ca c i d l m e t h i o n i n e d l m a n d e l i ca c i d d c a m p h o r a m i ea c i d d l m a n d e l i ca c i d d m a n d e l i ca c i d d l p h e n y l a l a n i n e l ，m a n d e l i ca c i d d l p h e n y l a l a n i n e d c a m p h o r i ca c i dd l p h e n y l a l a n i n e d m a n d e l i ca c i d d l p h e n y l a l a n i n e l m a n d e l i ca c i d d l p h e n y l a l a n i n e d m a n d e l i ca c i dd l m e t h i o n i n e 。hn m rw a su s e dt os t u d yt h es o l u t i o n so fc o m p l e x e sf o r m e di np r o c e s so fc h i r a i s e p a r a t i o na n dx r a yd i f f r a c t i o nw a s u s e dt od e t e r m i n et h es t r u c t u r eo ft h ec o m p l e x e s i tw a sf o u n dt h a tc o m p l e xe x i s t si nt h ef o r mo f s u p r a m o l e c u l e b o t hi nt h es o l u t i o na n d i nt h es o l i d d e p e n d i n go nn o n e c o v a l e n c eb o n ds u c ha sh y d r o g e nb o n de t c ，c h i r a l a g e n tr e c o g n i z e se n a n t i o m e r sa n df o r ms u p r a - m o l e c u l a rc o m p l e x ，a n dt h u ss e p a r a t e s r l l c e l ) e l 。i cm i x t t u e s f o l l o w i n gc o n c l u s i o n sc a nb eo b t a i n e dt h o u g ht h e s t u d i e so fa b o v ec o m p l e x s y s t e m s ： 1 r a c e m i cr e s o l u t i o n ( 1 ) b o t h c o m p l e x e s o fl a l a n i n ea n dm a n d e l i ca c i dw e r e o b t a i n e d b y c o c r y s t a l l i z a t i o ni nm o l e c u l er e c o g n i t i o n d m a n d e l i ca c i d ( y i e l d6 3 4 ) a n dl m a n d d i c a c i d ( y i e l d 3 5 8 w e r eo b t a i n e d b yr e s o l v i n gb o t h c o m p l e x e sr e s p e c t i v e l y ( 2 ) c o m p l e xo fl p h e n y l a l a n i n e w i t hl - m a n d e l i ca c i dw a so b t a i n e d t h r o u g h c a c r y s m h i z a t j o ni nm o t e c t l l er e c o g n i t i o n l m a n d e l i ca c i d ( y i e l d5 i 1w e r e o b t a i n e db y r e s o l v i n gt h ec o m p l e x ， 塑兰查兰盟：! ：堂皇丝兰 ( 3 ) c o m p l e x o f l - c y s t e i n e w i t hl - m a n d e l i ca c i dw a so b t a i n e d b y c o c r y s t a l l i z a t i o ni n m o l e c u l er e c o g n i t i o n l - m a n d e l i ca c i d ( y i e l d5 7 1w a s o b t a i n e db yr e s o l v i n gt h ec o m p l e x ( 4 ) c o m p l e x o fl - m e t h i o n i n e w i t hd - m a n d e l i ca c i dw a so b t a i n e d b y c o c r y s t a l l i z a t i o ni nm o l e c u l er e c o g n i t i o n d m a n d e l i ca c i dw e r eo b t a i n e db y r e s o l v i n gc o m p l e x ( 5 ) b o t hc o m p l e x e so fd m a n d e l i ca c i dw i t hd - p h e n y l a l a n i n e ，l m a n d e l i ca c i d w i t h l p h e n y l a l a n i n e w e r eo b t a i n e d b yc o c r y s t a l l i z a t i o n i nm o l e c u l e r e c o g n i t i o n ( 6 ) b o t hc o m p l e x e so fd m a n d e l i ca c i dw i t hl - a l a n i n e ，l m a n d e l i ca c i dw i t h d a l a n i n ew e r eo b t a i n e d b yc o c r y s t a l l i z a t i o n i nm o l e c u l e r e c o g n i t i o n d a l a n i n ea n dl a l a n i n ew e r eo b t a i n e d b yr e s o l v i n g a b o v e c o m p l e x e s r e s p e c t i v e l y ( 7 ) c o m p l e x o fd m a n d e l i ca c i dw i t hd m e t h i o n i n ew a s o b t a i n e d b y c o c r y s t a l l i z a t i o ni nm o l e c u l er e c o g n i t i o n ( 8 ) c o m p l e xo fd c a m p h o r i c a c i dw i t h d - p h e n y l a l a n i n e w a so b t a i n e d b y c o c r y s t a u i z a t i o ni nm o l e c u l er e c o g n i t i o n d p h e n y l a l a n i n ew a so b t a i n e db y r r e s o l v i n gt h ec o m p l e x 2 c r y s t a ls t r u c t u r eo f c o m p l e x e s s i n g l ec r y s t a l s o fc h i r a l c o m p l e x e sw e r eo b t a i n e d a n dd e t e r m i n e d b yx r a y d i f f r a c t i o n ，a n dp o s s i b l em e c h a n i s mo f c h i r a ls e p a r a t i o nw a ss t u d i e d s i n g l ec r y s t a l so fc o m p l e x e sp r e p a r e dw e r es h o w n i nt a b l e2 t a b l e2 s i n g l ec r y s t a l so fc o m p l e x e s c o m p l e x o fl a l a n i n ea n dd - m a n d e l i ca c i d c o m p l e x o fl - a l a n i n ea n dl - m a n d e l i ca c i d c o m p l e x o fd m a n d e l i ca c i da n d d p h y e n y l a l a n i n e c o m p l e x o fl - m a n d e l i ca c i da n d l p h e n y l a l a n i n e c o m p l e x o fd m a n d e l i ca c i da n dd m e t h i o n i n e + c o m p l e x o f d c a m p h o r a n a i ca c i da n dm a n d e l i ca c i d f o l l o w i n gc o n c l u s i o n sc a nb eo t a i n e df r o mt h es t r u c t u r e so f a b o v e s i n g l ec r y s t a l s 7 浙江大学撼一卜学位论文 ( 1 ) t h ep a r t i a ls e p a r a t i o n o fr a c e m i cm a n d e l i ca c i d p r o v e s b o t ht h ee f f e c t so f h y d r o g e nb o n d sa n ds i m i l a rb u l k sf o r r e s o l u t i o no fr a c e m a t e ( 2 ) g o o dp r o t o nd o n o ra n da c c e p t o ri nc o m p l e x a r ea l li n v o l v e di nh y d r o g e nb o n di n s u c c e s s f u lr e s o l u t i o ne x a m p l e i te x h i b i t st h ee f f e c to f h y d r o g e nb o n di nr e s o l u t i o n ( 3 ) t h ed i r e c ts e p a r a t i o no fr a c e m i cm e t h i o n i n ep r e s e n t sas u c e s s f u le x a m p l e ，i n w h i c ht h r e ec h i r a la g e n tm o l e c u l e sa r ec o m b i n e dw i t hae n a n t i o m e r 。 ( 4 ) t h es i z eo fc h i r a la g e n tm o l e c u l ea g r e e sw i t ht h a to f e n a n t i o m e ri ns o m ee x t e n tt o s e p a r a t er a c e m i em i x t u r ee f f e c t i v e l y ( 5 ) t h ed i r e c ts e p a r a t i o no fr a c e m i cm a n d e l i ca c i dp r e s e n t sas u c e s s f u le x a m p l e i n w h i c ht w ol a l a n i n em o l e c u l e sw i t hw a t e rm o l e c u l e a r ec o m b i n e dw i t ht w o e n a t i o m e r s i te x h i b i t st h ee f f e c to fw a t e rm o l e c u l ei nr e s o l u t i o n t h er e s u l te n r i c h t h e o r yo fs u p r a m o l e c u l e ，a n dg i v eu sam u c hm o r ep o s s i b l ew a yt o f i n dt h en a t u r eo fr e s o l u t i o n 8 第一章序言 1 超分子化学概述 超分予化学是一门新兴的学科，它是随着冠醚、环糊精、杯芳烃等大环配体 的发展以及分子识别和分子自组装的研究的进展而迅速发展起来的。按照l e h n 的超分子化学定义“超分子化学是超出单个分子以外的化学，它是有关超分子体 系结构与功能的学科。超分子体系是由两个或两个以上的分子通过分子间作用力 连接起来的实体”。超分子有别于分子和配合物，它是由主体和客体在满足几何 匹配和能量匹配的条件下，通过分子间非共价键的作用，缔合形成的具有某种特 定功能和性质的超级分子。超分子化学至少有两点启示：一是分子问弱相互作用 力在一定条件下可叠加和协同转化为强结合能；二是分子组装成的超分子体系可 具有完全不同于原组成分子的全新性能。分子间非共价键作用力又称弱相互作用 力，是超分子作用力的基础，它包括静电力、氢键力、范德华力等，这些非共价 键力的性质和特征如表1 所示【2 1 。 表1 分子间作用力的分类 除上述类型外，还有疏水作用、“一n 堆积作用【”、阳离子一n 吸引作用【4 1 等。 9 浙江大学博士学位论文 分子川通过非共价键的弱相互作用力不仅可形成超分子化合物，而且按照作 用力类型和方式的不同可以为超分子构筑提供理论基础和实际模型。超分子体系 分子间弱相互作用具有强的选择性，主要表现为：电子结构选择性，立体结构选 择性和取向与最大重叠即轨道对称选择性。只有轨道对称性匹配，才能形成稳定 的超分子体系。分子间的弱相互作用力是形成超分子化合物的基础。分子间能否 通过弱相互作用力形成超分子化合物取决于分子问的互补性和约束条件。互补性 是指分子间的大小、形状和电子结构等因素的一致性，是能量和电荷的相容性。 约束条件包括拓扑结构( 指配体结构上的连缀性) 和刚性( 指配体结构的柔曲性) 。 互补性为分子构成超分子提供了必要的条件，约束条件则加强了分子通过弱相互 作用力形成超分子。 分之识别和自组装是超分子形成的两个重要方面。分子问弱相互作用力在一 定条件下的加合和协同作用形成的有一定方向性和选择性的强作用力，成为分子 识别和自组装的主要作用力。因此，如何从总体效应及协同作用把握弱相互作用 力与分子组合体结构及分子结构的关系，及弱相互作用力的本质的研究则成为超 分子化学急待解决的问题。 2 超分子体系中的分子识别 形成超分子时，要求分子间达到能量和空间结构的匹配，称之为识别。从 f i s h e r 的“锁与钥匙”到k o s h l a n d 提出的诱导配体【5 】的概念，以及冠醚、环糊 精、杯芳烃等大环配体的超分子化学的发展，分子识别机制得到深入的研究67 1 。 分子识别可定义为这样的一个过程，对于一个给定的受体，底物选择性的与之键 合。因而，选择和键合是识别的两个方面。具体的说，分子识别过程需遵循两 个原则，印互补性和预组织原则。 互补性是指识别分子间的空间结构和空间电学特性的互补性。空间结构的互 补即“锁与钥匙”的相配，这种楣配需要识别分子间达到一种刚性和柔性的统一。 如图1 所示，p e d e r s e n 的冠醚- 6 在对k + 的识别过程中，构象发生了变化，形成 了和k + 柏配的空腔及键合位置。 而电学特性互补要求键合点和电荷分布满足非共价键的形成，包括氢键的形 成，静l 乜州互作) - t j ，堆积相互作用，疏水相互作用等鸭 馨一 髑1 预组织原则是指受体与底物分子在识别之前将受体中容纳底物的环境组织 的愈好，其溶剂化能力愈低，则它们的识别效果愈佳，形成的配合物愈稳定。图 2 表示了这个过程。 图2 为了达到高度专一的识别效果，受体的设计也必须遵循互补性和预组织原 则a 具体的说t 首先要求受体和底物具有大的接触面积。当受体包含其客体，以 建立许多非共价键相互作用，并对其分子尺寸，形状和结构等因素都十分敏感时， 就产生了高度识别。象大环化合物9 j 冠醚类化合物，穴状配体及球状配体等都是 按照这个要求设计的。 其次，受体的刚性和柔性的平衡十分重要。分子识别中，虽然刚性有序的受 体可以达到高度识别，但交换过程，调节，协同和改变构象要求一定的柔性，以 使受体对变化进行调整和响应。 在分子识别过程中氢键的形成起非常重要的作用，许多键分子结构是通过氢 键形成的。最近的研究结果表明，在不存在空间阻力、电荷转移、堆积相互 作用等全体效应时，结合能同氢键数目线型有关。在设计氢键键合位置时，应引 入适当的空间效应阻止同溶剂形成氢键。实验结果显示 1 ”，当受体同溶剂形成 塑垩查兰堡兰垡堡兰一 氢键的能力稍有增加时，它同底物的络合能力将显著减少a 另外，n 堆积相互作用提供了识别平面杂环底物( 如核甘酸) 的有利途径盼 1 3 1 。研究表明，当受体与底物有关平面有强的静电掘互作用时，则这两卜相应平 面倾向于平行取向，即面对面取向。当不存在强的静电相互作用时t 则倾向于边 对面取向。 而要发生手性识别，按照d a l g l e i s h 的理论，手性拆分剂与消旋体混合物中 的一个对映体n 少 i n 时有三个相互作用，这些作用中至少一个是由立体化学决定 的。这种手性识别机理认为，消旋体混合物中只有一个对映体与手性拆分剂具有 合适的手征性，能与拆分剂同时具有三个相互作用点。同时，另一个对映异构体 则和拆分剂只发生二点作用，前者所形成的复合物较后者稳定，在诌：多物理性质 上( 如溶解性，熔点等) 存在差异，因而，利用这些差别可将两复合物分开，从 丽，达到拆分的目的。 分子问的三点作用类型包括氢键，偶极相互作用，位阻排斥，疏水吸引等作 用，这些作用都可以成为手性识别的重要因素。在这个理论的指导下，已成功地 合成了许多拆分剂用于消旋体的手性拆分1 5 1 。 分子印迹技术【1 6 1 是分子识别在d l 对映体分离中的具体应用。分子识别应 用的另一重要方面是有机分子设计、合成和组装，这是二十一世纪有机化学发展 的重要方向1 7 。超分子组装体通过共结晶可形成有序的固体材料，基于分子识 另i j 的结晶工程可进行有机固体的结构和功能设计。而包含手性分子的共结晶是非 线性有机光学材料的发展方向旧1 训。 3 生物活性与手性识别 手性或不对称性物质是含有不对称碳原于的化合物，这类化合物在化学及生 命科学中普遍存在。自然界中。绝大多数分子( 如糖，氨基酸】和由它们组成的生 物大分子( 如蛋白质、d n a 等) 在空间结构上都具有不对称性，使得生物体能够高 度地选择识别某特定的手性分子，从而产生生物作用。随着人们对手性物质臼勺 深入研究，发现有些物质的d 一异构体和l 异构体在生物体中的活性差异很大， 而有的所起的作用完全不同，甚至截然相反。掘报道i 蛳，在己知的药物中约有 3 0 4 0 是手性的，而这些手性药物仅有2 0 以纯对映体出售，约8 0 是以消旋 混合物的形式进入市场。许多近期的研究表明，含有手性中心的药物，其药性与 分子的立体均型有密切的关系。往往一种立体异构体有药效，而它的镜象分子则 药效很小，甚至完全没有药效或具有相反的药效。2 0 世纪6 0 年代，欧洲和日本 的譬妇凶服j h 外消旋的镇静药“反应停”而引起千万个婴儿畸形，制造这一悲 剧的正是“反应停”中的l ，型旋光体1 2 ”。这一悲剧提醒人们，对一种新药投入 市场之前，必须对其不同的旋光异构体进行药理试验。表2 所列的是人们已证实 袁1手性药物对映体不同的薨理活性 手性药物 化擘翁构 药曩搏性 肾上肆意 氯霉素 维生素c 四睬嘲 肿p 卜赫h 口6 h q 吣 川伽 。甜 o x ：) 警艘奠作用 d 一( 一冲# 量l 一+ ) 体的住一倍 扰蕾作用 d 一 一) 律) 氯霉辜) 聂l t + ) 体的 l 倍 抗坏鱼律舟 l 一( + ) 墨d i 一) 的2 0 倍 l - ( + ) 伴抗婶鼻侔用 d 一( ，) 体董鱼作用 f 榔安毋3 h ( ： - - - a t 唰蛳荆嚣瓣悯 青磁 瑙一乒 伽。 d l 一) 律量代谳性裹翥和v b 1 缸辱 一子中毒的抬疗西钧 l 一( + ) 件导致青置损伤嚷视竞下降 辱一作用 一一 的一些手性药物对映体不同的药理活性【2 “。这些不同手性药物对映体药理活性 差异的主要原因是：生命机体本身就是由具有高度不对称性的生物大分子组成。 这种不对称性赋予生物大分子受体( 酶、血浆蛋白及组织蛋白) ，通过一定的信 堂坚查兰垫! ：兰些丝苎一一 息去识别不同的对映体。与之契合者，才能发生相互作用，从而产生生理活性。 这种对映有择性的生物作用现蒙是自然界的一种普遍现象，在农药香料等方 而也同样存在。 除虫菊脂【2 3 】是一类重要的新型农药，它具有对害虫杀灭快而对人类和哺乳类 动物低毒的特点。各类除虫菊脂分子结构的共同特征是含有环丙烷的三元环。研 究发现除虫菊脂的l 一( + ) 异构体比d 一( - ) 异构体的杀虫能力大1 0 0 倍以上。 列付虫害的一个新策略是应用性引诱素。如危害美国东部的食叶害虫舞毒 蛾，雌蛾可分泌一种性引诱素环氧十五烷，现已查明，这种性引诱素l ( + ) 异构 体可吸引雄蛾，d 一( 一) 异构体能干扰其感觉器官，人们通过化学的方法合成了环 氧十五烷外消旋体。每公顷只要施用少量的此种化合物，即可干扰毒蛾繁衍，控 制虫害。 香料香精方面的作用2 ”，作为香料香精的化合物不同的旋光体香味的差 别是很大的。( 1 ) 薄荷醇有三个手性碳，具有特征香味和局部麻醉作用，在各种 异构体中以l 一( + ) 异构体的香味和麻醉最强。 综上所述，在大多数情况下，使用外消旋混合物药物、农药、香料香精等， 会使无效成分在人体或环境中积累，造成危害和污染。从经济上来说，使用消旋 混合物中的无效成分也是种浪费。针对外消旋化学品潜在的危险性，美国食品 与药物管理局在1 9 9 2 年5 月颁布新的法案2 5 1 ，严格限制外消旋化学品的使用。 现在，药物中有1 0 以单一旋光体出售，而且这个比例将会不断提高。这就对 手性化合物的制备提出了迫切的要求。 4 手性化合物的制各 单一予性物质的获得方法有三种：1 ) 手性源合成法：是以手性物质为 原料合成其它手性化合物”“”1 。这种方法是有机化学家最常用的方法。但 是由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大 的幽难，而且步骡繁多的合成路线也会使得最终产物成本十分高昂。2 ) 不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到以某一对映体为主的化 学的或生物的不对称合成法【2 8 2 9 1 。近2 0 年来取缛了长足进步，并且已歼 始进入工业化生产。但是化学不对称合成高旋光收率( 如e c 9 0 以上) 塑坚奎兰堡兰兰垡笙苎 的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高a 3 ) 外消旋体拆分法：是在手性助荆的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体， 这种方法已被广泛使用。据统计，大约有6 5 的非天然手性药物是由外消 旋体或中间产物的拆分得到的”。 外消凝体拆分方法有：1 ) 化学拆分法”“：与纯手性物质形成非对映体盐 或共价衍生物，然后利用非对映体的性质差异进行分离( 如分级结晶) ，再 将衍生物还原为纯对映体。这种方法现在广泛应用，但适用的化合物种类 也多限于酸、碱类物质。2 ) 酶或微生物法：利用酶或微生物对对映体具有 专一识别能力的性质。消耗掉一种对映体而得到另一种对映体。”1 。由于酶 本身的稳定性和使用条件的限制，这种方法的使用也受到限制。3 ) 色谱拆 分法姐“：色谱拆分法可分为气稆色谱法和液相色谱法。气相色谱法仅适于 分子量较低且对热稳定的化合物的分析，液相色谱法的适用范围较大，且 可用于制备分离。 化学拆分法由于其操作方法容易做到，而且在许多情况下是行之有效的，故 至今仍然是普遍被采用的最重要析解法。由于这种方法主要是利用非对映立体异 构复合物在溶剂中溶解度的差异而将其分离的，故合适手性试剂的选择就成了拆 分的关键。一个适宜的手性试剂必须是： 1 手性试剂和对映异构体之间的复合物必须容易形成，而且又容易被分解成原 来的组分。这个条件一般为有机的酸和碱所具备，因而，酸和碱常作为对方 的手槛拆分帮。 2 所形成的非对映立体异构复合物，至少二者之一必须能形成好的晶体，并且 两个非对映立体异构复合物在溶解度上有可观的差别。 3 手性拆分剂应尽可能达到光学纯。因为被析解的化合物的旋光纯度超不过所 用的手性拆分剂的纯度。 4 手性拆分剂必须是廉价的或容易制备的，要不就是能够容易地和定量地回收。 但是，由于目前对手性化合物的拆分机制还不清楚，因此手性拆分剂的选择 往往是经验性和试验性的，有时很难找到参考。因而，从分子的水平来研究手性 化合物拆分的机理无疑是一项极具挑战性的工作。化学拆分法所提供的非对映异 构体复合物的晶体为我们展示了手性分子识别的实例【3 4 3 6 1 ，从而使我们有可能从 ! 三一丛坠兰篁笙苎 超分子结构的角度来研究手性分子识别的机制。因而，化学拆分法的研究具有十 分重要的实际和理论意义。 r e f r e n c e s 【1